CN112794803B - 一种环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法，其解决了现有制备方法不合理，存在反应设备要求高、操作复杂、收率低、不适合工业化生产的技术问题，本发明是以乙酸甲酯和1，2‑二卤代乙烷为原料，在碳酸钾和相转移催化剂的作用下，经过烷基化反应得到环丙甲酸甲酯。本发明可广泛应用于医药中间体合成技术领域。

Description

一种环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体地说是一种环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
环丙胺又叫胺基环丙烷，是一种无色透明液体，有挥发性、有氨味，与水及甲醇、乙醇、苯、甲苯等溶剂互溶。环丙胺是一种医药中间体用作环丙沙星（环丙氟哌酸）的中间体，亦用于农药和植物保护剂的合成。
环丙胺制备方法（1）以1,3-丙二醇为原料，参考文献：李眉, 郭惠元. 环丙胺合成路线图解[J].中国医药工业杂志, 1992, 023(003):141-141，经溴化、氰化、环合、酰胺化、霍夫曼重排降解得产物环丙胺，此反应操作简单，但起始原料获取难度大，且要使用剧毒的氰化物，使用的叠氮化物危险系数高；（2）以乙酰乙酸乙酯为原料，参考该文献：王树良, 戴桂元. 环丙胺的合成[J].中国医药工业杂志, 1993, 024(011):514-516.经与环氧乙烷缩合并环化、开环再环合、肟化、重排、霍夫曼降解得产物环丙胺；本工艺路线主要原料环氧乙烷易燃易爆，操作极其危险，增加了不安全因素，需要有特殊的防爆装置，并且副反应水解产物为环丙胺和甲胺的混合物，产品分离困难，且路线冗长；（3）以γ-丁内酯为原料，参考文献：王慧荣. 环丙胺的合成[D].南京理工大学, 2004，经高压氯化、酯化为4-氯代丁酸甲酯、环合为环丙甲酸甲酯、氨解为环丙甲酰胺、霍夫曼降解得产物环丙胺，该路线为目前环丙胺合成主流工艺，合成收率目前在87%，此线路的特点是原料易得价廉，但是合成过程的酸气处理以及反应设备要求高，且第一步高压装置，操作条件要求高，反应周期较长。
发明内容
本发明就是为了解决上述背景技术中不足，提供了一种反应条件温和、生产成本低，无废气产生的环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法。
为此，本发明提供了一种环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法，是以乙酸甲酯和1，2-二卤代乙烷为原料，在碳酸钾和相转移催化剂的作用下，经过烷基化反应得到环丙甲酸甲酯。
环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在有机溶剂中，加入乙酸甲酯，再加入碳酸钾和相转移催化剂，超声分散，搅拌混合；
（2）向步骤（1）中滴加1，2-二卤代乙烷，进行烷基化反应，抽滤收集滤液，分离得到环丙甲酸甲酯，具体反应式如下：
Figure 236869DEST_PATH_IMAGE001
其中，X为溴、碘、氯。
优选的，步骤（1）中，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯或丙酮的一种或几种。
优选的，步骤（1）中加入相转移催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、溴化1-丁基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸、四丁基碘化铵的一种或几种。
优选的，步骤（1）中乙酸甲酯与碳酸钾的摩尔比为1：（2.5～3.5），乙酸甲酯与相转移催化剂的摩尔比为1：（0.1～0.3）。
优选的，步骤（2）中乙酸甲酯与1，2-二卤代乙烷摩尔比为1：（1.1～1.3）。
优选的，步骤（2）中，烷基化反应温度为25～55℃，烷基化反应时间为6～7 h。
本发明的有益效果为：
（1）本发明环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法，提出了一种全新的合成路线，以乙酸甲酯为起始原料，利用1，2-二卤代乙烷作为烷基化试剂，在碱性条件下二卤代烷基化过程制备环丙甲酸甲酯，总收率高达94%。其中，碳酸钾难溶于有机溶剂，添加的相转移催化剂有效促进亲核试剂在两相之间的转移，二卤代烃逐步取代甲基上的氢，形成环烷基。该反应原料廉价易得，反应过程中相转移催化剂可回收套用，产物分离简单，收率高，经济效益显著。
（2）与现有技术相比，本发明制备方法中使用乙酸甲酯作为原料，替代了环氧乙烷和γ-丁内酯，不但可以节省成本，而且避免了现有合成方法中酸气的产生与处理，后期处理简单。本发明还使用1，2-二卤代乙烷作为试剂，替代了现有技术中的氰化物，提高了反应的安全系数，且整个反应条件温和，无额外能源输入，无需特殊设备支持，适合工业化生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所描述的本发明。
实施例1
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中，加入8.89g乙酸甲酯，按1：2.5摩尔比加入41.46g碳酸钾，10～30℃保温搅拌，按1：0.1摩尔比加入2.71 g 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，按照1：1.1摩尔比加入1，2-二溴乙烷24.80g，25℃下保温搅拌7 h，分离得到环丙甲酸甲酯3.60g，产率为30%。
实施例2
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，加入8.89g乙酸甲酯，按1：2.5摩尔比加入41.46g碳酸钾，搅拌均匀，按照1：1.1摩尔比加入1，2-二溴乙烷24.80g，25℃下保温搅拌7h，分离得到环丙甲酸甲酯7.57g，产率为63%。
实施例3
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，加入8.89g乙酸甲酯，按1：2.5摩尔比加入41.46g碳酸钾，按1：0.1摩尔比加入2.71 g 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，搅拌均匀，按照1：1.1摩尔比加入1，2-二溴乙烷24.80g，25℃保温搅拌7h，分离得到环丙甲酸甲酯11.16g，产率为93%。
实施例4
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，加入8.89g乙酸甲酯，按1：2.5摩尔比加入41.46g碳酸钾，按1：0.1摩尔比加入3.41 g 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，搅拌均匀，按照1：0.9摩尔比加入1，2-二溴乙烷20.29g，25℃保温搅拌7h，分离得到环丙甲酸甲酯9.84g，产率为82%。
实施例5
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，加入8.89g乙酸甲酯，按1：2摩尔比加入33.17g碳酸钾，按1：0.1摩尔比加入2.63 g 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，搅拌均匀，按照1：1.1摩尔比加入1，2-二溴乙烷24.80g，25℃保温搅拌7h，分离得到环丙甲酸甲酯9.00g，产率为75%。
实施例6
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，加入8.89g乙酸甲酯，按1：2.5摩尔比加入41.46g碳酸钾，按1：0.05摩尔比加入2.21 g 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，搅拌均匀，按照1：1.1摩尔比加入1，2-二溴乙烷24.80g，25℃保温搅拌7h，分离得到环丙甲酸甲酯9.72g，产率为81%。
实施例7
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，加入8.89g乙酸甲酯，按1：2.5摩尔比加入41.46g碳酸钾，按1：0.1摩尔比加入3.87 g 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，搅拌均匀，按照1：1.1摩尔比加入1，2-二溴乙烷24.80g，10℃保温搅拌7h，分离得到环丙甲酸甲酯7.44g，产率为62%。
实施例8
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，加入8.89g乙酸甲酯，按1：2.5摩尔比加入41.46g碳酸钾，按1：0.1摩尔比加入2.71 g 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，搅拌均匀，按照1：1.1摩尔比加入1，2-二溴乙烷24.80g，25℃保温搅拌4h，分离得到环丙甲酸甲酯9.84g，产率为82%。
实施例9
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，加入8.89g乙酸甲酯，按1：2.5摩尔比加入41.46g碳酸钾，按1：0.1摩尔比加入2.71 g 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，搅拌均匀，按照1：1.1摩尔比加入1，2-二溴乙烷24.80g，25℃保温搅拌6h，分离得到环丙甲酸甲酯11.05g，产率为93%。
上述实施例中的实验数据与收率统计结果进一步分析总结如下。
表1 实施例1-实施例8实验数据参数与结果汇总
Figure 16607DEST_PATH_IMAGE002
表1中1，2-二溴乙烷用量为1，2-二溴乙烷和乙酸甲酯投加量的摩尔比值，碳酸钾用量为碳酸钾和乙酸甲酯投加量的摩尔比值，相转移催化剂用量为相转移催化剂和乙酸甲酯投加量的摩尔比值。
由以上实施例1～实施例8的实验参数与结果汇总表中数据结果可知，①有机溶剂的添加，②相转移催化剂的添加，③乙酸甲酯与1，2-二卤代乙烷投加量的摩尔比，④乙酸甲酯与碳酸钾投加量的摩尔比，⑤乙酸甲酯与相转移催化剂投加量的摩尔比，⑥烷基化反应温度，⑦烷基化反应时间等因素对反应收率均有一定的影响；其中，有机溶剂的添加对收率影响最大，相转移催化剂对收率影响较大。
由实施例1～实施例3结果可知，在没有添加有机溶剂的反应中，环丙甲酯产率只有30%，说明烷基化反应对有机溶剂的依赖性较大。在没有添加相转移催化剂的条件下，环丙甲酯产率为63%，说明单独添加有机溶剂和碳化钾也无法得到高的产率。加入相转移催化剂后，环丙甲酯产率从63%提高到92%，说明相转移催化剂在碳酸钾催化环丙甲酯的过程中起着决定反应速率的作用。
（2）实施例10～实施例19由于整体反应步骤以及反应参数与实施例9反应步骤以及反应参数相近似，只是单个参数改变，所以没有一一详述具体实验步骤，对实施例9～实施例19实验数据参数与结果汇总如下，见表2：
表2 实施例9～实施例19实验数据参数与结果汇总
Figure 83920DEST_PATH_IMAGE003
表2中1，2-二溴乙烷用量为1，2-二溴乙烷和乙酸甲酯投加量的摩尔比值，碳酸钾用量为碳酸钾和乙酸甲酯投加量的摩尔比值，相转移催化剂用量为相转移催化剂和乙酸甲酯投加量的摩尔比值；实施例9-实施例19所用的有机溶剂皆为N,N-二甲基甲酰胺，相转移催化剂皆为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
由以上实施例9～实施例19实验数据参数与结果汇总表中数据结果可知，①乙酸甲酯与1，2-二卤代乙烷投加量的摩尔比为1：（1.1～1.3），②比乙酸甲酯与碳酸钾投加量的摩尔比为1：（2.5～3.5），③乙酸甲酯与相转移催化剂投加量的摩尔比为1：（0.1～0.3），④烷基化反应温度为25～55℃，⑤烷基化反应时间为6～7 h等范围内改变各个参数时，均可以实现本发明的高收率的环丙甲酸甲酯的制备方法。其中，实施例15中的实验参数组合最优，其环丙甲酸甲酯的总收率达到94%。
以上仅是本发明的实施例而已，不能以此限制本发明的保护范围，例如，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯或丙酮其中任何一种；相催化剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇其中任何一种均可以实现本发明的4-丙硫基-2-硝基苯胺制备方法。
综上所述，本发明环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法，提出了一种全新的合成路线，以乙酸甲酯为起始原料，利用1，2-二卤代乙烷作为烷基化试剂，在碱性条件下二卤代烷基化过程制备环丙甲酸甲酯，总收率高达94%。其中，碳酸钾难溶于有机溶剂，添加的相转移催化剂有效促进亲核试剂在两相之间的转移，二卤代烃逐步取代甲基上的氢，形成环烷基。该反应原料廉价易得，反应过程中相转移催化剂可回收套用，产物分离简单，收率高，经济效益显著。
与现有技术相比，本发明制备方法中使用乙酸甲酯作为原料，替代了环氧乙烷和γ-丁内酯，不但可以节省成本，而且避免了现有合成方法中酸气的产生与处理，后期处理简单。本发明还使用1，2-二卤代乙烷作为试剂，替代了现有技术中的氰化物，提高了反应的安全系数，且整个反应条件温和，无额外能源输入，无需特殊设备支持，适合工业化生产。

Claims (4)

1.一种环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法，其特征是，以乙酸甲酯和1，2-二卤代乙烷为原料，在碳酸钾和相转移催化剂的作用下，经过烷基化反应得到环丙甲酸甲酯，
包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，加入乙酸甲酯，再加入碳酸钾和相转移催化剂，超声分散，搅拌混合，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；相转移催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、溴化1-丁基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸、四丁基碘化铵的一种或几种；
(2)向所述步骤(1)中滴加1，2-二卤代乙烷，进行烷基化反应，抽滤收集滤液，分离得到环丙甲酸甲酯，具体反应式如下：
Figure FDA0003895801700000011
其中，X为溴。
2.根据权利要求1所述的环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中乙酸甲酯与碳酸钾的摩尔比为1：(2.5～3.5)，乙酸甲酯与相转移催化剂的摩尔比为1：(0.1～0.3)。
3.根据权利要求1所述的环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中乙酸甲酯与1，2-二卤代乙烷摩尔比为1：(1.1～1.3)。
4.根据权利要求1所述的环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，烷基化反应温度为25～55℃，烷基化反应时间为6～7h。
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