CN1785948A - 一种间苯三酚的改良制备工艺 - Google Patents

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陈新
梅以成
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Abstract

本发明涉及一种合成间苯三酚的简约实用的改良制备方法，以2，4－二氯苯酚或2，6－二氯苯酚为起始原料，应用氢氧化钾和高沸点的惰性溶剂进行先消除后加成的反应，一步制备间苯三酚，几乎无副产物，收率56.6－65.2％。

Description

一种间苯三酚的改良制备工艺
发明领域
本发明涉及有机化学领域，具体而言，本发明涉及重要医药中间体间苯三酚合成的简约实用的改良制备工艺。
背景技术
间苯三酚，又名1，3，5-三羟基苯，英文名：phloroglucinol，CAS：[108-73-6](无水)，分子式：C6H3O3；分子量：126.1。
从20世纪60年代以来，曾报导过许多间苯三酚合成工艺的方法，例如三硝基甲苯法和丙二酸酯法。目前真正能在工业化生产中应用的工艺约有四种：
(1)异丙苯法，以均三异丙苯为原料，经两次氧化，一次分解，即得到目标产物间苯三酚(Hooker Electrochemical Company.Meta-substituted phenolsand method for their synthesis.GB751598，1956)，生产工艺改进后，技术成熟，纯度和收率较为理想，缺点是工艺路线长，安全技术要求高。
(2)三氯苯法，Tsutomu Kamiyama等(Yuki Gosei Kagaku，1978，36(9)：784)以1，3，5-三氯苯为原料经Et3N催化，氨水处理，得3，5-二氨基氯苯。用铜作为催化剂，在170-175℃条件下，用氨水取代苯环上的氯原子，得三氨基苯，加酸水解，得到收率较高的间苯三酚，但要使用高压反应设备，反应条件比较苛刻。
(3)苯胺法，由苯胺开始，经溴化、氨基脱除、甲基化、去甲基五步反应(Mckillep A，Syn.Commun.1974，4(1)：35.诸爱士，徐华新，中国医药工业杂志，2000，31(2)：80)，路线较长，影响因素较多，生产工艺稳定性不够，对设备腐蚀性大，特别是去甲基一步，需要体积庞大的反应容器，使规模化生产变得不可行。
(4)二氯苯酚法，以2，4-二氯苯酚或2，6-二氯苯酚为起始原料，用强碱作为去质子剂，消除氯化氢，苯环上形成炔键，然后用水加成，形成烯醇钾盐，酸化后生成间苯三酚(Andreas J.J.Hendrickx；Nicolaas A.deHaij，Ger.Offen.2231005；2362694，1976)。其特点是：
1、反应原料易得，市场上有供应，一步反应操作简约，较少副产物；
2、选用惰性溶剂甲苯、二甲苯、三甲苯、甲基异丙基苯、联苯醚；
3、反应温度在110-180℃；
4、反应时间在2-4小时(经小试验证实际反应时间12-24小时不等，经中试验证实际反应时间为24-48小时不等)。
其缺陷也是明显的：反应时间过长，氢氧化钾与二氯苯酚摩尔比为9∶1，此比例太大，导致产物因氧化和碳化而变成棕黑色，降低了收率和品质，同时也增加生产的水、电消耗费用。
间苯三酚用途广泛，特别是在黄酮、异黄酮类药物和营养保健品兴起的情况下，有必要发明一种安全、简约和高收率的间苯三酚生产方法。
我们综合上述间苯三酚合成方法的优点和缺陷，对二氯苯酚法进行了改进，并且通过中试对制备工艺进一步优化，使之适合于工业化生产。
发明目的
本发明的目的是提供一种以2，4-或2，6-二氯苯酚为起始原料，常压条件下，选择一系列惰性溶剂加热，以氢氧化钾消除氯化氢，用水加成制得间苯三酚的一步合成、实用简约的制备方法。
发明内容
本发明内容之一是以2，4-或2，6-二氯苯酚为起始原料，一步合成间苯三酚的简约方法：
本发明2，4-或2，6-二氯苯酚为起始原料，用氢氧化钾消除二分子氯化氢，然后用水加成，生成间苯三酚钾盐，经酸化后得间苯三酚。
本发明内容之二是选用与水不能相溶，密度比水小，又能与水共沸，稍加冷却又能与水分离的惰性溶剂，例如苯甲醚、苯乙醚、异丙苯、异丁苯、叔丁苯、三甲苯和四甲苯。
本发明内容之三，在同等条件下提高反应温度20℃，使反应时间由8小时缩短到2小时。
本发明内容之四，减少氢氧化钾用量10％，氢氧化钾与二氯苯酚摩尔比为7.2∶1，从而使惰性溶剂和硫酸用量均相应减少10％，有利于降低产品原料成本和后处理。
起始原料2，4-或2，6-二氯苯酚由江苏省盐城市华派化工有限公司提供。
本发明的优点是：原料易得，一步反应，工艺过程最为简短，操作简便，反应条件无需压力容器，收率较高达55.6-65.2％，有实用价值。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例一
在500ml三颈瓶(装有搅拌和共沸分水器)内，将氢氧化钾90g(1.62mol)与180ml四甲苯混合，加热至轻微回流，充氮，使反应器内充满氮气。滴加用90ml四甲苯与2，4-二氯苯酚32.6g(0.2mol)配成的溶液，加热至180-190℃共沸回流分水6.6-7.2ml，反应时间2小时。冷至140℃，向反应液中滴加100ml水，再冷至40℃，分取四甲苯(可以下批套用)，用30％硫酸酸化PH为3.5-4.0，有大量硫酸钾生成。用200ml×3乙酸乙酯提取，110℃烘干，去除结晶水，得类白色固体间苯三酚约28.0g，收率55.6％，含量(HPLC)≥98.8％。
实施例二
在1000ml三颈瓶内，将氢氧化钾200g(4.0mol)与400ml四甲苯混合，轻微回流，充氮，滴加用200ml四甲苯与2，6-二氯苯酚65.2g(0.4mol)配成的溶液，加热至180-190℃，急剧共沸分水13-14ml，反应时间2小时。其余操作同实施例一。得产品间苯三酚约56.7g，收率56.2％，含量(HPLC)≥98.0％。
实施例三
在1000ml三颈瓶内，投入氢氧化钾180g(3.24mol)，与360ml异丙苯混合充氮，加至微热回流，滴加用180ml异丙苯与2，6-二氯苯酚65.2g(0.4mol)配成的溶液加热至160-170℃，共沸回流10小时，分水13-14ml。其余操作同实施例一。得浅黄色固体间苯三酚65.8g，收率65.2％，含量(HPLC)≥98.5％。
实施例四
在1000L搪瓷反应釜内投入氢氧化钾180Kg(3.24Kmol)与360L异丙苯充氮，加热至缓缓回流，滴加用180L异丙苯2，6-二氯苯酚65.2Kg(0.4Kmol)配成的溶液加热至160-170℃，共沸回流脱水12小时，分水13-14L。其余操作同实施例一。于110℃，3-4小时烘干，得浅黄色固体间苯三酚56.3Kg，收率55.8％，含量(HPLC)≥98.5％。

Claims (4)

1、一种制备间苯三酚的方法，是将2，4-二氯苯酚或2，6-二氯苯酚经消除、加成、酸化反应制备得间苯三酚：
Figure A2004100975950002C1
2、根据权利要求1的方法，其中反应惰性溶剂必须是与水不相溶，密度比水小，能与水共沸、分离的稳定介质，特别是苯甲醚、苯乙醚、异丙苯、异丁苯、叔丁苯、三甲苯和四甲苯等。
3、根据权利要求1-2的方法，将反应温度比已知的文献提高了20℃，即从110-180℃提高到130-200℃，使反应时间缩短1/2-1/3。
4、根据权利要求1-3的方法，氢氧化钾与二氯苯酚投料摩尔比由9∶1优化为7.2∶1，相应降低反应溶剂和中和用的硫酸，即降低间苯三酚的生产成本。
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