CN1788741A - 驱虫斑鸠菊注射液用于咳喘病缓解期的药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种驱虫斑鸠菊注射液在用于咳喘病缓解期的药物用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种驱虫斑鸠菊注射液在用于咳喘病缓解期治疗的药物用途。
背景技术
支气管哮喘(下简称哮喘)是危害人民健康的主要疾病，近年来发病率逐渐上升。资料表明该病患病率占总人口的5％，其中儿童及年轻人群的发病率上升显得突出，在新疆更为严重。哮喘已成为重大的医学问题和社会问题。现代医学认为气道的慢性非特异性炎症是哮喘的主要病理生理基础，因此目前治疗的重点在于应用激素等抗炎平喘，这种治疗方法的初期疗效比较满意，但易引起药物依赖和停药后反跳等。最新研究表明，哮喘治疗药物的研究开发以选择性磷酸二脂酶抑制剂、白三烯抑制剂、抗免疫球蛋白、抗类胰蛋白酶和免疫治疗为焦点。其中磷酸二脂酶抑制剂抑制PDE的活性，使细胞内cAMP增高，而引起平滑肌松弛，同时稳定肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的膜，抑制组胺、LTB4、LTC4、LTD4及自由基等的释放，发挥抗炎和抑制迟发性超敏反应的作用。
维吾尔医认为体内粘液质和黑胆质在质量方面发生变化形成异常粘液质和异常黑胆质并沉积于气道和肺部导致肺和气道的气质体液失调，形成“亚路克”(类似于西医的炎症)，同时影响全身的正常生理功能，在内外因素的作用下诱发而成哮喘。在哮喘的治疗方面维吾尔医有其独到之处和显著的疗效。治疗时强调全身调节，同时十分注重局部用药，局部用药的目的在于清除气道局部的异常粘液质与黑胆质，消除“亚路克”，防止哮喘发作，认为这是哮喘缓解期的最佳治疗方法。
维药驱虫斑鸠菊注射液是维医用于治疗白癜风的有效药品。我们将驱虫斑鸠菊注射液在临床上用于哮喘的缓解期治疗，受到满意的临床疗效。并对该制剂进行了实验研究，结果该制剂雾化给药，明显抑制急、慢性炎症反应，抑制炎症组织中PGE2、PGF1a等炎症介质的合成或释放；抑制哮喘迟发型超敏反应中外周血、气道和肺内炎症细胞的浸润；减轻抗原攻击所引起哮喘的症状；拮抗组胺和乙酰胆碱等炎症介质所至的气道高反应性，同时有明显的祛痰作用。临床验证结果，该制剂治疗哮喘病有效率为88.6％。
本制剂的特色与创新之处在于：
①驱虫斑鸠菊是新疆维医常用药材，是新疆的特色药用资源，此药的开发研制对发展新疆经济、提高人民生活水平和质量具有重要意义。
②驱虫斑鸠菊的有效部位黄酮类和内酯类成分而研制的雾化剂，临床用于哮喘病的缓解期治疗。
③与治疗哮喘病的口服中成药相比，具有局部用药、抗炎解痉，见效较快、使用方便等特点。
④与防治支气管哮喘的吸入类药物包括糖皮质激素、色甘酸钠、β2受体激动剂等比较，不会引起激发感染(口腔念珠菌感染)、口干不适和声音嘶哑、恶心以及停药后反跳。
⑤剂型独特，工艺先进，按注射剂的要求生产，质量比较稳定，可以用定量的方法进行控制，稳定性好。
⑥毒性低，其小鼠经口最大耐受量6.25g/Kg，相当于人用剂量的625倍，因此临床治疗中使用2ml/每次的剂量安全可靠，近几年的临床使用也证明了这一点。
发明内容
本发明目的是提供驱虫斑鸠菊注射液在用于咳喘病缓解期治疗的药物用途。
本项目采用相关的药理学实验方法进行体内外药效学试验，观察该制剂的抗炎、平喘、祛痰，以及对动物应激能力和免疫功能的影响。结果表明，驱虫斑鸠菊注射液雾化给药，抑制角叉菜胶诱发的小鼠足跖肿胀及大鼠棉球肉芽组织生成(P＜0.01及P＜0.001)；能使炎性组织中PGE2、PGF1a的含量明显减少(P＜0.01)；对抗原攻击引起的致敏豚鼠支气管灌洗液和外周血中WBC总数、淋巴细胞总数、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞呈明显抑制作用(P＜0.01及P＜0.001)；同时能拮抗组胺和乙酰胆碱等量混合液所致豚鼠哮喘反应(P＜0.01)；增加小鼠呼吸道酚红排泌量(P＜0.05及P＜0.01)；明显延长常压缺氧状态下小鼠存活时间(P＜0.01)；并有明显的抗疲劳作用，而对DNCB诱发的小鼠DTH及对SRBC诱导的小鼠血清溶血素生成没有明显影响(P＞0.05)。提示，驱虫斑鸠菊注射液明显抑制急、慢性炎症，尤其是气道局部的炎症 反应；降低炎性组织中PGE2、PGF1a的含量；抑制气道对炎症介质的反应性；抑制哮喘迟发型反应中在气道和肺内炎症细胞的趋化和聚集，并有明显的平喘、祛痰以及增强体质等作用。这可能是该药预防和治疗哮喘病的作用机理。
具体实施方式。
实施例：
驱虫斑鸠菊注射液在用于治疗咳喘病缓解期的作用研究
取驱虫斑鸠菊100g～400g，粉碎成粗粉，用80％乙醇座溶剂进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇至无醇味，加注射用水至1000ml，冷却24小时，除去上层飘油，滤过，滤液用40％氢氧化钠调pH值8～9，加氯化钠8g，滤过，滤液分装在500ml输液瓶中，热压灭菌(105℃，在40分钟)，置5～10℃低温放置一周后，搅匀，用40％氢氧化钠调pH值8～9，加注射用水至1000ml，精滤，灌封，灭菌，即得。
驱虫斑鸠菊注射液是维医常用单方制剂的基础上，提取其有效部位研制而成的注射液。临床用于咳喘病，尤其是哮喘的预防和治疗。现报道驱虫斑鸠菊注射液药效学及临床研究试验结果。
一、药效学研究
1.材料与方法
1.1实验动物昆明种和NIH小鼠，体重19.5±1.5g，雌雄各半；Wistar大鼠，体重190±15g，雌雄各半；豚鼠，体重250-400g，雌雄各半，自治区医学实验动物中心提供。
1.2实验药品驱虫斑鸠菊注射液(2ml×10)，为棕色澄明液体，每ml药液相当于原生药0.25g，新疆维吾尔医研究所研制，批号：981109，使用时用加压雾化器雾化给药。止喘灵注射液，中国江苏中药制药厂(2ml×10)，批号：981116，使用时用NS配成所需浓度，用加压雾化器雾化给药。地赛米松磷酸钠注射液，江苏省溧阳市制药厂，5mg/ml安瓶，批号：951025，使用时用NS配成所需浓度，用加压雾化器雾化给药。
1.3仪器与试剂M750-型分光光度计；FMJ-全自动放射免疫Υ-计数器；TGL-冷冻离心机；SSW-302型加压吸入成套设备；全自动生化分析仪；OLYMPAS光学显微镜；6-Keto-PGF1a放免试剂盒，北京东亚技术研究所产品；角叉菜胶，二硝基氯苯，北京医科大学基础医学院药理系提供；磷酸组胺，中国科学院上海生化所产品；氯化乙酰胆碱，上海试剂三厂产品；卵白旦白，上海伯奥生物科技公司产品。
2.实验分组
(1)正常对照组：医用生理盐水，用加压雾化器雾化给药，每次雾化5min；(2)地塞米松磷酸钠组：地塞米松磷酸钠1安瓶加NS 19ml混合，每次雾化5min；(3)止喘灵组：止喘灵2ml加NS 18ml混合，每次雾化5min；(4)驱虫斑鸠菊注射液小剂量组：驱虫斑鸠菊注射液20ml，每次雾化2.5min；(5)驱虫斑鸠菊注射液中剂量组：驱虫斑鸠菊注射液20ml，每次雾化5min；(6)驱虫斑鸠菊注射液大剂量组：驱虫斑鸠菊注射液20ml，每次雾化10min。
3.实验方法
3.1抗炎作用
3.1.1对角叉菜胶致小白鼠足跖肿张的影响：取小鼠60只，随机分6组，按上述实验分组，每日两次，连续雾化给药8d，末次给药30min后，右后足跖注入2％角叉菜胶0.06ml/只致炎，致炎后60、120、180min测各鼠右后足跖厚度，以测定值减去正常值(致炎前后足跖厚度)，为足跖肿张度。
3.1.2对大鼠棉球肉芽肿的影响：取大鼠60只，随机分6组，每组10只，在戊巴比妥钠麻醉下，各鼠左右腹股沟皮下埋植20±0.2mg的灭菌棉球(加青霉素和链霉素混合液0.2ml)。从手术当日开始给药，连续7天，第8天处死大鼠，打开原切口，将棉球连周围结蒂组织一起取出，剥出脂肪组织，放80℃烘箱中3小时烘干，称重，将称得的重量减去原棉球重量即得肉芽肿重量。
3.1.3对小鼠炎性组织中前列腺素含量的影响：取小鼠60只，随机分6组，每日两次，连续给药8d，末次给药30min后，右后足跖注入2％角叉菜胶0.06ml/只致炎，3h后断头处死小鼠，将致炎足自踝关节上0.5cm处剪下，剥皮后剪碎皮肤及除骨骼以外的其他组织，称重，组织匀浆器匀浆后，按放射免疫试剂盒说明要求进行测试，计算每mg组织中PGF1a及TXB2的含量。同时取上述组织上清液0.3ml，加0.5mol/L的KOH甲醇液2ml，在50℃水浴异构化20min，甲醇稀释至9ml，用紫外分光光度计于278nm处测定样品的A值，以每g组织相当的A值表示PGE2含量。
3.1.4对致敏豚鼠支气管肺泡灌洗液及外周血炎症细胞的影响：取健康豚鼠60只，随机分6组及给药，给药前2天每鼠后腿肌肉注射卵白旦白4mg，随即腹腔注射百白破疫苗2×1010菌体致敏。第14天用5％卵白旦白雾化液气雾攻击，24小时后处死动物并采血进行血常规及嗜酸性粒细胞计数，随即进行气管插管，用PBS 3ml缓慢进行支气管肺泡灌洗，取灌注液1ml用于测定灌洗液中的白细胞总数、淋巴细胞总数、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞总数。
3.2平喘作用：取健康豚鼠60只，随机分6组，每日两次，连续给药5天，末次给药30min后，将动物置于体积为4升的密闭玻璃缸内，用恒压持续雾化喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺混合液(V/V，1∶1)15sec，并记录从喷雾开始至豚鼠发生喘息乃至抽搐跌倒时间，即为引喘潜伏期。
3.3对小鼠气管段酚红排泌量的影响：取小鼠55只，随机分5组，每组11只，每日两次、连续给药6天，末次给药30min后，腹腔注射酚红0.1ml(5mg)/10g体重，30min后处死动物，分离器官，剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管，放进盛有2ml生理盐水的试管中，加1mol/L氢氧化钠0.1ml，用721型分光光度计于546nm处比色，测定吸收度，同时用酚红作标准曲线，根据标准曲线计算样品中酚红含量。
3.4对动物应激能力的影响
3.4.1抗疲劳作用：取小鼠55只，随机分5组，每组11只，每日两次，连续给药6天，末次给药30min后，将小鼠放入水深30cm的玻璃缸内，水温20±0.5℃，记录投入水中至因体力耗竭不能浮出水面的时间。
3.4.2耐缺氧作用：取小鼠55只，随机分5组，每组11只，每日两次，连续给药6天，末次给药30min后，将小鼠放入250ml磨口瓶中，瓶内装有10g钠石灰，瓶盖边沿涂凡士林以密封，记录小鼠投入瓶内关盖起缺氧而死亡的时间。
3.5对小鼠免疫功能的影响
3.5.1对DNCB诱导的小鼠迟发型超敏反应的影响：取小鼠60只，随机分6组，每日两次，连续给药9天，给药第3天，用1％DNCB 50ul涂抹腹部皮肤免疫小鼠，免疫后第5天，用同等剂量的DNCB涂抹于小鼠右耳两面进行抗原攻击，攻击后24小时处死小鼠，测定耳壳肿张度、脾指数和胸腺指数。
3.5.2对SRBC诱导的小鼠血清溶血素生成的影响：取小鼠60只，随机分6组，每日两次，连续给药8天。给药第3天，每只小鼠ip 10％SRBC0.2ml免疫，末次给药后30min眼球取血，分离血清，用NS稀释250倍。取试管60支，每管加NS 1ml、血清样品1ml、10％SRBC 0.5ml及豚鼠血清(1∶10)1ml，在冰浴中充分混匀，37℃温育20min后终止反应，离心取上清液1ml，加都氏液3ml，放置1h后在721型分光光度计于540nm处测定样品的吸收度，以半数溶血值(HC50＝样品的吸收值÷SRBC半数溶血时的吸收值×稀释倍数)换算公式计算样品的HC50。
3.5.3对小鼠嗜中性粒细胞体外培养对葡萄球菌吞噬功能的影响：取小鼠60只，随机分6组，每日两次，连续给药10天，末次给药后1h眼球取血于肝素化试管中，吸取0.04ml血样置于无菌凹玻片中静置，加入6×108.ml-1的金黄色葡萄球菌液0.02ml充分摇匀，置37℃温箱中孵育30min，每隔10min摇均一次，取一小滴孵育液于载玻片上推成薄片，用甲醇固定及美兰染色后，顺序计数100个嗜中性白细胞，记录吞噬百分率及吞噬指数。
4.实验结果
4.1对角叉菜胶致小鼠足跖肿张的抑制作用：驱虫斑鸠菊注射液不同剂量雾化给药，明显抑制角叉菜胶诱发的小鼠足跖肿张(p＜0.01)，作用可维持3h以上，结果见表1。
表1对角叉菜胶致小鼠足跖肿张的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | 肿张度(mm) | ||
| 60(min) | 120(min) | 180(min) | ||
| 对照组地塞米松磷酸钠组止喘灵组注射液组(小)注射液组(中)注射液组(大) | 101010101010 | 1.733±0.2341.152±0.213***1.047±0.459***0.908±0.223***0.975±0.266***0.927±0.433*** | 2.101±0.2801.039±0.175***1.085±0.409***1.032±0.318***0.750±0.284***0.859±0.381*** | 2.095±0.3321.009±0.177***1.169±0.521***0.932±0.245***0.641±0.269***1.014±0.323*** |
注：与对照组比较，***p＜0.01
4.2对大鼠棉球肉芽肿的抑制作用：驱虫斑鸠菊注射液不同剂量雾化给药，可明显抑制棉球肉芽组织的生成，减少肉芽肿重量(p＜0.01)，结果见表2。
表2大鼠棉球肉芽肿的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | 肉芽肿重量(mg) |
| 对照组地塞米松磷酸钠组止喘灵组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(中)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 101010101010 | 67.10±12.4839.20±2.58***50.06±8.84***50.02±6.60***42.16±6.26***45.84±5.96*** |
注：与对照组比较，***p＜0.01
4.3对小鼠炎性组织中前列腺素含量的影响：驱虫斑鸠菊注射液不同剂量雾化给药，能显著抑制小鼠炎症组织中PGE2、PGF1a的含量，结果见表3。
表3对小鼠炎症组织中PGE2含量的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | A值(1×10-3) |
| 对照组地塞米松磷酸钠组止喘灵组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(中)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 101010101010 | 109±2822±7.8****59±8.3****61±7.9****58±9.1****54±6.5**** |
注：与对照组比较，****p＜0.001
表4对小鼠炎症组织中前列腺素(6-keto-PGF1a)和血栓素(TXB2)等炎症介质
的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | 前列腺素(6-keto-PGF1a)(pg/mg) | 血栓素(TXB2)(pg/mg) |
| 对照组地塞米松磷酸钠组止喘灵组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(中)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 101010101010 | 42.38±22.6817.94±4.12***30.39±6.18**30.50±3.10**27.06±5.30***24.86±4.22*** | 41.71±11.5217.93±4.13***47.37±25.79*46.06±34.64*40.35±22.01*39.03±20.62* |
注：与对照组比较，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01
4.4对致敏豚鼠气道、肺内及外周血炎症细胞的影响：驱虫斑鸠菊注射液不同剂量雾化给药，抑制哮喘迟发型反应中在气道和肺内炎症细胞的趋化和聚集(p＜0.01)，结果见表5。
表5对致敏豚鼠支气管肺泡灌洗内炎症细胞的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | WBC总数(×109) | 淋巴细胞总数(×109) | 中性粒细胞总数(×109) | 嗜酸性粒细胞总数(×109) |
| 对照组止喘灵组地塞米松磷酸钠组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(中)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 101010101010 | 4.69±2.022.15±0.98***1.65±1.31***1.70±0.52***2.06±1.31***1.14±0.51*** | 2.16±0.711.06±0.52***1.02±0.96***0.91±0.28***1.14±0.91***0.58±0.22*** | 0.95±0.360.54±0.25***0.23±0.10***0.41±0.11***0.34±0.25***0.45±0.11*** | 0.62±0.410.19±0.12***0.08±0.05***0.35±0.22***0.14±0.06***0.05±0.03*** |
注：与对照比较，***＜0.01
表6对致敏豚鼠外周血炎症细胞的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | WBC总数(×109) | 淋巴细胞总数(×109) | 中性粒细胞总数(×109) | 嗜酸性粒细胞总数(×109) |
| 对照组止喘灵组地塞米松磷酸钠组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(中)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 101010101010 | 4.62±1.633.08±0.91***2.26±1.06***2.35±0.52***3.33±1.41**2.66±0.97*** | 1.73±0.971.34±0.51*0.89±0.38***0.93±0.245*1.58±0.59**1.14±0.41* | 1.14±0.230.65±0.37***0.71±0.52***0.48±0.17***0.74±0.60***0.61±0.59*** | 0.945±0.5390.323±0.103***0.212±0.109***0.536±0.088***0.340±0.085***0.279±0.173*** |
注：与对照组比较，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01，****p＜0.001。
4.5对组胺和乙酰胆碱诱导的豚鼠哮喘前伏期的影响：驱虫斑鸠菊注射液不同剂量雾化给药，对组胺和乙酰胆碱等量混合液所致的豚鼠哮喘反应有明显的抑制作用(p＜0.01)，结果见表7。
表7对组胺和乙酰胆碱诱导的豚鼠哮喘前伏期的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | 前伏期(sec) |
| 对照组止喘灵组地塞米松磷酸钠组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(中)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 101010101010 | 85.86±18.72149.28±36.80***153.9±41.75***169.62±57.50***155.76±65.28***202.98±76.63*** |
注：与对照组比较，***p＜0.01
4.6祛痰作用：驱虫斑鸠菊注射液不同剂量雾化给药，显著增加小鼠气管段酚红的排泌量(p＜0.05及p＜0.01)，结果见表8
表8驱虫斑鸠菊注射液对小白鼠气管段酚红排泌量的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | 气管酚红排泌量(ug/ml) |
| 对照组止喘灵组地塞米松磷酸钠组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 1111111111 | 0.368±0.2180.495±0.288***1.194±1.003*1.305±0.850**2.295±0.595*** |
注：与对照组比较，**p＜0.05，***p＜0.01。
4.7抗疲劳作用：驱虫斑鸠菊注射液不同剂量雾化给药，使小数游泳时间明显延长(p＜0.01)，与对照组比较有显著性差异，见表9。
表9驱虫斑鸠菊注射液对小鼠游泳时间的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | 小鼠游泳时间(min) |
| 对照组磷酸地塞米松组止喘灵组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 1111111111 | 9.34±1.3543.36±5.36****16.87±2.18****18.81±2.69****18.62±3.47**** |
注：与对照组比较，****p＜0.001。
4.8对常压缺氧状态下小鼠存活时间的影响：该药不同剂量雾化给药可延长压缺氧状态下小鼠存活时间，与对照组比较有显著性差异，结果见表10。
表10驱虫斑鸠菊注射液对小鼠常压耐缺氧作用(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | 小鼠存活时间(min) |
| 对照组止喘灵组地塞米松磷酸钠组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 1111111111 | 25.75±4.2633.9±5.85***37.12±2.34***40.18±4.29***37.79±5.93*** |
注：与对照组比较，***p＜0.01。
4.9对DNCB诱导的小鼠迟发型超敏反应的影响：驱虫斑鸠菊注射液不同剂量雾化给药，对DNCB诱导的小鼠DTH没有明显影响(p＞0.05)，结果见表11。
表11 对DNCB诱导的小鼠迟发型超敏反应的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | 肿张度(mg) | 脾脏指数 | 胸腺指数 |
| 对照组止喘灵组地塞米松磷酸钠组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(中)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 101010101010 | 1.491±0.7530.440±0.250***0.577±0.528*1.0±0.581*0.867±0.682*0.940±0.462* | 59.23±18.1437.20±9.32***40.74±5.58***44.31±14.73*50.24±11.39**55.71±15.67* | 31.35±11.4621.94±5.90**26.16±3.82*30.79±6.82*32.32±6.52*37.57±9.60* |
注：与对照组比较，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01。对耳壳肿胀度抑制趋势，与对照组比较没有统计意义。
4.10对SRBC诱导的小鼠血清溶血素生成的影响：驱虫斑鸠菊注射液不同剂量雾化给药，对SRBC诱导的小鼠血清溶血素生成没有明显影响(p＞0.05)，结果见表12。
表12驱虫斑鸠菊注射液对小鼠血清溶血素生成的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | 样品HC50 |
| 对照组止喘灵组地塞米松磷酸钠组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(中)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 101010101010 | 11.05±2.5312.73±4.56*6.78±1.68**10.67±4.89*10.46±4.86*11.50±3.74* |
注：与对照组比较，*p＞0.05，**p＜0.05。
4.11对小鼠嗜中性粒细胞体外培养对金黄色葡萄球菌吞噬功能的影响：该药不同剂量雾化给药，增强小鼠嗜中性粒细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬功能(p＜0.01)，结果见表13。
表13对小鼠嗜中性粒细胞体外培养对金黄色葡萄球菌吞噬功能的影响(x±SD)
| 组别 | 动物数(n) | 吞噬率(％) | 吞噬指数 |
| 对照组地塞米松磷酸钠组止喘灵组驱虫斑鸠菊注射液组(小)驱虫斑鸠菊注射液组(中)驱虫斑鸠菊注射液组(大) | 101010101010 | 37.8±9.8127.2±3.99***39.1±1.59*43.1±7.54*45.8±4.15**47.6±5.71*** | 1.14±0.190.74±0.11**1.04±0.27*1.27±0.24*1.52±0.45**1.71±0.50*** |
注：与对照组比较，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01。
结论
支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，对于易感者，这种炎症导致气道反应性增高，并可引起不同程度的、广泛的、可逆性气道通气障碍的临床症状，这肯定了气道炎症是支气管哮喘的本质。
在致炎因素的刺激下，从细胞膜磷脂释放的AA经环氧酶的催化下首先生成不稳定的PGG2，再经PG过氧化物酶的作用进一步降解为PGH2。PGH2在一系列异构酶的催化下生成PGE2PGD2、PGF2a，并很快就从细胞中释放，作用邻近的细胞。PGH2还可通过TX合成酶和PGI合成酶的催化下生成具有双环结构的TXA2和PGI2，在生理状态下二者的化学性质很不稳定(半衰期为30s和3min)，可进一步水解为稳定的非活性的TXB2和6-酮-PGF1a。
本研究项目首先观察了驱虫斑鸠菊注射液雾化给药对角叉莱胶诱发的小鼠足趾肿张及大鼠棉球肉芽肿生成的影响，结果表明，该药能抑制急、慢性炎症反应(P＜0.01及P＜0.001)，提示驱虫斑鸠菊注射液有抗炎作用。其次，观察该药对小鼠炎性组织中PGE2、PGF1a、TXB2等炎症介质含量的影响，结果，驱虫斑鸠菊注射液雾化给药，能使小鼠炎性组织中PGE2、PGF1a等炎症介质的含量明显减少(P＜0.01)，提示该药的抗炎作用可能与其抑制炎性组织中的PG的合成或释放有关。
研究发现支气管肺泡灌洗液中活化Th2细胞数目与支气管哮喘病情的严重程度呈正相关，从而提示了淋巴细胞与支气管哮喘密切关系。通过借助支气管镜对气道进行活组织检查和支气管肺泡灌洗液的细胞学研究证实，不同类型的支气管哮喘病人的气道慢性炎症的病理学改变是相似的，均表现为嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞浸润，其中T淋巴细胞的激活可能是导致支气管哮喘病人气道内炎性细胞趋化和浸润的必需步骤[7]，而外周血和支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数目增多是支气管哮喘的主要特征，支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞数目与气道反应性成正相关；在支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞数目增加后，气道高反应性也随之出现，提示了嗜酸性粒细胞与气道高反应性的因果关系。本项目研究结果表明，驱虫斑鸠菊注射液雾化给药后，能使抗原攻击后引起的哮喘豚鼠症状好转的同时，外周血及支气管肺泡灌洗液中嗜酸性细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等炎性细胞的数目明显喊少(P＜0.01及P＜0.001)，提示该药通过拮抗抗原攻击时引起的致敏豚鼠外周血及支气气管肺组织内嗜酸性粒细胞等炎性细胞的浸润，阻止或减轻气道高反应性，发挥预防和治疗哮喘病的功效。
哮喘病病人具有以下临床特点：一是体力减弱，容易疲劳；二是不耐寒冷，容易感冒；三是常压下耐缺氧的能力减弱。本实验结果表明，驱虫斑鸠菊注射液可明显延长常压缺氧状态下小鼠存活时间，并具有明显抗疲劳作用(P＜0.01)，提示该药可能有增强哮喘患者体质的作用。支气管哮喘为一种嗜酸性粒细胞浸润为主的气道慢性炎症性疾病，对于特应症患者，这种炎症可导致气道反应性增高，并可引起不同程度的、广泛的、可逆性气道通气障碍的临床症状，表现为突然的、反复发作的喘息，呼吸困难，胸闷等。驱虫斑鸠菊注射液能使抗原攻击时引起的哮喘模型豚鼠的呼吸道症状好转的同时，明显拮抗组胺和乙酰胆碱等量混合液所致豚鼠哮喘反应(P＜0.01)，增加小鼠呼吸道红排泌量(P＜0.05及P＜001)，提示该药具有平喘和祛痰作用。
总之，驱虫斑鸠菊注射液雾化给药，明显抑制急、慢性炎症反应，以及炎症组织中PGE2、PGF1a等炎症介质的合成或释放；抑制哮喘迟发型反应中外周血、气道和肺内炎症细胞的浸润；减轻抗原攻击所引起哮喘的临床症状；拮抗组胺和乙酰胆碱等炎症介质所致的气道高反应性；同时有明显的祛痰作用。这可能是该药预防和治疗哮喘病的作用机理，至于驱虫斑鸠菊注射液对机体免疫系统的影响有待进一步深入。
二、维药驱虫斑鸠菊注射液治疗气道高反应性的临床应用
气道反应性增高在维吾尔医异常粘液质中多见，有较高的发病率，最常见的表现是：长期反复发作的咳嗽，胸闷气短等。其原因是由于在机体“生物缺陷”状态下，各种致病因素造成气管、支气管粘膜上皮受损，形成慢性非特异性炎症而致。气道反应性增高症如不及时给予治疗，将有部分患者发展成为支气管哮喘。目前虽提倡用肾上腺皮质激素雾化吸入，可短期内控制症状，但容易复发，因此疗效并非令人满意。为了使气道反应性增高患者机体恢复正常，疗效得以巩固，我们在治疗中应用驱虫斑鸠菊注射液，以观察其临床疗效。
临床资料：一九九三年十二月到一九九八年十二月在维吾尔医医院门诊选择具有异常粘液质症，而且按《哮喘诊断和处理国际共识》诊断为“气道高反应性增高者”98例。所有患者在治疗前二周内没有呼吸道感染，也没有其它呼吸系统疾病，按门诊就诊时间分为一、三、五为治疗组；二、四、六为对照组，治疗组58例，男23例、女35例；年龄18～61岁，平均年龄36.5±4岁；病程1年到8年，平均病程1.8±0.6年；病情轻度者33例，中度者25例。对照组40例，男19例，女21例；年龄16～66岁，平均年龄33.8±4.1岁，病程0.5～6年，平均病程1.8±1.0年，病情轻度者16例，中度者24例。两组患者统计学处理，年龄、病情均无显著差异。
方法：
1.治疗方法治疗组：驱虫斑鸠菊注射液2ml+0.9％生理盐水4ml，雾化吸入每日一次连续30天。对照组：每天吸入必可酮800ug，分四次喷吸，30天后减为400ug，再用30天共用两个月。所有患者治疗过程中如有较严重的喘息症状发作，可使用雾化的β2受体激动剂吸入，但是在整个治疗过程中均不能使用口服和注射各种类型的肾上腺皮质激素。除观察用药外，停止任何其它对观察有影响的药物。所有患者均有一名医师指导、治疗及判断疗效。
2.测试指标及方法：首先用日本CHEST公司产的AC25肺功能测定仪测试患者的基础第一秒用力呼气容积(FEV1)，然后进行气道激发试验。本研究采用日本CHEST公司产的ASTROGRAPH气道激发仪，以标准方法雾化吸入乙酰甲胆碱，并记录每位患者PEV1下降20％时的乙酰甲胆碱的累积剂量，所有患者均在上午九点～十一点进行，并由一名医师进行测试。
3.观察方法：治疗前、治疗后一个月、三个月、六个月、九个月、十二个月均进行气道激发试验，同时观察治疗前及治疗后每月急性发作次数一年。
4.统计学处理：实验结果使用卡方检验及t检验分析处理。结果两组患者治疗前后气道反应性阳性例数及每月急性症状发作次数比较，见表1、表2。治疗组治疗后九个月、一年的气道反应阳性者及治疗六个月、九个月、一年急性症状发作次数均少于对照组，p＜0.01
表1两组患者治疗前后气道反应性阳性例数比较[例(％)]
| 组别 | 治疗前 | 治疗后1个月 | 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 |
| 治疗组对照组 | 5840 | 30(51.72)20(50) | 22(37.93)16(40) | 15(25.86)11(27.5) | 7(12.06)*20(50) | 8(13.79)*24(60) |
*与对照组同期比较p＜0.01，
表2两组患者治疗前后平均每月急性症状发作次数比较(例)
| 组别 | 治疗前 | 冶疗后 | 1个月 | 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 |
| 治疗组对照组 | 5840 | 12.2±1.611.8±1.4 | 6.6±1.15.8±0.9 | 3.8±0.703.7±0.9 | 1.6±0.8*5.2±1.9 | 1.5±0.80*6.2±1.3 | 2.6±1.8*9.4±1.3 |
*与对照组同期比较p＜0.01
临床验证结果，该制剂治疗哮喘病有效率为88.6％。
三、动物急性毒性试验
驱虫斑鸠菊注射液是在维吾尔医民间传统用药的基础上结合当代科学方法研制成功的1975年开始用于临床，限于当时的历史情况，直接就进行了临床试用，先是选择个别患者进行试用观察，在确认该药治疗白癜风的疗效及对人体无毒害作用后，扩大用人数一直延续至今。为进一步验证该制剂的毒性情况，确保用药安全，我们在动物体内观察了该药的急性毒性。
实验材料
药 品，驱虫斑鸠菊注射液(不同浓度)，新疆维吾尔医研究所研制，
批号：981109，使用时用加压雾化器雾化给药。
动 物，昆明种小鼠，体重19.5±1.5g，雌雄各半，自治区医学实验动物中心提供。
方法和结果
1.预试：取小鼠20只，雌雄各半，随机分成5组，将驱虫斑鸠菊注射液雾化给药，给药剂量见下表，观察动物表现。
动物急性毒性预试结果
| 组号死亡数 | 剂量(g/kg) | 48小时内动物表现 | 48小时内动物 |
| 12345 | 1.252.503.5.006.25 | 正常正常正常正常正常 | 没有死亡没有死亡没有死亡没有死亡没有死亡 |
最大用药量(6.25g/kg)相当于人用剂量的625倍，没有出现动物死亡情况。为进一步验证预试结果的可靠性，进行了最大耐受量观察。
最大耐受量实验：
取健康小白鼠20只，体重18-22g，雌雄各半。各小鼠置于加压雾化器内，驱虫斑鸠菊注射液20ml，每次雾化10min，连续观察15天。结果动物活动减少，出现竖毛现象外，无其他反应，给药4小时后均恢复正常。最后无一死亡。
结论
本实验在未观察到动物死亡的情况下，对小白鼠对该药的最大耐受量进行了观察，结果表明该药的LD50大于6.25g/kg，若成人体重以50kg计算，临床病人用驱虫斑鸠菊注射液每次2ml/次。本实验小白鼠最大使用剂量6.25g/k，相当于人用量的625倍，观察15天未见死亡情况，只有活动减少，竖毛的现象，这些现象与给药体积大或许有一定关系。因此，临床治疗中使用2ml/次的剂量是安全可靠的，经二十年的临床使用也证明了这一点。
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1、一种驱虫斑鸠菊注射液在制备咳喘病缓解期的药物用途。
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