CN104940881A - 一种用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂，所述制剂包括下列重量份数的原料：党参9-18份，炒白术6-15份，茯苓6-15份，陈皮3-12份，炙甘草3-12份，制半夏3-12份，干姜2-11份，桂枝3-12份，炒白芍9-18份，苏梗3-12份，乌贼骨12-21份，炒麦芽6-15份，炒谷芽6-15份，黄连2-5份。本发明还公开了该中药制剂的制备方法。本发明的中药制剂在治疗慢性萎缩性胃炎及癌前期病变上具有疗效确切，毒副作用少，服用方便，价格较市场同类药物低，患者依从性好的优点。

Description

一种用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，具体是一种用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂及其制备方法。

背景技术

慢性萎缩性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)是慢性胃炎的一种类型，系指胃粘膜上皮遭受反复损害导致固有腺体的减少，伴或不伴纤维替代、肠腺化生和/或假幽门腺化生的一种慢性胃部疾病。本病可归属中医“胃痞”、“虚痞”、“痞满”、“胃痛”、“嘈杂”等病范畴。1978年WHO将其列为癌前期状态，在其基础上伴发的肠上皮化生(intestinaz metaplasia，IM)和异型增生(dysplasia，Dys)则被视为癌前病变。终止胃癌癌前期疾病及病变向胃癌的自然进展，既减少胃癌的发生，又符合医药经济学要求。

临床上防止胃癌癌前病变有以下措施：(1)根除Hp：可明显减缓癌前病变的进展，并有可能减少胃癌发生的危险，但Hp感染有不同临床结局，如慢性非萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌等。一般认为，其感染结局的多样性是由宿主和环境等因素综合作用的结果。因此抗Hp治疗在防止癌前病变上的作用是有限的，同时目前还存在严重的细菌耐药问题；(2)抗生素、微量元素：能降低胃癌发生的危险性，但这些只是癌前期病变的可能因素之一；(3)环氧合酶(cox)-2抑制剂：有一定降低胃癌发生率的作用，但有诱发心血管事件风险，安全性有待进一步论证。

正因为胃癌癌前疾病及胃癌发生过程中基因结构及其表达的改变是十分复杂的，在其发生、发展过程中，可涉及多种原癌基因和抑癌基因的变化。任何单一成份的药物皆难实现特异的调控，临床上缺乏可以有效治愈CAG、逆转IM和Dys的药物。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂，以期实现疗效确切，可以有效治疗慢性萎缩性胃炎、逆转肠上皮化生和异型增生，毒副作用少，可长期服用。本发明还提供了该中药制剂的制备方法。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：

一种用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂，所述制剂包括下列重量份数的原料：党参9-18份，炒白术6-15份，茯苓6-15份，陈皮3-12份，炙甘草3-12份，制半夏3-12份，干姜2-11份，桂枝3-12份，炒白芍9-18份，苏梗3-12份，乌贼骨12-21份，炒麦芽6-15份，炒谷芽6-15份，黄连2-5份。

所述制剂包括下列重量份数的原料：党参12-18份，炒白术6-9份，茯苓9-15份，陈皮6-12份，炙甘草6-12份，制半夏6-12份，干姜5-11份，桂枝6-12份，炒白芍12-18份，苏梗6-12份，乌贼骨15-21份，炒麦芽9-15份，炒谷芽9-15份，黄连3-5份。

所述制剂包括下列重量份数的原料：党参12份，炒白术9份，茯苓9份，陈皮6份，炙甘草6份，制半夏6份，干姜5份，桂枝6份，炒白芍12份，苏梗6份，乌贼骨15份，炒麦芽9份，炒谷芽9份，黄连3份。

所述的制剂为胶囊剂。

制备用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂的方法，包括如下步骤：

(1)取干姜、乌贼骨、黄连，用粉碎机粉碎成细粉，过80-200目筛，混匀；

(2)将其余各原料药加水，煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30-1.35的清膏；

(3)将步骤(2)制得的清膏用体积浓度95％的乙醇稀释，与步骤(1)得到的细粉混匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊中，即得所述胶囊剂。

所述步骤(2)中每次煎煮加水量相当于步骤(2)中原料药总重量的5-10倍。

所述步骤(3)中乙醇用量为所述清膏重量的5％-15％。

本发明制剂以益气健脾、理气和胃为原则。方中党参、茯苓、白术、甘草益气健脾、升补清阳，陈皮、制半夏和胃燥湿，炒白芍酸甘化阴，配合甘草亦能缓急止痛，桂枝、干姜健运脾阳、温补脾胃，乌贼骨制酸止痛，苏梗理气宽中，黄连苦降以泄其浊阴，谷芽、麦芽消食化滞。纵观本方，苦寒并用、辛温并施，消中有补，散中有收，既可补后天脾胃之气，又可清胃热、疏肝理气，诸药合用共奏健脾和胃、疏肝理气之效。现代药理学表明，党参具有抗消化道溃疡、促进溃疡愈合、调整胃肠电节律紊乱、调节胃液PH值及胃蛋白酶活性、防止应激组织胺含量下降和增加5－羟色胺等作用；白芍具有抗炎、免疫调节、抗应激、镇痛、抗菌、保肝等作用。茯苓具有免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、抗炎毒等作用。白术的药理作用有调节胃肠运动、调节免疫、抗肿瘤、抗氧化等。党参、黄连等都有抑制异型增生，增强机体免疫的功能，防止致癌物质的侵袭。甘草具有解痉作用，并可增强胃黏膜保护屏障。芍药甘草汤有显著的解痉作用，并能抑制胃酸分泌、抗实验性胃溃疡。全方既符合中医基本理论，又与现代药理研究相应，标本兼顾，对慢性萎缩性胃炎疗效显著。

有益效果：与现有技术相比，本发明的显著优点是：

(1)本发明中药制剂以健脾为基础，符合现代中医研究理论，在治疗慢性萎缩性胃炎及癌前期病变上具有疗效确切，毒副作用少，辩证便捷，服用方便，价格较市场同类药物低，患者依从性好的优点；

(2)本发明中药制剂经毒理学实验证明毒副作用极低，患者可以长期服用；

(3)本发明制剂在临床治愈慢性萎缩性胃炎上疗效显著，总有效率高达99.17％，明显优于对照组，患者的临床表现明显好转，肠上皮化生和异型增生减轻或消失，解决了临床上胃癌癌前病变难以逆转的难题，使胃癌的药物预防成为可能。同时本发明制剂不仅在治疗慢性萎缩性胃炎的癌前病变上疗效显著，还有望对其他胃癌癌前疾病，如慢性胃溃疡、胃息肉、残胃炎等也有效。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。

实施例1

一种用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂，包括下列重量份数的原料：党参9份，炒白术6份，茯苓6份，陈皮3份，炙甘草3份，制半夏3份，干姜2份，桂枝3份，炒白芍9份，苏梗3份，乌贼骨12份，炒麦芽6份，炒谷芽6份，黄连2份。

该中药制剂的制备方法如下：取干姜、乌贼骨、黄连，用粉碎机粉碎成细粉，过80目筛，混匀；将其余各原料药第一次加相当于原料药总重量5倍的水，煎煮1小时，第二次加相当于原料药总重量10倍的水，煎煮3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30的清膏；将清膏用相当于清膏重量5％，体积浓度95％的乙醇稀释，与粉碎得到的细粉混匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊中，即得所述胶囊剂。

实施例2

一种用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂，包括下列重量份数的原料：党参18份，炒白术15份，茯苓15份，陈皮12份，炙甘草12份，制半夏12份，干姜11份，桂枝12份，炒白芍18份，苏梗12份，乌贼骨21份，炒麦芽15份，炒谷芽15份，黄连5份。

该中药制剂的制备方法如下：取干姜、乌贼骨、黄连，用粉碎机粉碎成细粉，过200目筛，混匀；将其余各原料药第一次加相当于原料药总重量10倍的水，煎煮3小时，第二次加相当于原料药总重量8倍的水，煎煮2小时，第三次加相当于原料药总重量5倍的水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏；将清膏用相当于清膏重量15％，体积浓度95％的乙醇稀释，与粉碎得到的细粉混匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊中，即得所述胶囊剂。

实施例3

一种用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂，包括下列重量份数的原料：党参12份，炒白术9份，茯苓9份，陈皮6份，炙甘草6份，制半夏6份，干姜5份，桂枝6份，炒白芍12份，苏梗6份，乌贼骨15份，炒麦芽9份，炒谷芽9份，黄连3份。

该中药制剂的制备方法如下：取干姜、乌贼骨、黄连，用粉碎机粉碎成细粉，过100目筛，混匀；将其余各原料药第一次加相当于原料药总重量8倍的水，煎煮，2小时，第二次加相当于原料药总重量6倍的水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.32的清膏；将清膏用相当于清膏重量10％，体积浓度95％的乙醇稀释，与粉碎得到的细粉混匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊中，即得所述胶囊剂。

实施例4 本发明中药制剂的毒理学试验(大鼠口服急性毒性试验)

1.试验材料

1.1受试药物及配制

本发明胶囊制剂，每粒含原药0.25g。试验用药物为原药粉剂，其中1.0g原药相当于4.52g生药

临床上的给药途径为口服，故本次动物试验采用与临床相一致的方法，给予大鼠灌胃给药。药物在临用前，将本发明胶囊制剂的原药100％，按组间距0.8比例，用蒸馏水现配成浓度为40％、32％、25.6％的混悬液备用。

1.2试验动物

1.2.1来源、种属、品系、合格证：昆明种大鼠，南京青龙山动物实验中心，许可证号：SCXK(苏)2009-012。

1.2.2体重：大白鼠120～150g(6～8周龄)

1.2.3性别：雌雄各半

1.2.4动物总数：大鼠120只

1.2.5每组动物数：20只

1.2.6饲养条件：室温23±2℃，相对湿度60～65％，自然光照，自由进食饮水，给药前禁食12h，不禁水，颗粒饲料由南京青龙山动物试验中心提供。

2.试验方法依据根据中药新药研究指南第三部分(毒理学研究指南)中药新药毒理学研究急性毒性试验的基本要求，测定本发明胶囊制剂灌胃给药大鼠半数致死量(LD50)，因毒性较低，测不出LD50值，故做一次或一日内最大耐受量试验。以动物能耐受的最大浓度，最大容积的药量一次或一日内3次给予动物。

3.试验方法

3.1一次量最大耐受量试验大鼠60只，雌雄各半，随机分成3组，每组20只，自由饮水，禁食12h后，分别灌胃给予40％高剂量8g/kg(20ml/kg)、32％中剂量6.4g/kg(20ml/kg)、25.6％低剂量5.12g/kg(20ml/kg)1次，用药后连续观察7天。逐日记录3组大鼠毒性反应及死亡情况，计算出总给药量(含生药量g/kg)，推算出相当于临床用药量的倍数。

3.2一日内最大耐受量试验大鼠60只，雌雄各半，随机分成3组，每组20只，自由饮水，禁食12h后，分别灌胃给予40％高剂量8g/kg(20ml/kg)、32％中剂量6.4g/kg(20ml/kg)、25.6％低剂量5.12g/kg(20ml/kg)，每天3次，用药后连续观察7天。逐日记录3组大鼠毒性反应及死亡情况，计算出总给药量(含生药量g/kg)，推算出相当于临床用药量的倍数。实验结束时，3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，腹主动脉取血，进行肝肾功能和血常规生化检测。

4.观察指标给药后立即观察大鼠反应情况，并记录动物的外观、行为活动、精神状态、食欲、大小便、被毛、肤色、体重变化及死亡分布等情况。

5.试验结果6组大鼠，用药后7天内，单次给药3组和3次给药3组大鼠的动物的外观、行为活动、精神状态、食欲、肤色、体重等均无异常，毛发光泽，小便清，粪便正常，未见毒性反应，也无一只发生死亡，结果见表1、表2。经肝肾功能和血液学检查，本发明胶囊制剂三次灌胃给药对大鼠肝肾功能和血液学指标均无明显影响，结果见3、表4。

表1 本发明胶囊制剂单次灌胃给药大鼠最大耐受量结果

表2 本发明胶囊制剂三次灌胃给药大鼠日最大耐受量结果

表3 本发明胶囊制剂三次灌胃给药对大鼠肝肾功能的影响

表4 本发明胶囊制剂三次灌胃给药对大鼠血常规的影响

6.结论

本发明胶囊制剂单次或一日三次灌胃给药，其最大耐受量分别为8g/kg(相当于生药36.16g/kg)和24g/kg(含生药103.48g/kg)，按体重计算，相当于60kg成人临床每次用量(1.0g/60kg)的480倍，按动物系数计算，相当于60kg成人临床每次用量的68倍.根据统计学Wright氏法则已有99.99％以上把握证明大鼠灌胃给药LD50大于24g/kg。本发明制剂对大鼠毒性极小。

本发明胶囊制剂一日三次灌胃给药对大鼠肝肾功能和血常规均无明显影响。

上述结果说明本发明中药制剂无毒副作用，患者可放心长期服用。

实施例5

1、临床资料 

1.1一般资料病例来源：选择2012年1月一2014年12月芜湖市中医院内科门诊及病房就诊 患者，所有病例均经电子胃镜及病理检查确诊，根据《新药审批办法》新药(中药)Ⅱ期临床研究例数的规定，纳入临床研究病例120例，按就诊顺序编号随机分为2组，治疗组120例，其中男62例，女58例；年龄24～60(52.2±10.49)岁；腺体萎缩轻度4例，中度88例，重度28例，合并幽门螺旋杆菌感染102例。对照组60例，男28例，女32例；年龄40～58(57.0±9.97)岁；腺体萎缩轻度6例，中度38例，重度16例，合并幽门螺旋杆菌感染54例。2组患者性别、年龄、病程、胃镜分级程度、固有腺萎缩程度、幽门螺旋杆菌阳性率等情况经统计学处理无显著性差异(P均>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准参照中华医学会消化病学分会《中国慢性胃炎共识意见(2012年，上海)》制定的标准；

1.2.2中医证候的诊断标准参照2009年10月，在深圳召开的中华中医药学会脾胃病分会第21届全国脾胃病学术会议通过的《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》。脾胃虚弱证(脾胃虚寒证)：

①主症:胃脘胀满或隐痛，胃部喜按或喜暖。②次症:食少纳呆、大便稀溏、倦怠乏力、气短懒言，食后痞闷。③舌质淡，脉细弱。

1.2.3病例纳入标准同时符合以下4条可纳入观察病例。

①符合CAG西医诊断标准和中医证候诊断标准。②年龄l8～60岁。③用药前1个月内经胃镜、病理检查证实。④治疗前3d中医辨证为脾胃虚弱证。

1.2.4排除标准具备以下中任何1条者应予以排除：①年龄在18岁以下或65岁以上者。②合并消化性溃疡或病理诊断疑似恶变者。③合并心脑肝肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。④妊娠或哺乳期妇女。⑤未按规定用药或在观察期间加用其他中、西药治疗，无法判定疗效者。

1.3治疗方法：治疗组：以本发明制剂治疗，0.75g/次，每日3次，对照组60例，给予胃复春，1.4g/次，一日3次，1个月为1个疗程，共3个疗程。3个疗程后复查胃镜和病理。

1.4疗效判定标准参照《中医病证诊断疗效标准》，及2002年9月全国中医脾胃病专业委员会制订的《慢性萎缩性胃炎诊断、辨证治疗、疗效判定标准意见》拟定。

治愈：临床主要症状消失，次症消失。胃镜复查活动性炎症消失，慢性炎症好转达轻度。活检组织病理证实胃镜所见，腺体萎缩、肠化生和异型增生复常或消失。

显效：临床主要症状消失，次症基本消失。胃镜复查黏膜急性炎症基本消失，慢性炎症好转。活检组织病理证实胃镜所见，腺体萎缩肠化生和异型增生恢复或减轻两个级度以上(含两个级度)。

有效：主要症状明显减轻。胃镜检查黏膜病变范围缩小1/2以上，炎症有所减轻。活检组织病理证实胃镜所见，急、慢性炎症减轻1个级度以上，腺体萎缩、肠化生和异型增生减轻。

无效：达不到有效标准之病例，而未恶化者。

2、结果

2.1组疗效比较见表5。

两组临床症状改善情况比较：两组患者临床症状均有明显改善，治疗组各项症状改善优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组临床症状改善比较

注：与对照组治疗后比较，P<0.05

2.2组治疗前后腺体萎缩病理变化比较见表6。

两组临床疗效比较：治疗后，两组患者临床症状均有明显改善，治疗组各项症状改善优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗前后腺体萎缩病理变化，治疗组的总有效率(治愈率+显效率+有效率)为99.17％，远高于对照组的85％。由此表明采用本发明制剂治疗患者在临床表现、胃镜下黏膜改善以及病理组织肠上皮化生逆转方面，均明显优于对照组。

表6 两组临床疗效比较

注：与对照组治疗后比较，P<0.05 。

Claims (7)

1.一种用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂，其特征在于所述制剂包括下列重量份数的原料：党参9-18份，炒白术6-15份，茯苓6-15份，陈皮3-12份，炙甘草3-12份，制半夏3-12份，干姜2-11份，桂枝3-12份，炒白芍9-18份，苏梗3-12份，乌贼骨12-21份，炒麦芽6-15份，炒谷芽6-15份，黄连2-5份。

2.如权利要求1所述的用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂，其特征在于所述制剂包括下列重量份数的原料：党参12-18份，炒白术6-9份，茯苓9-15份，陈皮6-12份，炙甘草6-12份，制半夏6-12份，干姜5-11份，桂枝6-12份，炒白芍12-18份，苏梗6-12份，乌贼骨15-21份，炒麦芽9-15份，炒谷芽9-15份，黄连3-5份。

3.如权利要求1所述的用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂，其特征在于所述制剂包括下列重量份数的原料：党参12份，炒白术9份，茯苓9份，陈皮6份，炙甘草6份，制半夏6份，干姜5份，桂枝6份，炒白芍12份，苏梗6份，乌贼骨15份，炒麦芽9份，炒谷芽9份，黄连3份。

4.权利要求1-3任一项所述的用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂，其特征在于：所述的制剂为胶囊剂。

5.制备如权利要求4所述的用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：

(1)取干姜、乌贼骨、黄连，用粉碎机粉碎成细粉，过80-200目筛，混匀；

(2)将其余各原料药加水，煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30-1.35的清膏；

(3)将步骤(2)制得的清膏用体积浓度95％的乙醇稀释，与步骤(1)得到的细粉混匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊中，即得所述胶囊剂。

6.如权利要求5所述的制备用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂的方法，其特征在于：所述步骤(2)中每次煎煮加水量相当于步骤(2)中原料药总重量的5-10倍。

7.如权利要求5所述的制备用于治疗慢性萎缩性胃炎的中药制剂的方法，其特征在于：所述步骤(3)中乙醇用量为所述清膏重量的5％-15％。