CN1772189B

CN1772189B - 一种晚期肺癌的辅助治疗药物

Info

Publication number: CN1772189B
Application number: CN200510015624.1A
Authority: CN
Inventors: 徐晓阳
Original assignee: Tianjin Darentang Pharmaceutical Factory Zhongxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Jinyao Darentang Group Co ltd Darentang Pharmaceutical Factory
Priority date: 2005-10-25
Filing date: 2005-10-25
Publication date: 2010-08-11
Anticipated expiration: 2025-10-25
Also published as: CN1772189A

Abstract

本发明涉及来源于植物的含有不明结构之反应产物的医用配制品的技术领域，具体地说是以黄芪、党参、北沙参、麦冬、仙鹤草、拳参、败酱草、白花蛇舌草、川贝母、紫菀、桔梗、苦杏仁、甘草中药材提取物为原料制成的，该药物由于筛选组方用量配比合理，采用现代中药制备方法，制备出益气养阴，清热解毒，化痰止咳的药物，适用于气阴两虚、阴虚内热型晚期肺癌的辅助治疗，治疗气短、乏力、咳嗽、咯血、胸痛疗效好的中成药。

Description

一种晚期肺癌的辅助治疗药物

技术领域

本发明涉及来源于植物的含有不明结构之反应产物的医用配制品的技术领域，具体地说是以中药材提取物为原料制成的一种晚期肺癌的的辅助治疗药物及其制备方法

背景技术

临床上晚期肺癌的患者常见气短、乏力、咳嗽、咯血、胸痛等病症，一种晚期肺癌的的辅助治疗药物—药品名称“益肺清化膏”又称“肺瘤平膏”用于气阴两虚、阴虚内热型晚期肺癌的辅助治疗。药物已有文献报道，目前有以下几种：

1.新编国家中成药2002年7月第1版第1016页收载<益肺清化膏>该文献报道公开了组分由：黄芪、党参、北沙参、麦冬、仙鹤草、拳参、败酱草、白花蛇舌草、川贝母、紫菀、桔梗、苦杏仁组成，[功能与主治]益气养阴，清热解毒，化痰止咳。适用于气阴两虚、阴虚内热型晚期肺癌的辅助治疗。症见：气短、乏力、咳嗽、咯血、胸痛等进行施治。

2.药品标准，标准编号：WS3-460(Z-066)-2001(Z)书页号X28-85收载<益肺清化膏>该文献报道公开了组分由：黄芪、党参、北沙参、麦冬、仙鹤草、拳参、败酱草、白花蛇舌草、川贝母、紫菀、桔梗、苦杏仁、甘组成，功能与主治：益气养阴，清热解毒，化痰止咳。适用于气阴两虚、阴虚内热型晚期肺癌的辅助治疗。症见：气短、乏力、咳嗽、咯血、胸痛等进行施治。

尚未公开原料药的用量配比及其制备方法，中医治疗晚期肺癌的的方法多样，但是还需在开展中药现代药理、生物活性研究基础上，筛选和组方，开发新的疗效好的中成药便于患者服用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备晚期肺癌的的辅助治疗药物的方法及药物原料药的用量合理配比。

本发明的解决方案是：一种晚期肺癌的辅助治疗药物，其特征在于是由下述重量配比的原料制成：

黄芪2250-2750份党参1125-1375份北沙参900-1100份

麦冬675-825份仙鹤草1125-1375份拳参900-1100份

败酱草749.7-916.3份白花蛇舌草1500.3-1833.7份

川贝母675-825份紫菀675-825份桔梗675-825份

苦杏仁900-1100份甘草450-550份

所述的晚期肺癌的辅助治疗药物，其特征在于是由下述优选重量配比的原料制成：

黄芪2500份党参1250份北沙参1000份

麦冬750份仙鹤草1250份拳参1000份

败酱草833份白花蛇舌草1667份川贝母750份

紫菀750份桔梗750份苦杏仁1000份甘草500份

上述的晚期肺癌的的辅助治疗药物，其特征在于是用上述的重量配比的组分为原料其制备方法是：

a、以上十三味，将党参、败酱草、白花蛇舌草、桔梗、川贝母加入5倍量的95％乙醇，加热提取1.5小时，滤过，得醇提液及残渣，醇提液回收乙醇得浸膏至相对密度1.35-1.40，60℃；

b、其余苦杏仁等八味药及醇提残渣加7倍量水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，滤过，合并2次滤液，加热浓缩得浸膏至相对密度1.28-1.32，60℃；

c、合并上述浸膏，按常规方法制成膏剂、颗粒、胶囊、片剂。

一种晚期肺癌的的辅助治疗药物滴丸剂，其特征在于它由作为基质的聚乙二醇6000和作为活性成分的下述重量份中药材：

黄芪2250-2750份党参1125-1375份北沙参900-1100份

麦冬675825份仙鹤草1125-1375份拳参900-1100份

败酱草749.7-916.3份白花蛇舌草1500.3-1833.7份

川贝母675-825份紫菀675-825份桔梗675-825份

苦杏仁900-1100份甘草450-550份的提取物制成。

所述的晚期肺癌的的辅助治疗药物滴丸剂，其特征在于它由作为基质的聚乙二醇6000和作为活性成分的下述重量份中药材：

黄芪2500份党参1250份北沙参1000份

麦冬750份仙鹤草1250份拳参1000份

败酱草833份白花蛇舌草1667份川贝母750份

紫菀750份桔梗750份苦杏仁1000份甘草500份的提取物制成。

上述的晚期肺癌的的辅助治疗药物滴丸剂，其特征在于所述活性成分与基质重量份数比为1∶2。

上述的晚期肺癌的的辅助治疗药物滴丸剂，其特征在于所述提取为醇提萃取，水提萃取。

一种晚期肺癌的辅助治疗药物滴丸剂的制备方法，其特征是它由作为基质的聚乙二醇6000和作为活性成分的下述重量份中药材：

黄芪2500份党参1250份北沙参1000份

麦冬750份仙鹤草1250份拳参1000份

败酱草833份白花蛇舌草1667份川贝母750份

紫菀750份桔梗750份苦杏仁1000份甘草500份的提取物制成；其制备包括如下步骤：在GMP净化车间，以上十三味，将党参、败酱草、白花蛇舌草、桔梗、川贝母加入五倍量的95％乙醇加热提取1.5小时，滤过，得醇提液及残渣①，醇提液回收乙醇得浸膏至相对密度1.35-1.40，60℃，加5倍量水，搅匀，静置24h使沉淀，抽滤，得沉淀物②；其余苦杏仁等八味药及醇提液残渣加7倍量水煎煮两次，第一次1.5小时第二次1小时，滤过合并2次滤液，加热浓缩的浸膏至相对密1.28-1.32，60℃，加入乙醇使含醇量为70％，搅匀，静置24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30，60℃测定的清膏③，合并②和③，再减压浓缩至相对密度为1.30，60℃测定的清膏④，备用，取④用1倍量的乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.40的清膏加入2倍量的聚乙二醇6000，于80℃使熔融，混匀，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸，物料温度为80℃，滴速为60滴/分，柱长为140cm，沥干，薄膜包衣，包衣液的配比为羟丙甲纤维素2.25g，聚山梨酯-801.125g，甜菊素0.225g，水22.5ml，无水乙醇90ml，制成滴丸，即得。

一种晚期肺癌的辅助治疗药物—益肺清化膏又称“肺瘤平膏”经过药效学研究、毒理研究、临床研究，试验结果如下：

药效学研究

1、肺瘤平膏对小鼠S₁₈₀、Lewis肺癌的抑瘤实验

1.1材料及方法

1.1.1肺瘤平膏由达仁堂制药厂提供，按试验要求用蒸馏水将药膏配成一定的药液。

1.1.2实验动物为昆明种小鼠，雌性，体重13-22g。

1.1.3用小鼠移植性肿瘤S₁₈₀、Lewis肿瘤生长良好的瘤源，按抗肿瘤药药效学技术要求常规方法对实验动物接种肿瘤，接种后24小时分组给药，每组10只动物。实验组设肺瘤平高、中、低三个剂量，分别为10g膏子/kg(含生药77.5g/kg)、5g膏子/kg(含生药38.75g/kg)、2.5g膏子/kg(含生药19.49g/kg)，对照组设空白对照及阳性药5-Fu对照各一组，每日口服给药一次，连续10次，停药后24小时处理动物剥瘤称重，计算抑制率及统计学处理数据。

1.2实验结果：肺瘤平膏高、中剂量对小鼠S₁₈₀、Lewis肺癌均有一定的抑瘤作用，肺瘤平膏低剂量抑瘤作用不明显。S₁₈₀高剂量抑制率为40.4％，中剂量抑制率为32.7％，低剂量抑制率为25％；Lewis肺癌高剂量抑制率为43.5％，中剂量抑制率为43.5％，，低剂量抑制率为25％；阳性药对照组5-Fu25mg/Kg剂量时对S₁₈₀抑制率44.2％，对Lewi s肺癌抑制率为55.2％，详细数据见附表，实验结果表明：肺瘤平膏在77.5g生药/Kg剂量时对S₁₈₀的抑制率为40.4％，对Lewis肺癌抑制率为43.5％；一般中草药的抑制率达到30％就有研究的可能，肺瘤平膏的抑制率在40％以上，有进一步研究及应用的前景。

肺瘤平对Lewis肺癌小鼠的疗效观察表

肺瘤平对S₁₈₀小鼠的疗效观察表

2、肺瘤平加氟脲嘧啶对小鼠S₁₈₀、Lewis肺癌

2.1药物来源与配制

肺瘤平药膏由天津达仁堂制药厂提供，按实验要求用蒸馏水将药膏配成一定浓度的药液，氟脲嘧啶由上海海普药厂出品，将针剂用蒸馏水稀释到实验所需浓度。

2.2实验动物

实验动物有中国医学科学院动物中心提供，昆明小鼠雌性，体重18-22g。

2.3实验方法

用小鼠移植性肿瘤S₁₈₀、Lewis肺癌生长良好的瘤源，.按抗肿瘤药药效学技术要求常规方法对实验动物接种肿瘤，接种后24小时分组给药，每组10只动物，本次实验共分五组；空白对照组，氟脲嘧啶15mg/Kg阳性药对照组，肺瘤平38.75g生药/Kg组，肺瘤平加氟脲嘧啶二个剂量组分别为(38.75g生药/Kg+15mg，19.4g生药/Kg+15mg/Kg)每日口服一次，连续9次，停药后24小时处理动物剥瘤称重，计算抑制率及统计学数据。

2.4实验结果：

2.4.1S₁₈₀.肺瘤平单一用药在38.75g生药/Kg的剂量下抑制率为35.2％(P<0.01>，肺瘤平加氟脲嘧啶(38.75g生药/Kg+15mg/Kg)肿瘤抑制率为66.8％(P＜0.01)。

2.4.2Lewis肺癌，肺瘤平单一用药在38.75g生药/Kg的剂量下肿瘤抑制率为41.8％(P＜0.001)，肺瘤平加氟脲嘧啶(38.75g生药/Kg+15mg/Kg)肿瘤抑制率为67.0％(P＜0.01)，合用药与单用氟脲嘧啶组相比也有显著差异(P＜0.05)。

2.4.3阳性药氟脲嘧啶15mg/Kg剂量对S180肿瘤抑制率为37.1％(P＜0.01)，对Lewis肿瘤抑制率为29.6％(P＜0.05)详细数据见附表。

2.5结论：肺瘤平单一用药针对小鼠移植性肿瘤S180和Lewis肺癌均有明显的抑瘤作用(38.75g生药/Kg)，和氟脲嘧啶联合用药可提高肿瘤抑制率。

肺瘤平+氟脲嘧啶对小鼠S180疗效观察表

两组间有用统计学处理没有差异(P＞0.05)

肺瘤平+氟脲嘧啶对小鼠疗效观察表

3、肺瘤平提高荷瘤小鼠免疫功能作用

3.1摘要

本实验用Balb/C纯系小鼠，接种S₁₈₀瘤株后观察肺瘤平对荷瘤小鼠提高免疫功能作用。实验设高剂量组(77.5g生药/Kg)，中剂量组(38.75g生药/Kg)和低剂量组(19.4g生药/Kg)。另设荷瘤组及正常对照组。每天灌胃给药一次，连续给药10天，停药24小时，取血作各项指标检测。

实验结果显示：动物接种S₁₈₀后其免疫功能明显低下，通过口服肺瘤平后使荷瘤动物HC₅₀，脾淋巴细胞NK细胞活性和ConA反应能力及血清IL-2和TNF含量均有明显增强作用，分别与荷瘤组比较有显著(P＜0.05)和非常显著(P＜0.01)性差异，并有一定的量效关系，提示肺瘤平对荷瘤小鼠增强免疫功能有较显著作用。

3.2实验目的

观察肺瘤平对提高荷瘤小鼠免疫功能作用。

3.3实验材料与方法

3.3.1动物：

Balb/C纯系小鼠，二级，雄性，体重18-22g。

3.3.2受试药物和瘤株：

3.2.2.1受试药：肺瘤平药膏由天津达仁堂制药厂提供，按实验要求用蒸馏水将药膏配成一定浓度的药液。

3.2.2.2瘤株：取接种7天的S₁₈₀肉瘤腹水小鼠(由医科院药物所提供)，常规消毒腹部皮肤，抽取乳白色半透明腹水，按1∶3用生理盐水进行稀释，于实验动物左前肢腋窝皮下无菌接种0.2ml。瘤细胞量大约1×10⁷/只。接种后称体重随机分组，接种24小时开始灌胃给药。

3.4实验分组及给药剂量

实验设高剂量组(77.5g生药/Kg)，中剂量组(38.75g生药/Kg)和低剂量组(19.4g生药/Kg)。正常动物组和荷瘤组。每天灌胃给药1次，连续给药10天，停药24小时，取血并处死动物。

3.5检查指标

3.5.1半数溶血值(HC₅₀)测定：于给药第6天各组动物腹腔注射绵羊红细胞(SRBC)。注射2％(v/v)SRBC悬液0.2ml/只，注射后第5天摘眼球取血，分离血清，按常规方法测定半数溶血值(HC₅₀)，仪器为国产751型分光光度计。

3.5.2NK细胞活性测定：停药24小时无菌取小鼠脾脏，制备单个脾细胞悬液，用淋巴细胞分离剂分离出单个核细胞，配成1×10⁷/ml细胞浓度，另取YAC-1细胞株，配成2×10⁵/ml，将上述细胞悬液各取0.1ml加入96孔板内，37℃孵育4小时，离取上清液0.1ml，在酶标仪测定O.D值(490nm)，按下列公式计算NK细胞活性。

3.5.3ConA诱导脾淋巴细胞转化能力测定：停药后24小时，无菌取小鼠脾脏制备单个脾细胞悬液，配成8×10⁶/ml，取0.1ml加入96孔板内，另每孔加ConA0.1ml(5μg/ml)，37℃培养70小时，吸取上清液130μl加入MTT200μl(5μg/ml)，培养2小时，加裂解液80μl，在国产酶标仪上测定O.D值(570nm)。

3.5.4血清白细胞介素II(IL-2)和肿瘤坏死因子(TNF)含量测定：采用放免方法测定各组小鼠血清中IL-2和TNF含量，放免药盒由北京东亚免疫技术研究所提供。

3.5.5统计学分析

全部实验数据采用平均数±标准差(x±s)表示，用t检验对各组数据进行组间比较。

3.6实验结果

3.6.1小鼠半数溶血值(HC₅₀)反应：表1为各组动物HC₅₀显示结果，各给药组动物HC₅₀均有明显升高，与荷瘤对照组相比有非常显著(P＜0.01)和显著性(P＜0.05)差异，其中高剂量组HC₅₀已超过阳性药组。

表1肺瘤平对荷瘤小鼠HC₅₀反应比较n＝10

3.6.2NK细胞活性和ConA诱导淋巴细胞增殖能力的反应

表2显示各组动物NK细胞活性和淋巴细胞ConA反应结果，表明肺瘤平对荷瘤小鼠的NK细胞活性和淋巴细胞ConA反应能力有显著提高作用，均超过正常动物NK细胞活性和淋巴细胞ConA反应能力，分别与荷瘤对照组相比差异非常显著(P＜0.01)

表2肺瘤平对荷瘤小鼠NK细胞活性和ConA诱导淋巴细胞增殖能力的影响n＝10

注：**P＜0.01

3.6.3 IL-2和TNF含量变化

从表3结果可见，肺瘤平对荷瘤小鼠血清中IL-2和TNF含量有明显增加作用，分别与荷瘤组相比有显著(P＜0.05)和非常显著(P＜0.01)差异。

表3肺瘤平对荷瘤小鼠IL-2和TNF含量的影响n＝10

注：*P＜0.05，**P＜0.01

3.7结论

通过上述对各组实验动物各项免疫指标检测结果和统计分析证实，口服肺瘤平对荷瘤小鼠各项免疫指标有明显提高作用。

中药方剂“肺瘤平膏”小鼠急性毒性试验

1、摘要：

肺瘤平膏经小鼠急性毒性试验，测得口服1次和7次给药LD₅₀值分别是19.34和13.94克干浸膏粉/公斤体重，证实该药属无毒类药物。

2、材料和方法

2.1药物：肺瘤平膏由天津达仁堂制药厂提供，批号871207每克干浸膏相当

于生药7.75克生药量，用蒸馏水稀释成所需浓度。

2.2动物：昆明种小鼠，19-21克体重，雌雄各半，由本院动物房提供。

2.3方法：小鼠口服灌胃给药L₅₀值采用机率单位法计算，延迟性毒性指数按郑式方法计算，实验观察期为4周。

3、实验结果

3.11次口服给药小鼠主要急性参数测定：

取50只小鼠，随机分为5组，肺瘤平膏设5个剂量，最高剂量为25克/公斤，并以1∶0.75比率向下逐减。1次口服给药观察4周，记录各给药组动物死亡数及时间，并对死亡动物肉眼观察各脏器的变化，及做病理组织检查。按表1中各参数项目计算各个参数

表1.肺瘤平膏1次口服给药的小鼠主要急性毒性参数

实验结果表明(见表1)：肺瘤平膏对小鼠毒性轻微。1次口服给药最小和绝对致死量分别为10.5克和＞25克/公斤体重。1次口服给要LD₅₀值为19.34克/公斤(相当于生药量149.86g/kg)。

3.2对正常小鼠体重增长影响：

取60只小鼠，随机分为6组，5个给药组，1个对照组。最高剂量为25克/公斤体重，以1∶0.75比率向下逐减，1次口服给药。对照组给以同体积的生理盐水，观察18天，每3天对各组动物称重一次。结果表明：给药剂量在18.75克/公斤以上的动物食纳量明显减少，体重增长慢，小计量组体重无明显变化(见图1)。

3.37次口服给药小鼠LD₅₀测定：

取50只小鼠，随机分为5组，最高剂量为25克/公斤体重以1∶

0.75比率向下逐减，每天口服给药1次，连续给药7次，观察4周，记录各剂量组动物死亡数，并用肉眼观察死亡动物的脏器异常变化，并作病观检查。实验结果测得7次口服给药小鼠LD₅₀值为13.94克/公斤体重，病理检查基本无变化。

4、小结

4.1肺瘤平膏对小鼠毒性轻微。

1次口服给药LD₅₀为19.34克/公斤体重(相当于含生药量149.86g/kg体重)。7次口服给药LD₅₀为13.94克/公斤体重(相当于含生药量108.04g/kg体重)，属无毒类药物。

4.2肺瘤平膏无明显延迟性毒性，1次口服给药延迟性毒性指数仅为1.3。

4.3肺瘤平膏对死亡小鼠病理检查无明显变化，说明毒性较小，临床用药是安全的。

中药“肺瘤平膏”的长期毒性试验

1、摘要：

肺瘤平膏经Wistar大鼠6个月(180天)灌胃给药长期毒性实验结果显示：大剂量雄性大鼠体重有所增加，对血象等指标无明显改变，对肝功能和肾功能无明显改变，对脾脏T区增大，说明对免疫功能有促进作用。大剂量组引起部分大鼠肾小管浊肿，但停药14天或恢复正常。肺瘤平膏具有益气养阴，清热解毒，止咳化痰作用，为了给临床安全用药提供依据，进行了长期毒性实验。

2、材料和方法

2.1药物：肺瘤平膏有黄芪、杏仁、白花蛇舌草、拳参等多味中药组成的深棕褐色膏剂，每克侵膏相当于3.36克生药。有达仁堂制药厂提供，批号871207，用蒸馏水稀释成所需浓药。

2.2动物：体重104g--120gWistar种运交系大鼠，雌雄各半，由我院动物房提供。

2.3方法：大鼠238只，随即分为4组，三个给药组、一个空白对照组。剂量为100、50、10g/kg的侵膏，对照组给以等体积蒸馏水灌胃，每日给药一次，连续灌胃六个月(每星期日停药一天)常规饲养，观察动物服药的一般状态、行为、皮毛及大小便情况，每月称重一次，按体重调整给药剂量，记录各项观察指标。180天后停止给药，对照组和大剂量组各处死动物20只，中、小剂量组则全部处死。采血检查各项指标，并迅速剖取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、自贡、睾丸、脑、胃、肠等器官，用肉眼观察是否异常，测定主要脏器重量，并对上述各脏器进行病理组织学检查，剩余的动物继续饲养2周，然后处死，检查以上指标及观察停药后的反应及可塑性。

3、结果

3.1肺瘤平膏对动物一般情况集体中的影响

各组动物在给药期和恢复期皮毛、行为、大小便于对照组明显差别，活动自如，大剂量组雄性动物体重增长较对照组为明显，中、小剂量组无差别(见表一)，停药14天后，大剂量雄性动物的体重仍然增涨11％，说明大剂量可能促进雄性动物的生长。

3.2肺瘤平膏对内脏重量的影响

大鼠180天灌胃给药后脏器重量像体重一样，大剂量雄性动物有所增长，肝、深交对照组增长明显，中、小剂量组基本无明显变化(见表2)。

3.3肺瘤平膏对内脏显微结构的影响

大鼠内脏经病理切片检查，各脏器给药组与对照组无明显改变，只有给药组有部分大鼠的肾脏中有部分的近曲小管出现浊肿，试验很明显(见表3)，但停药2周后浊肿消失。此外，脾脏的T细胞区明显加宽，说明此药对免疫系统有一定增强作用。

3.4肺瘤平膏对大鼠肝肾功能的影响

大剂量组大鼠肝功能的SGPT略有增加，但无统计学意义。血清尿素氮不但未增加，反而减少，说明前述的肾脏增中，部分动物的部分肾小管浊肿尚未影响正常的肝肾功能。(见表4)

3.5肺瘤平膏对血象的影响

大、中、小三个剂量组变化在正常范围内，(见表五)，对骨髓及血液系统无影响。

4、小结

肺瘤平膏是一个纯中药制剂，其表现是多方面，能促进体重增加，提高免疫功能，虽然大剂量组动物有部分动物出现肾曲管涨肿，但给药6个月(180天)，肝肾功能五不正常改变，停药后肾迈曲管的涨肿很快恢复，临床使用多年，人体未见不良反应，所以在临床剂量下应用本方是安全的。

表1，肺瘤平膏对动物体重的影响

*与同性别对照组比较t试验P＜0.05

△与同性别对照组比较

表3肺瘤平膏对内脏显微结构的影响

^*与对照组比较X2试验P＜0.05 ^***P＜0.001

表4肺瘤平膏对大鼠肝肾功能的影响

^**与对照组比较t-试验p＜0.01

△与对照组比较增建之百分数

临床研究

1、一般资料

1.1性别

表1、性别分布表

1.2年龄

表2、年龄分布表

中药治疗组：最大70岁；最小38岁；平均61.24岁。

中药+化疗：最大70岁；最小28岁；平均57.60岁。

化疗对照组：最大70岁；最小25岁；平均57.67岁。

1.3病理分型

表3、病理分类表

X²检验

1、中药治疗组与化疗对照组比X²＝0.57，P＞0.05，有可比性

2、中药+化疗组与化疗对照组比X²＝7.38，P＞0.05，有可比性

3、中药治疗组与中药+化疗组比X²＝13.16，P＜0.05，无可比性

1.4临床分期

表4、临床分期对比表

X²检验

1、中药治疗组与中药+化疗组比X²＝3.41，P＞0.05。

2、中药治疗组与化疗对照组比X²＝0.89，P＞0.05。

3、中药+化疗组与化疗对照组比X²＝0.59，P＜0.05。

各组间均有可比性。

2、实验方法

2.1病例选择：

2.1.1西医诊断标准

2.1.1.1临床诊断

符合下列各项之一者，可以确立临床诊断

1)有或无症状及体征，X线胸片见肺部孤立性结节或肿块阴影，起边缘成脑回状、分叶和细毛刺状，并在短期内(2~3月)逐渐增大者，已经过短期积极药物治疗后可排除结核或其它炎性病变者。

2)结节性肺炎在短期内(一般为2~3月)发展为肺叶不张；或肺叶不张在短期内发展为全肺不张者；或在其相应的部位的肺根部出现肿块，特别是生长性肿块者。

3)上述肺部病灶伴有远处转移，临近器官受侵或压迫症状者，如临近骨破坏，肺门或/和纵隔膜淋巴结明显增大，短期内发展的上腔静脉压迫综合症、同测后返神经麻痹(排除结核和主动脉病变后)以及颈部交感神经节(排除手术创伤后)、臂丛神经、膈神经侵犯证等。

2.1.1.2细胞学诊断

痰液、纤维支气管镜毛刷、抽吸、冲洗等获得细胞学标本、镜下所见符合肺癌细胞学标准者，诊断可以确立。须注意除外上呼吸道甚至食管肿瘤。

2.1.1.3病理学诊断

无明显可确认之肺外原发病灶，必须符合下列各项之一者，方能确立病理学诊断。

2.1.1.3.1肺手术标本经病理、组织学证实者。

2.1.1.3.2行开胸探查，肺针穿刺或经纤维支气管镜检采得肺或支气管活检组织标本，经组织学诊断为原发性支气管肺癌者。

2.1.1.3.3颈和腋下淋巴结、胸壁、胸膜或皮下结节等转移病灶活检，组织学表现符合原发性支气管肺癌，且肺或支气管内疑有肺癌存在，临床上又能排除其他器官原发癌者。

2.1.1.3.4经尸检发现肺有病灶，组织学诊断符合原发性支气管肺癌者。

2.1.1.3.4.1分期：根据WHO的TNM分期标准进行分期(四期)

I T₁N₀M₀ T₂N₀M₀

II T₁N₁M₀ T₂N₁M₀

IIIa T₃N₀M₀ T₃N₁M₀ T_1~3N₂M₀

IIIb 任何T，N₃，M₀ T₄，任何N，M₀

IV 任何T 任何N，M₁

2.1.1.3.4.2健康状况分级：根据国际通用的肿瘤宿主健康状况分级法进行分级

(Karnofsky的百分制评定)

一切正常，无不适应或病症 100

能进行正常活动，有轻微病症 90

勉强可进行正常活动，有一些症状或体征 80

生活自理，但不能维持正常活动或积极工作 70

生活偶需帮助，但能照顾大部分私人的需求 60

需要颇多的帮助和经常的医疗护理 50

失去活动能力，需要特别照顾和帮助 40

严重失去活动能力，要住医院，但暂未有死亡威胁 30

病重、需住院及积极支持治疗 20

垂危 10

死亡 0

2.1.2中医辩证标准：

气阴两虚

咳嗽少痰、咳声低微，痰血，气促，神疲乏力，面色恍白，恶风，自汗，或盗汗，口干不多饮，舌质红，苔薄脉细弱。

阴虚内热

咳嗽无痰，或少痰，痰黄难咳，痰中带血，胸闷气促，心烦失眠，口干便秘，发热，舌质红，舌苔花剥，或光绛无苔，脉细数。

2.1.3实验病例

2.1.3.1纳入病例：

(1)、符合上述诊断及上述中医辩证。

(2)、肝功、肾功、骨髓功能正常。

(3)、生活质量Karnofsky分级法60分以上。

(4)、2个月以上未接受其它肯定有效治疗的III、IV期患者。

2.1.3.2排除病例：

(1)、小细胞未分化肺癌。

(2)、重复癌及转移性肺癌。

(3)、其它器官有严重疾病如脑血管意外，严重心脏病患者。

(4)、严重合并症如肺气肿。

(5)、有过敏体质者。

(6)、年纪<18，>70岁。

2.2分组方法：随机分3组，单盲对照试验。

2.3治疗方法

治疗组：“肺瘤平”膏20g，日三次口服，二个月为一疗程。疗后观察一个月。

对照组：化疗(方案：参照临床观察方案)

肺瘤平膏+化疗组：(分别同上)

2.4观测指标

2.4.1安全性评估

(1)、一般体检项目

(2)、血、尿、便常规化验。

(3)、心、肝、肾功能检查。

2.4.2疗效性观测

(1)、相关症状体征

(2)、生活质量。

(3)、X线、CT检查肿瘤客观疗效。

(4)、免疫学指标。

(5)、对化疗药物减毒作用。

2.5疗效判定

2.5.1可测量的病变

X光片中肿瘤最大直径乘以其垂直径较治疗前缩小50％以上为有效，50％以下为无效。

CR经X光片或/和支气管镜检查，病灶全部吸收者；

PR病灶缩小＞＝50％

MR病灶缩小不及50％或扩大不足25％

PD病灶较治疗前扩大25％以上。

2.5.2测量的病变

CR所有症状、体征完全消失至少4周。

PR肿瘤大小估计减少＞＝50％至少4周。

MR病情无明显变化至少4周，肿瘤大小估计增达不到25％，减少不足50％。

PD新病灶出现或原有病变估计增大＞＝25％。

注：CR(compete response)完全缓解

PR(partial response)部分缓解

MR(mini response)稳定

PD(progressive disease)进展

判为PR时病人应无新病变出现，任何病变无进展。

2.6中医辩证

表5、中医征候对比表

X²检验

1、中药治疗组与中药+化疗组X²＝3.32，P＞0.05。

2、中药治疗组与化疗对照组X²＝1.16，P＞0.05。

3、中药+化疗与化疗对照组X²＝0.59，P＜0.05。

各组间均有可比性。

2.7生存质量

表6、生存质量分布表

X²检验

1、药治疗组与中药+化疗组P＞0.05，无显著意义

2、药+化疗组与化疗对照组P＞0.05，无显著意义

3、药治疗组与化疗对照组P＞0.05，无显著意义

各组间均有可比性。

3、试验结果

表7、瘤体的客观疗效对比表

U检验1、中药治疗组与中药+化疗组PR率相比U＝1.92。

中药+化疗组PR较中药治疗组有增高趋势。

2、中药治疗组与化疗对照组相似。

3、中药+化疗组PR与化疗对照组有增高趋势。

4、MR三组比较差异无显著性，三组相似。

表7-1、可测量瘤体的客观疗效对比表

U检验1、中药治疗组与中药+化疗组PR率相比U＝0.234。

中药+化疗组PR较中药治疗组有增高趋势。

2、中药治疗组与化疗对照组相似。

3、中药+化疗组PR与化疗对照组有增高趋势。

4、MR三组比较差异无显著性，三组相似。

表7-2、不可测量瘤体的客观疗效对比表

*U检验1、中药治疗组与中药+化疗组PR率相比U＝0.062。

中药+化疗组PR较中药治疗组无显著性。

2、中药治疗组与化疗对照组相似。

3、中药+化疗组PR与化疗对照组无显著性。

4、MR三组比较差异无显著性，三组相似。

表7-3、III期瘤体的客观疗效对比表

U检验1、中药治疗组与中药+化疗组PR率相比。

中药+化疗组PR较中药治疗组有增高趋势。

2、中药治疗组与化疗对照组相似。

3、中药+化疗组PR与化疗对照组有增高趋势。

4、MR三组比较差异无显著性，三组相似。

表7-4、IV期瘤体的客观疗效对比表

U检验1、中药治疗组与中药+化疗组PR率相比。

中药+化疗组PR较中药治疗组有增高趋势。

2、中药治疗组与化疗对照组相似。

3、中药+化疗组PR与化疗对照组有增高趋势。

4、MR三组比较差异无显著性，三组相似。

表8、中医证候与疗效关系

1、中药治疗组两证候检疗效差异无显著性(P＞0.05)

2、中药+化疗组两证候间疗效相似(P＞0.05)

表9、治疗前后生存质量比较表(后----前)

U检验

1、中药治疗组与化疗对照组生存质量相比U＝6.60(P＜0.01)。

2、中药+化疗组与化疗对照组生存质量相比U＝5.85(P＜0.01)。

单用中药及含中药组生存质量均优于单纯化疗组。

表10、治疗前后主要症状改善表

中药治疗组及中药+化疗组治疗晚期肺癌病人症状缓解率明显高于化疗对照组(P＜0.05)。

表11、对NK细胞的影响变化表(X±S)

1、中药治疗组与中药+化疗相比t＝0.36(P＞0.05)。

2、中药与化疗对照组相比t＝2.25(P＜0.05)。

3、中药+化疗组与单纯化疗组相比t＝0.49(0.1＞P＞0.05)。

中药肺瘤平有提高NK细胞功能。

表12、对淋转的影响变化表(X±S)

1、中药治疗组与中药+化疗相比t＝0.73(P＞0.05)。

2、中药与化疗对照组相比t＝5.45(P＜0.01)。

3、中药+化疗组与单纯化疗组相比t＝4.75(P＞＜0.01)。

中药肺瘤平有提高淋转的作用。

表13、对巨噬细胞功能的影响表(X±S)

中药治疗组与中药+化疗组相比巨噬细胞吞噬率t＝1.39(P＜0.02)

吞噬指数t＝0.474(P＞0.05)，有增高趋势。

中药治疗组与化疗组相比巨噬细胞吞噬率t＝6.74(P＜0.01)

吞噬指数t＝3.24(P＜0.01)，有显著性。

中药+化疗组与化疗组相比巨噬细胞吞噬率t＝6.20(P＜0.01)

吞噬指数t＝3.09(P＜0.01)，有显著性。

表14、不良反应分析表

肺瘤平治疗组在治疗过程中见2例恶心，3例腹泻，且不需处理。

中药+化疗组见6列恶心，5例腹泻，需对症处理。

化疗对照组恶心、呕吐、厌食者更多(P＜0.05)且需对症处理。

表15、疗后血象分级对比表

肺瘤平膏对WBC无影响，能对抗化疗药物对血象的不良作用。

表16、对肝、肾功能情况异常分析

肺瘤平治疗组GPT，BUN各有1例异常；化疗组2例TTT，17例GPT，3例BUN异常；

中药+化疗组3例GPT异常。

肺瘤平在治疗过程中能减轻化疗对肝功能的损害。

4、讨论

4.1本试验肺瘤平治疗组治疗晚期原发性肺癌135例，PR6例(4.44％)，MR107例(79.26％)；肺瘤平加化疗组121例，PR13例(10.74％)，MR89例(73.55％)。而单纯化疗组123例，PR8例(6.5％)，MR85例(69.11)。中药肺瘤平加化疗治疗晚期原发性肺PR率较高，有较好的趋势，(与肺瘤平组及化疗组相比P＞0.05)，肺瘤平有一定的增效作用。

本次试验肺瘤平应用气阴两虚证及阴虚内热证的原发性晚期肺癌为试验对象，其中气阴两虚证191例(肺瘤平组92例，肺瘤平加化疗组99例)；阴虚内热证65例(肺瘤平组43例，肺瘤平加化疗组22例)。两政间疗效相似。肺瘤平有增强晚期肺癌病人细胞免疫功能的作用。肺瘤平组及肺瘤平加化疗组对NK细胞的影响较单纯化疗组后明显提高(P＜0.05)。

同样肺瘤平组及肺瘤平加化疗组对淋巴细胞转化率增长的影响也明显高于单纯化疗组。在治疗肺癌过程中，肺癌五大症状的缓解率，肺瘤平组及肺瘤平加化疗组均明显高于单纯化疗组(P＜0.05)。

肺瘤平有减轻化疗药物对患者消化道，血象，肝功能毒性的作用。4.2肺瘤平在临床试验中除有3例腹泻，2沥轻度恶心，GPT，BUN，各有1例异常，未发现其它不良反应。

4.3黄芪、党参益气补肺；沙参、麦冬养阴利肺；川贝、桔梗、杏仁、紫苑润肺止咳；拳参、仙鹤草、败酱草、白花蛇舌草清热解毒；甘草调和诸药。诸药共奏益气养阴，化痰止咳，清热解毒之功，故该药适用于气阴两虚，阴虚内热型肺癌，有缓解症状作用。对肺癌病人的瘤体有部分缓解作用及稳定作用。

5、典型病例

病例1：刘**男性 63岁病案号65520 X光号 135247患者因咳嗽、胸痛、低热于93年8月入院。胸片显示左上肺有3.1×4cm肿块影，肺门纵膈淋巴结肿大，经痰检病理确认为左上肺鳞癌。生存质量60分、舌红、苔薄白、脉细弱，辩证为气阴两虚。经肺瘤平膏治疗三个月，症状明显改善，低热退，咳嗽、胸痛基本缓解，生存质量达80分，瘤体大小约为4×3.8cm疗效判为稳定，继服用肺瘤平膏至今已11月，仍然健在。

病例2：葛**男性 55岁病案号 42880 X光号 178387患者于91年6月因咳嗽、气短等去医院就诊，经医科院肿瘤医院X光、痰细胞学确诊为“右肺上叶腺癌，肺门淋巴结转移”。来我院就诊，辩证为气阴两虚，服肺瘤平膏治疗两个月，患者乏力、咳嗽、气短、胸同等均有减轻，右肺肿物由原3×3cm减小为2.5×2cm，肺门淋巴结原2×2cm，复查已不大，生存质量由60分提高到80分，随访至今病情稳定。

病例3：史**男性 52岁 1993年10月14日住院，住院号12911患者93年9月因咳嗽、咯血、头痛、在包头二医院做CT、支气管镜确诊为：左上肺中心型鳞癌，脑转移。住院时干咳少痰，痰中带血，气短，乏力，头痛，舌淡少苔，脉细滑。Ka氏分级60分，CT示“左上肺肿块阴影5×3cm大小，纵隔淋巴结肿大，脑转移。”入院诊断：肺癌气阴两虚型。10月14日至12月14日在我科服肺瘤平膏20g，日三次，配合VPC方案化疗一个疗程(CTX 0.8/w×6，VCR1mg/w×6，CarBo500mg/3w×2，CNNa100mg 1/3w)。治疗后咯血消失，余症显著减轻，胸片示：病灶缩小为2.5×3cm，达到部分缓解。Ka氏分级70分。目前情况良好，仍在服用肺瘤平膏。

根据广安门医院7339例III、IV期非小细胞肺癌临床观察发现，单纯用益肺清化膏有效率(PR)达到10％，肿瘤病灶稳定率(SD)80％；生存质量(Karnofsky评分)提高率15％，稳定率75％；细胞免疫提高率92.3％；免疫球蛋白提高率71.4％；补体C₃提高率66.7％；单用益肺清化膏治疗III、IV期非小细胞肺癌一年生存可以达到53.6％；2年生存率14.3％；3年生存率可以达到10.7％；平均生存时间12.5月，中位生存时间9.5月，明显高于化疗对中晚期非小细胞肺癌的疗效。

发明的有益效果：动物实验证实，该药急性毒性试验和长期毒性试验均未见毒性反应，长期临床观察表明该药临床应用未见毒性反应。

根据多年临床应用发现该药为现有中药辅助治疗肺癌疗效确切的药物之一，在安全性和疗效方面在同类治疗肺癌的药物中属首选。

由此可见由于本发明筛选组方用量配比合理，采用现代中药醇提水沉制备方法，制备出本发明药物功能与主治益气养阴，清热解毒，化痰止咳。适用于气阴两虚、阴虚内热型晚期肺癌的辅助治疗。症见：气短、乏力、咳嗽、咯血、胸痛疗效好的中成药。

具体实施方式

实施例1：

原料处方：

黄芪250g 党参125g 北沙参100g

麦冬75g 仙鹤草125g 拳参100g

败酱草83.3g 白花蛇舌草166.7g 川贝母75g

紫菀75g 桔梗75g 苦杏仁100g 甘草50g

制备方法如下：

在GMP净化车间，以上十三味，将党参、败酱草、白花蛇舌草、桔梗、川贝母加入5倍量的95％乙醇，加热提取1.5小时，滤过，得醇提液及残渣，醇提液回收乙醇得浸膏至相对密度1.35-1.40(60℃)；其余苦杏仁等八味药及醇提残渣加7倍量水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，滤过，合并2次滤液，加热浓缩得浸膏至相对密度1.28-1.32(60℃)；合并上述浸膏，加入浸膏总量的1/5炼蜜，加入3‰苯甲酸钠，加热，充分搅拌，制成10000份，灌装，即得晚期肺癌的的辅助治疗药物—益肺清化膏。灌装成每瓶装60g的煎膏剂，即得。

本发明药物[功能与主治]益气养阴，清热解毒，化痰止咳。适用于气阴两虚、阴虚内热型晚期肺癌的辅助治疗。症见：气短、乏力、咳嗽、咯血、胸痛等。用法用量：口服，一次20g，一日3次。两个月为一疗程，或遵医嘱。

实施例2：

原料处方：

黄芪250g 党参125g 北沙参100g 麦冬75g

仙鹤草125g 拳参100g 败酱草83.3g

白花蛇舌草166.7g 川贝母75g 紫苑75g 桔梗75g

苦杏仁100g 甘草50g

制备方法如下：

在GMP净化车间，以上十三味，将党参、败酱草、白花蛇舌草、桔梗、川贝母加入五倍量的95％乙醇加热提取1.5小时，滤过，得醇提液及残渣①，醇提液回收乙醇得浸膏至相对密度1.35-1.40(60℃)，加5倍量水，搅匀，静置24h使沉淀，抽滤，得沉淀物②；其余苦杏仁等八味药及醇提液残渣加7倍量水煎煮两次，第一次1.5小时第二次1小时，滤过合并2次滤液，加热浓缩的浸膏至相对密度1.28-1.32(60℃)，加入乙醇使含醇量为70％，搅匀，静置24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30(60℃测定)的清膏③，合并②和③，再减压浓缩至相对密度为1.30(60℃测定)的清膏④，备用，取④用1倍量的乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.40的清膏加入2倍量的聚乙二醇6000，于80℃使熔融，混匀，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸(物料温度为80℃，滴速为60滴/分，柱长为140cm)，沥干，薄膜包衣(包衣液的配比为羟丙甲纤维素2.25g，聚山梨酯-801.125g，甜菊素0.225g，水22.5ml，无水乙醇90ml)，制成滴丸，即得。

实施例3：

原料处方：

黄芪250g 党参125g 北沙参100g 麦冬75g

仙鹤草125g 拳参100g 败酱草83.3g

白花蛇舌草166.7g 川贝母75g 紫苑75g

桔梗75g 苦杏仁100g 甘草50g

制备方法如下：

在GMP净化车间，以上十三味，将党参、败酱草、白花蛇舌草、桔梗、川贝母加入五倍量的95％乙醇加热提取1.5小时，滤过，得醇提液及残渣①，醇提液回收乙醇得浸膏至相对密度1.35-1.40(60℃)，加5倍量水，搅匀，静置24h使沉淀，抽滤，得沉淀物②；其余苦杏仁等八味药及醇提液残渣加7倍量水煎煮两次，第一次1.5小时第二次1小时，滤过合并2次滤液，加热浓缩的浸膏至相对密度1.28-1.32(60℃)，加入乙醇使含醇量为70％，搅匀，静置24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30(60℃测定)的清膏③，合并②和③，再减压浓缩至相对密度为1.30(60℃测定)的清膏④，备用，取1倍量的④加入乳糖适量，制成颗粒以制备好的颗粒先过一号筛，再过四号筛，收集能通过一号筛但不能通过四号筛的颗粒，即得。

实施例4：

原料处方：

黄芪250g 党参125g 北沙参100g 麦冬75g

仙鹤草125g 拳参100g 败酱草83.3g

白花蛇舌草166.7g 川贝母75g 紫苑75g

桔梗75g 苦杏仁100g 甘草50g

制备方法如下：

在GMP净化车间，以上十三味，将党参、败酱草、白花蛇舌草、桔梗、川贝母加入五倍量的95％乙醇加热提取1.5小时，滤过，得醇提液及残渣①，醇提液回收乙醇得浸膏至相对密度1.35-1.40(60℃)，加5倍量水，搅匀，静置24h使沉淀，抽滤，得沉淀物②；其余苦杏仁等八味药及醇提液残渣加7倍量水煎煮两次，第一次1.5小时第二次1小时，滤过合并2次滤液，加热浓缩的浸膏至相对密度1.28-1.32(60℃)，加入乙醇使含醇量为70％，搅匀，静置24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30(60℃测定)的清膏③，合并②和③，再减压浓缩至相对密度为1.30(60℃测定)的清膏④，取1倍量的④加入淀粉适量，制成颗粒，装入一号胶囊，即得。

实施例5：

原料处方：

黄芪250g 党参125g 北沙参100g 麦冬75g

仙鹤草125g 拳参100g 败酱草83.3g

白花蛇舌草166.7g 川贝母75g 紫苑75g

桔梗75g 苦杏仁100g 甘草50g

制备方法如下：

在GMP净化车间，以上十三味，将党参、败酱草、白花蛇舌草、桔梗、川贝母加入五倍量的95％乙醇加热提取1.5小时，滤过，得醇提液及残渣①，醇提液回收乙醇得浸膏至相对密度1.35-1.40(60℃)，加5倍量水，搅匀，静置24h使沉淀，抽滤，得沉淀物②；其余苦杏仁等八味药及醇提液残渣加7倍量水煎煮两次，第一次1.5小时第二次1小时，滤过合并2次滤液，加热浓缩的浸膏至相对密度1.28-1.32(60℃)，加入乙醇使含醇量为70％，搅匀，静置24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30(60℃测定)的清膏③，合并②和③，再减压浓缩至相对密度为1.30(60℃测定)的清膏④，取1倍量的④加入淀粉，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠适量，制成颗粒，整粒后，加入硬脂酸镁适量，混匀压制成片，即得。

Claims

1.一种晚期肺癌的辅助治疗药物，其特征在于是由下述重量配比的原料制成：

黄芪2250-2750份党参1125-1375份北沙参900-1100份

麦冬675-825份仙鹤草1125-1375份拳参900-1100份

败酱草749.7-916.3份白花蛇舌草1500.3-1833.7份

川贝母675-825份紫菀675-825份桔梗675-825份

苦杏仁900-1100份甘草450-550份。

2.根据权利要求1所述的晚期肺癌的辅助治疗药物，其特征在于是由下述优选重量配比的原料制成：

黄芪2500份党参1250份北沙参1000份

麦冬750份仙鹤草1250份拳参1000份

败酱草833份白花蛇舌草1667份川贝母750份

紫菀750份桔梗750份苦杏仁1000份甘草500份。

3.根据权利要求1或2所述的晚期肺癌的的辅助治疗药物，其特征在于是用权利要求1或2所述的重量配比的组分为原料其制备方法是：

4.一种用于晚期肺癌的辅助治疗的滴丸剂，其特征在于它由作为基质的聚乙二醇6000和作为活性成分的下述重量份中药材的提取物制成：黄芪2250-2750份党参1125-1375份北沙参900-1100份麦冬675-825份仙鹤草1125-1375份拳参900-1100份败酱草749.7-916.3份白花蛇舌草1500.3-1833.7份川贝母675-825份紫菀675-825份桔梗675-825份苦杏仁900-1100份甘草450-550份，所述活性成分与基质重量份数比为1∶2。

5.一种用于晚期肺癌的辅助治疗的滴丸剂，其特征在于它由作为基质的聚乙二醇6000和作为活性成分的下述重量份中药材的提取物制成：

黄芪2500份党参1250份北沙参1000份

麦冬750份仙鹤草1250份拳参1000份

败酱草833份白花蛇舌草1667份川贝母750份

紫菀750份桔梗750份苦杏仁1000份甘草500份；其制备包括如下步骤：在GMP净化车间，以上十三味，将党参、败酱草、白花蛇舌草、桔梗、川贝母加入五倍量的95％乙醇加热提取1.5小时，滤过，得醇提液及残渣①，醇提液回收乙醇得浸膏至相对密度1.35-1.40，60℃，加5倍量水，搅匀，静置24h使沉淀，抽滤，得沉淀物②；其余苦杏仁等八味药及醇提液残渣加7倍量水煎煮两次，第一次1.5小时第二次1小时，滤过合并2次滤液，加热浓缩的浸膏至相对密1.28-1.32，60℃，加入乙醇使含醇量为70％，搅匀，静置24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30，60℃测定的清膏③，合并②和③，再减压浓缩至相对密度为1.30，60℃测定的清膏④，备用，取④用1倍量的乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.40的清膏加入2倍量的聚乙二醇6000，于80℃使熔融，混匀，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸，物料温度为80℃，滴速为60滴/分，柱长为140cm，沥干，薄膜包衣，包衣液的配比为羟丙甲纤维素2.25g，聚山梨酯-801.125g，甜菊素0.225g，水22.5ml，无水乙醇90ml，制成滴丸，即得。