JP7319721B2 - 抗凝固因子XI活性型因子XIa抗体並びにその調製方法及び使用 - Google Patents
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Description
第1の態様では、本願は抗原結合断片を提供しており、前記抗原結合断片の重鎖可変領域のCDRがSEQ ID NO:1~3に示されるアミノ酸配列を含み、
前記抗原結合断片の軽鎖可変領域のCDRがSEQ ID NO:4~6に示されるアミノ酸配列を含み、
SEQ ID NO:1に示されるアミノ酸配列はELSMHであり、
SEQ ID NO:2に示されるアミノ酸配列はGFDPEDGETIYAQKFQGであり、
SEQ ID NO:3に示されるミノ酸配列はDRPVRGVIPYYYYYGMDVであり、
SEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列はSGSRSNIGSRPVNであり、
SEQ ID NO:5に示されるアミノ酸配列はIDHQRPSであり、
SEQ ID NO:6に示されるアミノ酸配列はAAWDDSLDAYVである。
SEQ ID NO:7に示される核酸配列はGAATTATCCATGCACであり、
SEQ ID NO:8に示される核酸配列は
GGTTTTGATCCTGAAGATGGTGAAACAATCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCであり、
SEQ ID NO:9に示される核酸配列は
GATCGGCCGGTTCGGGGAGTTATTCCTTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCである。
SEQ ID NO:10に示される核酸配列は
TCTGGAAGCCGCTCCAACATCGGAAGTAGGCCTGTAAACであり、
SEQ ID NO:11に示される核酸配列はATTGATCATCAGCGGCCCTCAであり、
SEQ ID NO:12に示される核酸配列は
GCAGCATGGGATGACAGCCTGGATGCTTATGTCである。
SEQ ID NO:13に示されるアミノ酸配列は
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMHWVRQAPGKGLEWMGGFDPEDGETIYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATDRPVRGVIPYYYYYGMDVWGQGTLVTVSSである。
SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列は
QSALTQPPSASGTPGQTVTISCSGSRSNIGSRPVNWYQHLPGTAPKLLIYIDHQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSDDEADYYCAAWDDSLDAYVFGTGTKVTVLである。
SEQ ID NO:15に示される核酸配列は
CAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGTTTCCGGATACACCCTCACTGAATTATCCATGCACTGGGTGCGACAGGCTCCTGGAAAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGTTTTGATCCTGAAGATGGTGAAACAATCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCGAGGACACATCTACAGACACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCAACAGATCGGCCGGTTCGGGGAGTTATTCCTTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCである。
SEQ ID NO:16に示される核酸配列は
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGACGGTCACCATCTCTTGCTCTGGAAGCCGCTCCAACATCGGAAGTAGGCCTGTAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATATTGATCATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGACGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGGATGCTTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTAである。
とがわかり、したがって、FXIには結合せず、FXIaのみに結合する抗体を選別することで、FXIaとFXIの両方に結合する抗体よりも、臨床応用時の投与量をはるかに低くすることができる。また、FXIaのみに結合する抗体は、FXIaとFXIの両方に結合できる抗体よりも臨床的な安全性が高い。
(1)抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域のDNA断片を発現ベクターに接続し、それをコンピテント細胞に移し、培養後にモノクローナル細胞をピックアップして選別するステップと、
(2)選別した発現ベクターを宿主細胞に移し、培養して上清を回収し、分離・精製して前記抗体を得るステップとを含む。
主細胞、第7の態様に記載の薬物組成物、あるいは第8の態様に記載の治療剤の、抗血栓薬物の調製における使用を提供する。
(1)本願の14624モノクローナル抗体はFXIaに強い結合力を有し、EC50は0.056nMであるが、FXIに結合せず、14624モノクローナル抗体はFXIaに高い親和性を有し、KDは2.314E-11Mである。
(2)本願の14624モノクローナル抗体はaPTTを増加させるが、PTに顕著な影響を与えず、人の血液凝固の内因性経路を抑制するが、外因性経路に影響を与えない作用を有する。
(3)本願の14624モノクローナル抗体は、FXIaを介したFIXのその活性型FIXaへの変換に対して顕著な抑制作用を有し、FXIを介したFIXaの生成を抑制できる。
(4)本願の14624モノクローナル抗体は、FXIaに対して特異的な抑制作用を有し、内因性及び外因性の血液凝固経路上の他の血液凝固因子への特異的な結合を有さない。
(5)本願の14624モノクローナル抗体は、動静脈シャント血栓の形成を顕著に抑制できるが、出血時間及び出血量を増加させることはなく、aPTTを顕著に高めることができるが、PT及び血小板数に影響を与えない。
(6)本願の14624モノクローナル抗体は、抗血栓薬物とする潜在的な可能性がある。
ビオチン標識のヒト天然ファージFabライブラリーにより選別された抗原FXIaとFXI(Enzyme Research Laboratories)を用いて、標識キットはEZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotinylation kit(Thermo Scientific,Cat.NO:21435)であり、Zebaの脱塩カラム(Thermo Scientific,Cat.NO:89891)を用いて脱塩した。
抗ヒトFXIa完全ヒトモノクローナル抗体14624と血液凝固因子FXIa又はFXIの結合力をELISAにより検出した。
aPTTは、内因性及び共通経路の血液凝固因子の活性を検出するために用いられ、PTは、外因性及び共通経路の血液凝固因子の活性を検出するために用いられる。具体的な手順は次のとおりである。
90μLの標準ヒト血漿(Dade Behring Diagnostics, Co.,Ltd.)及び10μLの異なる濃度(0~8μM)の検出される抗体を取って混合し、5分間インキュベートしてから、aPTTキット及びPTキット(Dade Behring Diagnostics, Co.,Ltd.)を用いてCA-600全自動血液凝固分析装置(Sysmex Ltd.)で分析して検出した。
実施例3の方法に従って、カニクイザル血漿(cyno plasma)及びニュージーランド白ウサギ血漿(rabbit plasma)中のモノクローナル抗体14624の抗血液凝固活性を検出した。
本実施例では、BIAcore T200を用いて、表面プラズモン共鳴(SPR)検出法により、FXIaとモノクローナル抗体14624の間の親和性をリアルタイムで定量的に検出し、抗FXIa抗体とFXIaの結合及び解離の動的特性を評価した。具体的な手順は次のとおりである。
(1)抗体の捕捉:検出される抗体を1×PBS緩衝液で1μg/mLに希釈し、流速を10μL/minに設定し、Protein Aチップで抗体を捕捉する時間は15sであり、それぞれN110D抗体及び14624抗体をFc2及びFc4チャネルに捕捉した。
(2)サンプル試験条件:手動モードでFXIaと抗体の結合特性を初期測定及び評価を行い、10nMをFXIaの最高分析濃度として確定し、2倍の勾配で希釈し、0nM、0.01953nM、0.039625nM、0.078125nM、0.15625nM、0.3125nM、0.625nM、1.25nM、2.5nM、5nM及び10nMの合計10個の分析濃度を設定し、サンプル分析時に流速を30μL/min、結合時間を120s、解離時間を600sに設定した。
(3)再生条件:他の実験を参照し、手動モードで初期測定と評価を行い、Protein Aチップで検出される抗体とFXIaの結合力を分析するときに、再生緩衝液としてGly-HCl緩衝液(pH=1.5)を用いることを確定し、再生時の流速を30μL/minに設定し、30秒間再生した。
(4)動的パラメータの測定:実験はマルチサイクルで実行され、その応答信号は分析時間を横軸とし、応答値を縦軸とし、得られたデータをBIAcore T200分析ソフトウェアによりフィッティングし、使用されるフィッティングモデルは1:1 Langmuir結合モデルであり、結合速度定数、解離速度定数、結合及び解離定数などの動的定数を確定した。
本実施例では、FXIaを用いてその特異的化学基質S-2366(Diapharma Inc.)を酵素切断し、マイクロプレートリーダーを用いて酵素切断した生成物の吸光度の変化を継続的に監視し、ヒトFXIaの活性を確定した。抗FXIa抗体の活性に対する抑制を検出するために、FXIaを緩衝液(50mMのHEPES(pH=7.4)、145mMのNaCl、5mMのKCl、0.1%のPEG8000、0.1のBSA)で最終濃度の2.5nMに希釈し、異なる濃度の抗体と室温条件で5分間インキュベートしてから、抗体-抗原混合溶液にS-2366を加え、最終濃度を4mMにし、即時にSpetraMax 190マイクロプレートリーダー(Molecular Devices Inc.)によって吸光度の405nmでの連続変化を動的モードで15秒ごとに30分間継続的に監視し、得られたデータをGraphPad Prismソフトウェアで分析した。
最終濃度が200nMのヒトFIX、最終濃度が5nMのヒトFXIa及び1μMの検出される抗体を緩衝液(50mMのHEPES(pH=7.4)、145mMのNaCl、5mMのKCl、5mMのCaCl2、0.1%のPEG8000、0.1%のBSA)に室温でインキュベートし、それぞれ0、15、30、45及び60分後、50μLの反応溶液をサンプル添加用緩衝液で反応停止させ、サンプルを10%非還元SDS-PAGEに入れて電気泳動により分離してから、PVDF膜に転写した。マウス抗ヒトFIX
IgG(Haematologic Technologies, Inc.)を用いてWesternブロッティングを行い、FIX及びFIXaの発現レベルを検出した。
本実施例では、ELISAを用いて血液凝固因子PK、PKa、FXII、FXIIa、FIX、FIXa、FX、FXa、FVIIa、Thrombinと濃度を段階希釈した抗体の結合能力を分析した。
オスのニュージーランドウサギ30匹を、体重に応じてランダムに5群に分け、それぞれに6匹を入れ、投与量は、それぞれ生理食塩水陰性対照群(IgG1 isotype)を10mg/kg、陽性対照群(N110D)を1mg/kg、抗体の低投与量群を1mg/kg、抗体の高投与量群を3mg/kgにし、投与経路は耳静脈への単回静脈内ボーラス注射であった。
Levene’sを用いて分散の均一性をチェックし、分散の均一性がある場合(P>0.05)、一元配置分散分析(One-way ANOVA)を用いて統計して分析し、ANOVAが統計的に有意である場合(P≦0.05)、LSD test(パラメータ法)をさらに用いて比較して分析し、分散が均一でない場合(P≦0.05)、Kruskal-Wallisを用いてチェックし、Kruskal-Wallisにより統計的に有意であるとチェックした場合(P≦0.05)、さらにMann-Whitney法を用いて平均間のペアワイズ比較を行った。
Claims (13)
- 凝固因子XI活性型因子XIaに対する抗体の抗原結合断片であって、
前記抗原結合断片の重鎖可変領域のCDR1~3がそれぞれSEQ ID NO:1~3に示されるアミノ酸配列を含み、且つ
前記抗原結合断片の軽鎖可変領域のCDR1~3がそれぞれSEQ ID NO:4~6に示されるアミノ酸配列を含む、抗原結合断片。 - 前記抗原結合断片の重鎖可変領域がSEQ ID NO:13に示されるアミノ酸配列を含み、且つ
前記抗原結合断片の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗原結合断片。 - 請求項1又は2に記載の抗原結合断片を含む、抗凝固因子XI活性型因子XIa抗体。
- 前記抗体は、さらに、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4の定常領域のいずれか1種又は少なくとも2種の組み合せを含む、請求項3に記載の抗体。
- 請求項1又は2に記載の抗原結合断片あるいは請求項3又は4に記載の抗体をコードするDNA断片を含む、核酸分子。
- 請求項5に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- 前記発現ベクターはpcDNA3.3発現ベクターを含む、請求項6に記載の発現ベクター。
- 請求項5に記載の核酸分子あるいは請求項6又は7に記載の発現ベクターによりトランスフェクトされる、宿主細胞。
- 前記宿主細胞は哺乳動物細胞を含む、請求項8に記載の宿主細胞。
- 請求項1又は2に記載の抗原結合断片あるいは請求項3又は4に記載の抗体の調製方法
であって、
(1)抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域のDNA断片を発現ベクターに接続し、それをコンピテント細胞に移し、培養後にモノクローナル細胞をピックアップして選別するステップと、
(2)選別した発現ベクターを宿主細胞に移し、培養して上清を回収し、分離・精製して前記抗体を得るステップとを含む、方法。 - 請求項1又は2に記載の抗原結合断片、請求項3又は4に記載の抗体、請求項5に記載の核酸分子、請求項6又は7に記載の発現ベクター、あるいは請求項8又は9に記載の宿主細胞のいずれか1種又は少なくとも2種の組み合せを含む薬物組成物。
- 請求項1又は2に記載の抗原結合断片、あるいは請求項3又は4に記載の抗体に接続し、あるいは請求項11に記載の薬物組成物に含まれる抗原結合断片又は抗体に接続する治療剤。
- 請求項1又は2に記載の抗原結合断片、請求項3又は4に記載の抗体、請求項5に記載の核酸分子、請求項6又は7に記載の発現ベクター、請求項8又は9に記載の宿主細胞、請求項11に記載の薬物組成物、あるいは請求項12に記載の治療剤の、抗血栓薬物の調製における、使用。
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