CN1785222A - 苦碟子注射液及其粉针剂 - Google Patents
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Abstract
苦碟子注射液及其粉针剂，其特点是作为治疗骨伤药物应用。药可用于治疗骨折、颈椎病和风湿性骨痛病。本发明的苦碟子注射液能抑制毛细血管通透性，提示苦碟子注射液对骨损伤所致的炎症有较好的抑制作用；炎症后期纤维母细胞的增殖有抑制作用，同时苦碟子注射液对化学性疼痛引起的小鼠扭体反应次数有明显的抑制作用，提示苦碟子注射液可以改善骨折炎症因子释放所致的疼痛反应。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种中药制剂的新用途，即苦碟子注射液作为制备治疗骨伤药物的应用。
(二)背景技术
骨折是创伤科常见病、多发病，可以损害社会劳动力，严重危害人类健康。据调查，我国骨折的患病率为1.37％，常年存在的患病人数有一千七百多万。中医药在防治骨折方面积累了丰富的临床经验，其总的指导思想是以“跌打损伤，皆瘀血在内而不散也，血不活则瘀不能去，瘀不去则折不能续”和“瘀去、新生、骨合”，充分利用活血化瘀，接骨续筋的药物来纠正因创伤骨折而引起的脏腑、经络、气血功能紊乱，达到促进骨折愈合的目的。
现代文献报道骨折愈合的关键在于股骨痂的产生和成骨细胞快速增殖，在其增殖过程中，一方面要通过机能性刺激使成骨细胞更趋活跃，另一方面使源源不断地补充骨痂生成所必需的蛋白质及微量元素等，研究表明，续断、杜仲、牛膝等，具有较强的补肝肾强筋骨作用，通过补肾达到调节免疫，刺激骨细胞增殖活性增强的作用。目前，中医临床常用接骨七厘片等成药，但未见使用苦碟子注射液治疗骨伤的报道和专利。
目前，苦碟子注射液由沈阳双鼎制药有限公司生产，其主要成分为总黄酮，腺嘌呤核苷，香豆素和萜类化合物，用于治疗冠心病、脑梗塞、心绞痛、眼底病和肿瘤。苦碟子注射液在骨伤治疗的药物中的应用尚属功能主治创新，即活血化瘀，消肿止痛，接骨续筋。
(三)发明内容
本发明的目的是针对原有苦碟子注射液功能主治的不足，提供一种苦碟子注射液的新用途，即苦碟子注射液及其粉针剂作为制备治疗骨伤药物的应用，属于增加适应症。
本发明的技术方案是：苦碟子注射液及其粉针剂。
苦碟子注射液及其粉针剂，其特征在于尤指作为制备治疗骨折、颈椎病和风湿性骨痛在骨病中的应用。
本发明的优点是揭示了苦碟子注射液新的药用用途，增加了苦碟子注射液的适应症，对各种骨折、风湿性骨痛和颈椎病有显著疗效。
(四)具体实施方式
本发明经沈阳药科大学药学院所作的药效学研究报告表明：苦碟子注射液在体内外均具有明显的治疗骨折、风湿性骨痛和颈椎病的作用。具体报告内容如下：
苦碟子注射液对骨折模型及血液流变学的影响
一、对家兔骨折模型的影响
1、实验材料：
动物：大耳白家兔，♂，体重2～2.5kg，由沈阳药科大学实验动物室提供；
仪器：日立7020全自动生化分析仪，日本Hitachi公司。骨密度测定仪(Piximus bone densitometer)，美国GeneralElectronic LUnar公司。
药物：苦碟子注射液，由沈阳双鼎制药有限公司提供，041013，人每日用量为40ml，每毫升相当于生药量1.00g。
血塞通注射液昆明制药集团股份有限公司提供，批号：030906
2、实验方法
(1)动物分组：取家兔70只，随机分为五组，每组14只，分别为模型组(等体积注射用水)，血塞通注射液阳性药组(2.00g/kg)，苦碟子注射液大剂量组(4.00g/kg，相当于4.00g生药/kg)，苦碟子注射液中剂量组(2.00g/kg，相当于2.00g生药/kg)，苦碟子注射液小剂量组(1.00g/kg，相当于1.00g生药/kg)。
(2)骨折模型的制作：适应性饲养一周后，家兔用3％戊巴比妥钠溶液按1ml/kg剂量静脉麻醉后，两侧前肢剪毛，75％酒精消毒，在无菌条件下用医用手术牙科钻在两侧挠骨中上段1/3交界处横形钻成宽约为3mm，深入骨髓腔形成骨损伤，缝合皮肤，手术后次日开始静脉给药，连续给药，给药后第14、28天取各组家兔中的7只，测定各项指标。
(3)骨密度测定：分别于14、28天截取两侧挠骨，其长度包括骨损伤及上、下各正常段骨质，用美国LUNAR公司Piximus bone densito-meter测定仪测定骨密度，观察骨折愈合情况。
(4)血生化测定：用全自动生化分析仅测定血清中的钙、磷，碱性磷酸酶等指标。
病理形态：截取两侧挠骨，其长度包括骨损伤及上下各正常段骨质，置于10％福尔马林内固定，经脱钙后常规石蜡包埋，切片厚4～5um，HE染色，根据损伤处结缔组织、软骨、骨增生修复的程度，分为五级，以骨组织占所有增生组织(包括结缔组织、软骨、骨组织)的比例记分，骨组织占1/5者记为1分，骨组织占2/5者记为2分，依此类推，损伤处完全由骨组织取代者(骨组织占5/5)记为5分，并依据修复程度分为：+骨组织修复轻度，++中度，+++重度，++++基本修复，+++++完全修复。分值越高，提示疗效越好。
3、苦碟子注射液对家兔骨折模型骨密度的影响
表1苦碟子注射液对家兔骨折模型骨密度的影响(X±SD)
| 组别 | 动物数 | 骨密度(g/cm314d) | 动物数 | 骨密度(g/cm328d) |
| 模型组 | 7 | 0.185±0.0360. | 7 | 0.249±0.049 |
| 血塞通组 | 7 | 0.259±0.053* | 6 | 0.356±0.059** |
| 大剂量组 | 7 | 0.296±0.053** | 7 | 0.397±0.016** |
| 中剂量组 | 7 | 0.256±0.027* | 7 | 0.361±0.018** |
| 小剂量组 | 7 | 0.247±0.056* | 6 | 0.332±0.061* |
注：与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01
以上实验结果表明：连续给予苦碟子注射液14天后，苦碟子注射液大剂量组的骨密度增加，与模型组比较有显著性差异(P＜0.01＝，苦碟子注射液中、小剂量组也有显著差异(P＜0.05＝。给药28天后可见血塞通组与模型组比较有明显差异(P＜0.01＝，苦碟子注射液中剂量组、大剂量组与模型组比较有差异(P＜0.01＝。并且28天的骨密度比14天的增大，结果表明苦碟子注射液可以加快骨矿沉积速率，提高骨密度，促进家兔骨损伤部位愈合。
4、苦碟子注射液对家兔骨折模型血清AIP、磷、钙的影响
表2苦碟子注射液对家兔骨折后血清ALP、磷、钙的影响(14d X±SD)
| 组别 | 动物数 | ALP(U/L) | 磷(mol/L) | 钙(mol/L) |
| 模型组 | 7 | 108.00±36.18 | 12.40±1.65 | 11.47±0.51 |
| 血塞通组 | 7 | 125.00±52.39 | 12.47±2.80 | 12.06±0.80 |
| 大剂量组 | 7 | 138.29±50.31 | 12.86±1.68 | 12.19±0.94 |
| 中剂量组 | 7 | 136.43±60.43 | 13.11±1.72 | 12.11±0.77 |
| 小剂量组 | 7 | 138.71±52.32 | 12.55±2.16 | 11.64±0.79 |
表3苦碟子注射液对家兔骨折后血清ALP、磷、钙的影响(28d X±SD)
| 组别 | 动物数 | ALP(U/L) | 磷(mol/L) | 钙(mol/L) |
| 模型组 | 7 | 137.57±40.19 | 10.32±4.52 | 9.50±4.16 |
| 血塞通组 | 7 | 151.17±27.01 | 11.50±1.84 | 10.46±0.43 |
| 大剂量组 | 7 | 158.00±38.45 | 12.98±1.11 | 10.75±1.32 |
| 中剂量组 | 7 | 149.00±45.44 | 12.20±1.92 | 10.03±2.22 |
| 小剂量组 | 6 | 143.17±52.21 | 11.02±4.34 | 9.94±4.18 |
以上实验结果表明：各组药物对家兔骨折模型14及28天的血清中ALP、及钙无明显影响，各组与模型组比较未见显著性差异。提示给药苦碟子注射液14、28天差能升高血清中的钙，磷有含量，但与模型组比较无显著差异。
5、苦碟子注射液对家兔骨折模型骨折部位的组织学检查
表4苦碟子注射液对骨损伤14天后家兔病理形态的影响
| 级别 | 骨组织修复 | ||||
| + | ++ | +++ | ++++ | 均分 | |
| 模型组 | 2/7 | 4/7 | 1/7 | -- | 1.86 |
| 血塞通组 | 4/7 | 3/7 | -- | 2.43 | |
| 大剂量组 | 1/7 | 1/7 | 5/7 | -- | 2.57 |
| 中剂量组 | 1/6 | 2/6 | 3/6 | -- | 2.33 |
| 小剂量组 | 1/6 | 3/6 | 2/6 | -- | 2.16 |
表5苦碟子注射液对骨损伤28天后家兔病理形念的影响
| 级别 | 骨组织修复 | |||||
| + | ++ | +++ | ++++ | ++++++ | 均分 | |
| 模型组 | -- | -- | 3/6 | 2/6 | 1/6 | 3.67 |
| 血塞通组 | -- | -- | -- | 2/5 | 3/5 | 4.60 |
| 大剂量组 | -- | -- | -- | 1/7 | 6/7 | 4.86 |
| 中剂量组 | -- | -- | 1/6 | 1/6 | 4/6 | 4.50 |
| 小剂量组 | -- | -- | 1/6 | 2/6 | 3/6 | 4.33 |
骨折后修复早期表现为纤维组织增生，以后出现软骨化生，类骨基质形成，最后形成骨组织。损伤后14天显示模型组修复状况较其他各组差，而血塞通阳性组，苦碟子高剂量组、中剂量组、三组间差别不大。苦碟子高剂量组损伤后修复较其他各组好。损伤后28天苦碟子注射液高剂量组修复最好，多数兔(6/7例)骨创伤处已全为骨小梁修复，药效高于血塞通处理的骨损伤；其他各组修复的状况由好到差依次为血塞通阳性组、苦碟子中剂量组、苦碟子低剂量组。模型组修复状况最差，明显低于其他各实验组。
6、结论
骨折后修复早期表现为纤维组织增生，以后出现软骨化生，类骨基质形成，最后形成骨组织。本实验利用家兔定点造成其骨损伤，连续给药后研究药物对其骨损伤处的治疗恢复情况，研究结果表明，连续给予苦碟子注射液14、28天后，血塞通组和苦碟子注射液小剂量组的骨密度增加，与模型组比较有显著性差异，28天的骨密度比14天的增大，结果表明苦碟子注射液可以加快骨矿沉积速率，提高骨密度，促进家兔骨损伤增生。但药物能升高家兔血清中ALP、钙，但与模型组比较无明显差。病理组织学结果显示，损伤后骨组织于14、28天给药组的组织学形态都有所增生修复，提示苦碟子注射液提高骨损伤处的骨密度，促进骨组织增生。
二、对大鼠骨折模型的影响
1、实验材料，与上述一相同。
2、实验方法
(1)动物分组取大鼠150只，随机分为五组，每组30只，分别为模型组(等体积蒸馏水)，血塞通阳性药组(4.00/kg)，苦碟子注射液大剂量组(8.00g/kg，相当于8.00g生药/kg)，苦碟子注射液中剂量组(4.00g/kg，相当于4.00g生药/kg)，苦碟子注射液小剂量组(2.00g/kg，相当于2.00g生药/kg)。
(2)骨折模型的制作：适应性饲养一周后，将各组大鼠麻醉后，于其股骨下端三分之钳造成将其股骨骨折模型。
(3)骨密度测定分别于损伤后10天、20天、30天，取其股骨，测其骨密度，观察各组的骨生长情况。
(4)血生化测定分别于损伤后10天、20天、30天，用日立7020全自动生化分析仪测定血清钙、磷含量及碱性磷酸酶活性。
(5)病理形态分别于损伤后10天、20天、30天取其股骨，置于10％福尔马林内固定，经脱钙后常规石蜡包埋，切片厚4-5um，HE染色，根据损伤处结缔组织、软骨、骨增生修复的程度，分为五级，以软骨及骨组织占所有增生组织(包括结缔组织、软骨、骨组织)的比例记分，软骨及骨组织占1/5者记为1分，软骨及骨组织占2/5者记为2分，依此类推，损伤处完全由软骨及骨组织取代者(即软骨及骨组织占5/5)记为5分。分值越高，提示疗效越好。对其病理形态组织学分析，观察各组的骨生长情况。
3、结果
(1)苦碟子注射液对大鼠骨折模型骨密度的影响
表6苦碟子注射液对大鼠骨折模型骨密度的影响
| 组别 | 动物数 | 骨密度(g/cm310d) | 动物数 | 骨密度(g/cm320d) | 动物数 | 骨密度(g/cm330d) |
| 模型组 | 10 | 0.113±0.011 | 7 | 0.118±0.023 | 9 | 0.154±0.035 |
| 血塞通组 | 9 | 0.136±0.021* | 9 | 0.170±0.043* | 8 | 0.195±0.024* |
| 大剂量组 | 7 | 0.138±0.015* | 10 | 0.185±0.038** | 9 | 0.260±.0026** |
| 中剂量组 | 9 | 0.135±0.010* | 9 | 0.173±0.028** | 8 | 0.215±0.033** |
| 小剂量组 | 9 | 0.134±0.019* | 9 | 0.161±0.019** | 8 | 0.191±0.023 |
注：与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01
以上实验结果表明；连续给药10天后，可见血塞通组和苦碟子注射液各剂量组的骨密度增加，与模型组比较均有显著性差异(P＜0.05＝。给药20天后，血塞通组的骨密度增加，与模型组比较有差异(P＜0.05＝，苦碟子注射液大、中、小剂量组都有显著性差异(P＜0.01＝。给药30天后，血塞通组与模型组比较有差异(P＜0.05＝，苦碟子注射液中剂量组和大剂量组与模型组比较有显著性差异(P＜0.01＝。表明大鼠骨折以后，苦碟子注射液可以加快骨矿成分的沉积速率，提高了骨的密度，从而促进骨折的愈合。
(2)苦碟子注射液对大鼠骨折模型血清ALP、磷、钙的影响
表7苦碟子注射液对大鼠骨折后血清ALP、磷、钙影响(10d X±SD)
| 组别 | 动物数 | ALP(U/L) | 磷(mmol/L) | 钙(mmol/L) |
| 模型组 | 9 | 246.22±86.12 | 15.24±1.84 | 9.38±0.54 |
| 血塞通组 | 9 | 290.22±28.27 | 17.02±3.01 | 9.90±0.53 |
| 大剂量组 | 10 | 293.30±79.00 | 17.43±1.45 | 9.98±0.57 |
| 中剂量组 | 10 | 296.90±94.72 | 16.84±1.41 | 9.92±0.30 |
| 小剂量组 | 10 | 281.70±64.41 | 16.15±2.14 | 9.82±0.76 |
表8苦碟子注射液对大鼠骨折后血清ALP、磷、钙影响(20d X±SD)
| 组别 | 动物数 | ALP(U/L) | 磷(mmol/L) | 钙(mmol/L) |
| 模型组 | 8 | 264.75±86.54 | 14.76±1.97 | 8.83±0.29 |
| 血塞通组 | 8 | 270.00±57.79 | 17.05±2.50 | 8.84±0.54 |
| 大剂量组 | 10 | 294.80±50.91 | 17.50±1.15 | 9.62±0.48 |
| 中剂量组 | 9 | 270.44±83.35 | 16.19±1.36 | 9.30±0.50 |
| 小剂量组 | 9 | 262.78±57.90 | 15.84±2.28 | 9.06±0.52 |
表9苦碟子注射液大鼠骨折后血清ALP、磷、钙影响(30d X±SD)
| 组别 | 动物数 | ALP(U/L) | 磷(mmol/L) | 钙(mmol/L) |
| 模型组 | 8 | 230.88±45.84 | 9.03±0.70 | 16.65±4.20 |
| 血塞通组 | 8 | 231.25±49.70 | 8.90±0.50 | 14.73±2.02 |
| 大剂量组 | 7 | 228.86±54.30 | 8.60±0.39 | 14.75±1.55 |
| 中剂量组 | 9 | 228.44±39.59 | 8.78±0.33 | 14.95±1.99 |
| 小剂量组 | 8 | 233.75±36.04 | 8.80±0.29 | 14.45±1.88 |
以上实验结果表明：各组药物对大鼠骨折模型10、20及30天的血清中ALP、磷及钙无明显影响，各组与模型组比较未见差异，提示该药物对血液中的磷、钙及碱性磷酸酶的含量影响不大。
病理形态：
表10苦碟子注射液对大鼠骨损伤模型10天后的病理形态学的影响
| 组别 | 骨组织修复 | ||
| + | ++ | 均分 | |
| 模型祖 | 2/8 | -- | 1.86 |
| 血塞通组 | 4/8 | -- | 2.00 |
| 大剂量组 | 7/8 | -- | 2.29 |
| 中剂量组 | 3/9 | -- | 1.67 |
| 小剂量组 | 4/9 | 1/9 | 1.33 |
表11苦碟子注射液对大鼠骨损伤模型20天后的病理形态学的影响
| 组别 | 骨组织修复 | ||
| + | ++ | 均分 | |
| 模型组 | 8/9 | -- | 2.10 |
| 血塞通组 | 5/7 | 1/7 | 2.43 |
| 大剂量组 | 3/7 | 3/7 | 2.80 |
| 中剂量组 | 4/6 | 1/6 | 2.33 |
| 小剂量组 | 2/4 | 1/4 | 2.50 |
表12苦碟子注射液对大鼠骨损伤模型30天后的病理形态学的影响
| 组别 | 骨组织修复 | ||
| + | ++ | 均分 | |
| 模型组 | 3/7 | 4/7 | 3.00 |
| 血塞通组 | 4/9 | 5/9 | 3.22 |
| 大剂量组 | 2/6 | 4/6 | 3.60 |
| 中剂量组 | 6/8 | 2/8 | 3.50 |
| 小剂量组 | 3/6 | 3/6 | 3.80 |
骨折损伤后不同时间段用半定量方法分析骨折修复状况显示：骨折后10天，苦碟子注射液大剂量组对骨折的疗效优于血塞通阳性组、苦碟子注射液中剂量组、苦碟子注射液小剂量组，骨折后20、30天后显示苦碟子注射液小剂量组疗效最好，其次为苦碟子注射液大剂量组。苦碟子注射液于骨折后20天，30天时大剂量组及小剂量组比模型组修复状况好。模型组在骨折损伤后不同时间段修复状况较差，每例动物均分明显低于多数其他实验组。
4、结论
骨折在临床上比较常见，主要是指骨或骨小梁在外力的作用或在某些病理情况下遭到完整性破坏。本实验通过大鼠骨折实验动物模型研究药物的治疗作用，苦碟子注射液能提高大鼠骨折端的骨密度，加快骨矿成分的沉积速率，促进骨折的愈合，但对血清中ALP、磷及钙无明显影响。病理形态学表明苦碟子注射液能促进骨小梁增生，使骨折损伤处能迅速修复。
三、苦碟子注射液对血液流变学的影响
一、苦碟子注射液对家兔骨折模型血液流变学的影响
1、实验材料
动物：大耳白家兔，♂，体重2～2.5kg。
仪器：LG-R-80血液粘度测试仪，PAPER-1型血小板集聚及血凝测定仪。
药物：同实施例8
2、实验方法
(1)动物分组：同实施例8
(2)骨折模型制备：适应性饲养一周后，各组家兔用3％戊巴比妥钠溶液按1ml/kg剂量静脉麻醉后，前肢剪毛，75％酒精消毒，在无菌条件下用医用手术牙科钻在挠骨中上段1/3交界处横形钻成宽约为3mm，深入骨髓腔的骨损伤，于伤口滴入青霉素溶液消炎，缝合皮肤，手术后次日开始给药，连续给药。
(3)血液流变学测定：于给药后第14、28天，颈动脉采血，测血小板聚集率，全血、血浆粘度。
3、实验结果
(1)苦碟子注射液对家兔骨折模型血液流变学的影响
表13苦碟子注射液对家兔骨折模型血液流变学的影响(14d X±SD)
| 组别 | 动物数 | 全血粘度 | 血浆粘度 |
| 模型组 | 7 | 3.37±1.57 | 1.97±1.03 |
| 血塞通组 | 7 | 2.84±1.95 | 1.55±1.07 |
| 大剂量组 | 7 | 2.63±0.72 | 1.67±0.80 |
| 中剂量组 | 7 | 2.97±1.54 | 1.79±1.52 |
| 小剂量组 | 7 | 2.96±1.41 | 1.92±0.77 |
表14苦碟子注射液对家兔骨折模型血液流变学的影响(28d X±SD)
| 组别 | 动物数 | 全血粘度 | 血浆粘度 |
| 模型组 | 7 | 5.37±0.84 | 1.87±0.13 |
| 血塞通组 | 6 | 4.77±0.48 | 1.57±0.21 |
| 大剂量组 | 7 | 4.19±0.38* | 1.62±0.10 |
| 中剂量组 | 6 | 4.86±0.42 | 1.66±0.06 |
| 小剂量组 | 6 | 4.61±0.62* | 1.79±0.10 |
注：与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01
以上实验结果表明，连续给予苦碟子注射液14天后，药物对家兔骨折模型的全血粘度、血浆粘度稍有影响，但各组和模型组比较无明显性差异。给药28天后可见苦碟子注射液大剂量组和小剂量组的全血粘度，红细胞比容都比模型组有明显的降低，与模型组比较也有差异(P＜0.05)。
表15苦碟子注射液对家兔骨折模型血小板聚集率的影响(X±SD)
| 组别 | 动物数 | 血小板聚集率(14d) | 动物数 | 血小板聚集率(28d) |
| 模型组 | 7 | 77.67±13.56 | 7 | 92.87±10.30 |
| 血塞通组 | 7 | 52.54±18.68* | 6 | 78.25±8.69* |
| 大剂量组 | 7 | 54.52±11.86* | 7 | 78.74±23.16* |
| 中剂量组 | 7 | 57.67±16.33* | 6 | 74.90±18.49* |
| 小剂量组 | 7 | 71.58±21.13 | 6 | 80.85±15.63 |
注：与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01
以上实验结果表明：当连续给药14天时，阳性药血塞通组与模型组比较有显著性差异(P＜0.05＝，苦碟子注射液中剂量组及大剂量组与模型组比较有显著性差异(P＜0.05＝，给药28天后，各组再与模型组比较，血塞通组、苦碟子注射液大、中剂量组和大剂量组有差异(P＜0.05＝。表明苦碟子注射液对实验性骨损伤家兔血小板聚集有抑制作用，提示苦碟子注射液能降低血小板的聚集率，促进血液循环。
4、结论
本实验利用家兔定点造成其骨损伤，连续给药后研究药物对其骨损伤处的治疗恢复情况，研究结果表明，给药14天时，对其全血粘度，血浆粘度，没有明显影响，但给药28天后可见苦碟子注射液大剂量组和小剂量组的全血粘度都比模型组有明显的降低，给药14及28天后，可以改善局部血液供应，苦碟子注射液高、中两个剂量组均能降低血小板的聚集率，高剂量组可以降低全血粘度。
四、苦碟子注射液对大鼠骨折模型血液流变学的影响
1、实验材料
动物：SD大白鼠，♂，120～150g，由沈阳药科大学实验动物中心提供
仪器：LG-R-80血液粘度测试仪，北京世帝科学仪器公司
PAPER-1型血小板集聚及血凝测定仪，北京世帝科学仪器公司
药物：苦碟子注射液沈阳双鼎制药有限公司，批号：040516，人每日用量为10～40ml，每毫升相当于生药量1.0g。
血塞通注射液昆明制药集团股份有限公司，批号：030906
2、实验方法
(1)实验分组：同实施例8(二)(2)
(2)动物模型的制备：
适应性饲养一周后，各组用夹骨钳将其股骨夹断造成骨折模型。次日各组给药(正常组给等体积的注射用水)，每日一次，连续给药。
(3)血液流变学的测定：分别于给药后的第10、20、30天颈总动脉采血，测血小板聚集率、全血及血浆粘度。
3、实验结果
(1)苦碟子注射液对大鼠骨折模型血液流变学的影响
表16苦碟子注射液对大鼠骨折模型血液流变学的影响(10d X±SD)
| 组别 | 动物数 | 全血粘度 | 血浆粘度 |
| 模型组 | 9 | 4.54±0.91 | 1.99±1.26 |
| 血塞通组 | 9 | 4.81±0.97 | 1.55±0.34 |
| 大剂量组 | 10 | 5.16±0.86 | 1.59±0.77 |
| 中剂量组 | 10 | 5.17±0.69 | 1.68±0.37 |
| 小剂量组 | 10 | 5.03±0.74 | 1.81±0.27 |
表17苦碟子注射液对大鼠骨折模型血液流变学的影响(20d X±SD)
| 组别 | 动物数 | 全血粘度 | 血浆粘度 |
| 模型组 | 9 | 4.71±1.57 | 1.64±0.42 |
| 血塞通组 | 9 | 4.58±1.03 | 1.44±0.56 |
| 大剂量组 | 10 | 4.64±1.66 | 1.45±0.48 |
| 中剂量组 | 10 | 4.74±1.63 | 1.55±0.48 |
| 小剂量组 | 10 | 4.55±1.38 | 1.62±1.11 |
表18苦碟子注射液对大鼠骨折模型血液流变学的影响(30d X±SD)
| 组别 | 动物数 | 全血粘度 | 血浆粘度 |
| 模型组 | 8 | 6.16±0.46 | 1.75±0.09 |
| 血塞通组 | 8 | 6.09±0.99 | 1.81±0.08 |
| 大剂量组 | 7 | 6.21±1.57 | 1.90±0.15* |
| 中剂量组 | 9 | 5.89±0.87 | 1.78±0.06 |
| 小剂量组 | 8 | 6.87±2.17 | 2.00±0.52 |
注：与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01
以上实验结果表明：各组药物对大鼠骨折模型10、20及30天的全血粘度无明显影响，与模型组比较没有差异。血浆粘度除了30天苦碟子注射液大剂量组比模型组有显著升高，与模型组比较有差异(P＜0.05＝外，其他各组药物对大鼠骨折模型10、20及30天的血浆粘度无明显影响，与模型组比较没有差异。连续给药后第10天时的阳性药血塞通组和连续给药后第20天时的苦碟子注射液大剂量组红细胞比容比模型组有显著升高，与模型组比较有差异(P＜0.05＝。其它各组药物对大鼠骨折模型10、20及30天的红细胞比容无明显影响，与模型组比较没有差异。
表19苦碟子注射液对大鼠骨折模型血小板聚集率的影响
| 组别 | 动物数 | 血小板聚集率(10d) | 动物数 | 血小板聚集率(20d) | 动物数 | 血小板聚集率(30d) |
| 模型组 | 9 | 53.50±10.83 | 8 | 80.89±8.15 | 8 | 83.80±7.05 |
| 血塞通组 | 9 | 31.34±12.26** | 8 | 63.3±17.79* | 8 | 67.73±12.26** |
| 大剂量组 | 10 | 33.16±19.34** | 10 | 65.6616.97* | 7 | 70.83±8.95* |
| 中剂量组 | 10 | 31.66±12.26** | 9 | 68.03±14.05 | 9 | 70.63±19.45* |
| 小剂量组 | 10 | 38.80±15.98* | 9 | 70.66±13.63 | 8 | 71.39±26.29 |
注：与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01
以上的实验结果表明：在大鼠连续给药10天时，给药组与模型组比较，阳性药血塞通组有明显的差异(P＜0.01＝，苦碟子注射液小剂量组和中剂量组有差异(P＜0.05＝。在20天时，给药组再与模型组比较，血塞通组和苦碟子注射液大、中剂量组有差异(P＜0.05＝。在30天时与模型组比较，苦碟子注射液大、中剂量组有差异(P＜0.05＝，血塞通组有明显差异(P＜0.01＝。苦碟子注射液各剂量组血小板聚集率与模型组比，都有一定的下降。说明苦碟子注射液通过对骨折以后大鼠血小板聚集抑制作用。
苦碟子注射液抗炎镇痛作用
一、对大鼠棉球肉芽肿的影响
动物：ICR大白鼠，♂，120-150g，由沈阳药科大学实验动物中心提供。
仪器：SARTORIUS BP-310S电子天平
药物：苦碟子注射液阿司匹林
实验方法：取体重为120～150g健康雄性大鼠50只，随机分成5组，每组10只。
(1)模型组(等体积注射用水)；
(2)阿司匹林组(200mg/kg)；苦碟子注射液大剂量组(8.00g/kg，相当于8.00g生药/kg)；苦碟子注射液中剂量组(4.00g/kg，相当于4.00g生药/kg)；苦碟子注射液小剂量组(2.00g/kg，相当于2.00g生药/kg)。适应性饲养后，用戊巴比妥钠(30mg/kg)进行麻醉，在大鼠左右两侧腋下75％酒精消毒后，植入灭菌20mg的棉球(用前青霉素和链霉素混合液0.2ml处理)。于次日给药，每日一次，连续五日，第六日将大鼠处死，将棉球连同周围结蒂组织一起取出，除去脂肪组织，于60℃的烘箱中烘至恒重后称其重量，并计算抑制率，结果按下面公式计算：
抑制率＝(1-给药组肉芽组织的干重/空白组肉芽组织干重)×100％
实验结果见表20：
表20苦碟子注射液对大鼠棉球肉芽肿的影响(X±SD)
| 组别 | 动物数 | 肉芽肿净重(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组 | 10 | 60.25±13.71 | -- |
| 阿司匹林 | 10 | 52.85±5.91* | 11.92 |
| 大剂量组 | 9 | 53.45±15.20* | 11.29 |
| 中剂量组 | 10 | 56.55±8.88 | 6.14 |
| 小剂量组 | 10 | 58.43±11.46 | 3.02 |
注：与模型组比较*P＜0.05
以上实验结果表明：阿司匹林组与模型组比较有差异(P＜0.05＝，苦碟子注射液大剂量组与模型组比较有显著性差异(P＜0.05＝，对棉球肉芽肿的抑制率比较高，提示苦碟子注射液大剂量组对棉球肉芽肿的抗炎作用明显，中、低剂量组也有不同地抗炎作用。
二、对醋酸致小鼠扭体实验的影响
1、目的：观察苦碟子注射液对醋酸所致小鼠扭体反应有无镇痛作用。
动物：ICR小鼠，♀♂各半，由沈阳药科大学实验动物中心提供
药物：苦碟子注射液，阿司匹林，醋酸
2、实验方法：取体重为18～22g的健康小鼠60只，雌雄各半，随机分成5组，(1)模型组；(2)阿司匹林组(200mg/kg)；(3)苦碟子注射液大剂量组(16.50g/kg，相当于16.50g生药/kg)；(4)苦碟子注射液中剂量组(8.26g/kg，相当于8.26g生药/kg)；(5)苦碟子注射液小剂量组(4.00g/kg，相当于4.00g生药/kg)。适应性饲养后，各组小鼠给药，每天一次，连续三天。于末次给药后一小时(阿司匹林半小时)。经腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，立即计时，观察并记录小鼠在15min内的扭体反应数，并计算药物的抑制率。结果按下面公式计算：
抑制率＝(生理盐水组平均扭体数-给药组平均扭体数)/生理盐水组平均拉体数×100％
表21苦碟子注射液对醋酸所致小鼠扭体反应次数的影响(X±SD)
| 组别 | 动物数 | 扭体次数 | 抑制率(％) |
| 正常组 | 12 | 46.6±14.7 | -- |
| 阿司匹林组 | 12 | 17.3±16.9** | 62.8 |
| 大剂量组 | 12 | 20.9±21.3** | 55.2 |
| 中剂量组 | 12 | 23.4±15.1** | 50.2 |
| 小剂量组 | 12 | 31.7±17.3* | 32.0 |
注：与正常组比较*P＜0.05 **P＜0.01
以上实验结果表明：阿司匹林组和苦碟子注射液大剂量、中组与正常组比较有显著性差异(P＜0.01＝，对化学性疼痛引起的小鼠扭体反应次数有明显的抑制作用，苦碟子注射液小剂量组与正常组比较有差异(P＜0.05＝，对引起的小鼠扭体反应有一定的抑制作用。说明苦碟子注射液对化学性疼痛模型有明显的镇痛作用。
三、对醋酸致小鼠炎症毛细血管通透性的影响
目的：苦碟子注射液对酯酸致小鼠炎症使毛细血管通透性增加有无抑制作用。
动物：ICR小鼠，♀♂各半，由沈阳药科大学实验动物中心提供。
仪器：离心机，BECKMEN公司。DU-640核酸蛋白分析仪，BECKMEN公司。药物：苦碟子注射液，阿司匹林，醋酸。
实验方法：取ICR健康小鼠60只，雌雄各半，随机分成5组，(1)模型组(等体积注射用水)：(2)阿司匹林组(200mg/kg)；(3)苦碟子注射液大剂量组(16.50g/kg，相当于16.50g生药/kg)；(4)苦碟子注射液中剂量组(8.26g/kg，相当于8.26g生药/kg)：(5)苦碟子注射液小剂量组(4.00/kg，相当于4.00g生药/kg)。
适应性饲养后，各组小鼠给药，每天一次，连续三天。于末次给药后一小时(阿司匹林半小时)。经尾静脉注入0.5％的伊文思兰液0.01ml/g，随机腹腔注射0.5％的醋酸水溶液0.02ml/g。0.5小时后处死动物，用10ml生理盐水冲洗腹腔，剪开腹腔，收集腹腔液，将其液在1000rpm离心5min，取上清液用DU-640核酸蛋白分析仪在590nm处测其吸收度。记录数据看药物对醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增加有无抑制作用。实验结果见表22：
表22苦碟子注射液对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性的影响(X±SD)
| 组别 | 动物数 | 吸光度 |
| 正常组 | 10 | 0.208±0.072 |
| 阿司匹林组 | 10 | 0.157±0.044* |
| 大剂量组 | 11 | 0.165±0.092* |
| 中剂量组 | 11 | 0.174±0.052 |
| 小剂量组 | 10 | 0.199±0.061 |
注：与正常组比较*P＜0.05
以上实验结果表明：阿司匹林组与模型组比较有差异(P＜0.05＝，苦碟子注射液大剂量组与模型组比较有显著性差异(P＜0.05＝，苦碟子注射液中、小剂量组的吸光度与正常组比较有不同程度降低，提示苦碟子注射液对醋酸所致的炎症有抑制作用。
结论：通过以上抗炎镇痛实验结果表明：苦碟子注射液能抑制毛细血管通透性，提示苦碟子注射液对骨损伤所致的炎症有较好的抑制作用；炎症后期纤维母细胞的增殖有抑制作用，同时苦碟子注射液对化学性疼痛引起的小鼠扭体反应次数有明显的抑制作用，提示苦碟子注射液可以改善骨折炎症因子释放所致的疼痛反应。
Claims (2)
1、苦碟子注射液及其粉针剂，其特征是作为治疗骨伤药物应用。
2、根据权利要求1所述的苦碟子注射液及其粉针剂，其特征在于该药用于治疗骨折、颈椎病和风湿性骨痛病。
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| CN 200510047440 CN1785222A (zh) | 2005-10-19 | 2005-10-19 | 苦碟子注射液及其粉针剂 |
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| CN102531902A (zh) * | 2011-10-20 | 2012-07-04 | 沈阳双鼎制药有限公司 | 一种咖啡酰酒石酸及其制备方法和用途 |
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2005
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