CN1771228A - 二芳基亚甲基哌啶衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

制备通式(I)化合物及其盐、对映异构体和包含这类化合物的药用组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m及n如说明书所定义。它们用于治疗，特别是用于疼痛的护理。

Description

二芳基亚甲基哌啶衍生物、其制备方法及用途
发明领域
本发明涉及新化合物、其制备方法、其用途及包含这类新化合物的药用组合物。这类新化合物用于治疗，并特别用于治疗疼痛、焦虑症和功能性胃肠紊乱。
发明背景
已确定δ受体在如循环和疼痛系统的许多身体功能中起作用。因此可发现δ受体配体作为镇痛药和/或作为抗高血压药的潜在用途。δ受体配体也显示出具有免疫调节活性。
目前已确证至少三种不同阿片样物质受体群(μ、δ及κ)，且所有三种受体均存在于包括人在内的许多物种的中枢和外周神经系统中。激活一种或多种这些受体后，在各种动物模型上可观察到痛觉丧失。
除个别例外外，目前存在的选择性阿片样物质δ配体性质上均为肽并且均不适合全身途径给药。非肽类δ-激动剂的一个实例为SNC80(Bilsky E.J.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。
许多在先有技术中确证的δ激动剂化合物具有许多缺点，包括差的药代动力学性质和全身途径给药后无止痛作用。文献中也记载许多这些δ激动剂化合物全身给药后显示出明显的惊厥作用。
Delorme等的美国专利第6,187,792号描述了一些δ-激动剂。
然而，仍然对改进的δ-激动剂有需求。
发明内容
除非在本说明书中另外特别说明，否则用于本说明书的命名原则通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F和H，Pergamon出版社，Oxford，1979中描述的实例和规则，由于其例示性化学结构名称和命名化学结构的规则，其通过引用结合到本文中。
单独使用或作为前缀使用的术语″Cm-n″或″Cm-n基团″指任何具有m-n个碳原子的基团。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烃”指任何仅包含最多可达14个碳原子的碳和氢原子的结构。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烃基”指任何从烃中除去一个或多个氢所产生的结构。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烷基”指包含1至约12个碳原子的单价直链或支链烃基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“亚烷基”指包含1至约12个碳原子的二价直链或支链烃基，其用于将两个结构连接在一起。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键及包含至少2个最多可达约12个碳原子的单价直链或支链烃基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键及包含至少2个最多可达约12个碳原子的单价直链或支链烃基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“环烷基”指包含至少3个最多可达约12个碳原子的单价含环烃基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“环烯基”指具有至少一个碳-碳双键及包含至少3个最多可达约12个碳原子的单价含环烃基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“环炔基”指具有至少一个碳-碳三键及包含约7个最多可达约12个碳原子的单价含环烃基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“芳基”指具有一个或多个具有芳族特性(例如4n+2不定域电子)的多不饱和碳环及包含5个最多可达约14个碳原子的单价烃基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“亚芳基”指具有一个或多个具有芳族特性(例如4n+2不定域电子)的多不饱和碳环及包含5个最多可达约14个碳原子的二价烃基，其用于将两个结构连接在一起。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环”指具有一个或多个多价杂原子的含环结构或分子，该杂原子独立选自N、O、P和S，作为环结构的一部分并且环中包括至少3个和最多可达约20个原子。杂环可饱和或不饱和，包含一个或多个双键，且杂环可含有多于一个环。当杂环含有多于一个环时，这些环可稠合或未稠合。稠合环通常指至少两个环之间共享两个原子。杂环可具有芳族特性或可不具有芳族特性。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂芳”指具有一个或多个多价杂原子的含环结构或分子，该杂原子独立选自N、O、P和S，作为环结构的一部分并且环中包括至少3个和最多可达约20个原子，其中含环结构或分子具有芳族特性(例如4n+2不定域电子)。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环基团”、“杂环部分”或“杂环”指通过从中除去一个或多个氢、衍生自杂环的基团。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环基”指通过从中除去一个氢、衍生自杂环的单价基团。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“亚杂环基”指通过从中除去两个氢、衍生自杂环的二价基团，其用于将两个结构连接在一起。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂芳基”指具有芳族特性的杂环基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环烷基”指不具有芳族特性的杂环基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“亚杂芳基”指具有芳族特性的亚杂环基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“亚杂环烷基”指不具有芳族特性的亚杂环基。
作为前缀使用的术语“六元”指具有含有六个环原子的环的基团。
作为前缀使用的术语“五元”指具有含有五个环原子的环的基团。
五元环杂芳基为具有五个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立选自N、O和S。
例示性五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基及1，3，4-噁二唑基。
六元环杂芳基为具有六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立选自N、O和S。
例示性六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及哒嗪基。
作为前缀使用的术语“取代”和“取代的”指其中一个或多个氢被一个或多个C1-6烃基团、或含有一个或多个选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P的杂原子的一个或多个化学基团替换的结构、分子或基团。含有一个或多个杂原子的例示性化学基团包括-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代基(＝O)、亚氨基(＝NR)、硫代基(＝S)及肟基(＝N-OR)，其中每个″R″为C1-6烃基。例如取代苯基可指硝基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、甲氧基、氯和氨基可在苯环上替换任何合适的氢。
作为在一个或多个化学基团名称后的一级结构、分子或基团的后缀使用的术语“取代”和“取代的”指由一个或多个指定化学基团替换一级结构、分子或基团中的一个或多个氢而得到的二级结构、分子或基团。例如“硝级取代的苯基”指硝基苯基。
术语“任选取代的”既指取代又指未取代的那些基团、结构或分子。
杂环包括例如单环杂环如：吖丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧六环、1，3-二氧六环、二氧六环、高哌啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂高哌嗪、1，3-二氧杂庚环、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英(dioxepin)及氧杂环庚烷。
另外，杂环包括芳族杂环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑及1，3，4-噁二唑。
另外，杂环包括多环杂环，例如吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、氧杂蒽、苯氧硫杂环己二烯(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯啶(pyrolizidine)及喹嗪啶(quinolizidine)。
除上述多环杂环外，杂环包括多环杂环，其中在两个或多个环之间的环稠合包括多于一个两环共同的键及多于两个两环共同的原子。这类桥杂环的实例包括奎宁环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括例如单环杂环基，如：吖丙啶基、环氧乙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基、二噁烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英基及氧杂环庚烷基。
另外，杂环基包括芳族杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基及1，3，4-噁二唑基。
另外，杂环基包括多环杂环基(包括芳族杂环基或非芳族杂环基)，例如吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、氧杂蒽基、苯氧硫杂环己二烯基、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基及喹嗪啶基。
除上述多环杂环基外，杂环基包括多环杂环基，其中在两个或多个环之间的环稠合包括多于一个两环共同的键及多于两个两环共同的原子。这类桥杂环的实例包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚基和7-氧杂双环[2.2.1]庚基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烷氧基”指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基及炔丙氧基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“胺”或“氨基”指通式-NRR′的基团，其中R和R′独立选自氢或烃基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
作为基团前缀使用的“卤代”和“卤化”指该基团上一个或多个氢被一个或多个卤素替换。
″RT"或″rt″指室温。
在一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其非对映异构体、其对映异构体及其混合物：
Figure A20048000936800151
其中
R1为氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
n为0、1或2；m为0、1或2；
R2、R3和R4独立选自氢、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基；
R5和R6独立选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立为氢或C1-6烷基；和
R7选自C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-9杂芳基、任选取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任选取代的C3-9杂芳基-C1-6烷基；或R4和R7与它们所连接的氮一起形成C3-6杂环部分。
本发明化合物特别为以下那些式I化合物，其中
R1为氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基及取代C3-6环烷基；
R2和R3独立为C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
R4为氢、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基或取代C3-6环烷基；
R7选自任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-9杂芳基、任选取代的C6-10芳基-C1-6烷基，及任选取代的C3-9杂芳基-C1-6烷基；且
n和m为0。
本发明化合物更特别为以下那些式I化合物，其中
R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-；
R2和R3为乙基；
R4为氢；
R7为C6-10芳基或C6-10芳基C1-3烷基；且
n和m为0。
本发明化合物最特别为以下那些式I化合物，其中
R1为氢；
R2和R3为乙基；
R4为氢；
R7为苯基、苄基或苯乙基；且
n和m为0。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式IA化合物、其药学上可接受的盐、其非对映异构体、其对映异构体及其混合物：
Figure A20048000936800171
其中
R1选自氢和C1-6烷基-O-C(＝O)-；
R4选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基任选被一个或多个选自以下的基团取代：-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，
其中R独立为氢或C1-6烷基；
R7选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-6杂芳基和C3-6杂芳基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-6杂芳基和C3-6杂芳基-C1-3烷基任选被一个或多个选自以下的基团取代：-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立为氢或C1-6烷基；或R4和R7与它们所连接的氮一起形成C3-6杂环部分。
本发明的再一个实施方案为以下式IA化合物，其中
R1为氢；
R4选自氢和C1-6烷基；和
R7选自C3-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯基、苯基-C1-3烷基及C3-6杂芳基，其中所述R7还任选被一个或多个选自以下的基团取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴及碘。
本发明还再一个实施方案为以下式IA化合物，其中
R1为氢；
R4选自氢和甲基；和
R7选自C4-6烷基、苯基、苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、环戊基、噻唑基、吡啶基和环己基，其中R7还任选被一个或多个选自以下的基团取代：甲基、甲氧基、氯和氟。
本发明另一个实施方案为以下式IA化合物，其中
R1为氢；和
R4和R7直接连接形成二价C3-6亚烷基，其中所述C3-6亚烷基任选被一个或多个选自甲基、甲氧基、氯和氟的基团取代。
本发明还再一个实施方案为以下式IA化合物，其中
R1为氢；和
R4和R7直接连接形成1，5-亚戊基或1，4-亚丁基。
可理解当本发明化合物含有一个或多个手性中心时，本发明化合物可以对映异构体或非对映异构体或外消旋混合物形式存在并可分离。本发明包括式I或式IA的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物。本发明化合物的旋光性形式例如可通过外消旋体的手性色谱分离、通过从旋光性起始原料合成或通过基于下文描述方法的不对称合成制备。
也将认识到一些本发明化合物可以几何异构体存在，例如烯烃的E和Z异构体。本发明包括式I或式IA化合物的任何几何异构体。将进一步理解本发明包括式I或式IA化合物的互变异构体。
也将理解一些本发明化合物可以溶剂化物形式存在，例如水合物，也可以非溶剂化物形式存在。将进一步理解本发明包括式I或式IA化合物的所有这类溶剂化物形式。
式I或式IA化合物的盐也在本发明的范围内。一般而言，本发明化合物药学上可接受的盐可用本领域熟知的标准方法获得，例如通过将有足够碱性的化合物例如烷基胺与合适的酸例如HCl或乙酸反应，得到生理上可接受的阴离子。也可通过在水性介质中用一当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)，或合适的碱性有机胺(例如胆碱或葡甲胺)处理具有合适酸性质子如羧酸或酚的本发明化合物，接着通过常规纯化技术纯化，制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
在一个实施方案中，上述式I或式IA化合物可转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。
本发明的新化合物用于治疗，尤其是治疗各种疼痛病症如慢性疼痛、神经病性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛、内脏痛等。然而所列病症不应视为穷尽性。
本发明化合物可用作免疫调节剂，尤其是用于治疗自身免疫性疾病例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似的手术需要，用于胶原疾病、各种变应性疾病，用作抗肿瘤药和抗病毒药。
本发明化合物可用于在病例中存在或涉及阿片样物质受体变性或机能障碍的疾病。这可涉及在诊断技术和成象应用如正电子成象术(PET)中使用同位素标记的本发明化合物。
本发明化合物用于治疗腹泻、抑郁症、焦虑症和应力相关障碍如创伤后应力障碍、惊恐性障碍、泛化性焦虑症、社交恐怖症及强迫性神经失调、尿失禁、早泄、各种精神病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠紊乱例如便秘、功能性胃肠紊乱如过敏性肠综合征和功能性消化不良、帕金森氏病及其他运动障碍、创伤性脑损伤、中风、心肌(miocardial)梗塞后心保护、脊髓损伤和药物成瘾包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其他药物滥用并用于交感神经系统紊乱例如高血压。
本发明化合物在常规麻醉和监控麻醉护理中用作镇痛药使用。与不同性质药物的联合通常用于达到需要维持麻醉状态作用的平衡(例如健忘症、痛觉丧失、肌肉松弛和镇静)。这种联合包括吸入麻醉剂、催眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻断剂和阿片样物质。
任何上述式I或式IA化合物在制备用于治疗任何上述病症的药物中的用途也在本发明范围内。
本发明再一方面为一种治疗患有任何上述病症的患者的方法，其中给予需要这种治疗的患者有效量的上述式I或式IA化合物。
因此，本发明提供一种用于治疗的如上文所定义的式I或式IA化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
再一方面，本发明提供如上文所定义的式I或式IA化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，相反地除非特别说明。术语“治疗的”和“治疗地”应相应地解释(contrued)。本发明上下文中的术语“治疗”还包括给予有效量的本发明化合物，以减轻已有疾病前状态、急性或慢性、或复发病症。该定义也包括防止病症复发的预防治疗和慢性疾病的继续治疗。
本发明化合物用于治疗，尤其是用于治疗各种疼痛病症包括但不限于：慢性疼痛、神经病性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛和内脏痛。
在用于治疗温血动物如人中，本发明化合物可以常规药用组合物形式、通过包括经口、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内的任何途径给药及通过注射到关节给药。
在本发明的一个实施方案中，给药途径可为经口、静脉内或肌内。
当为特殊患者确定最合适的个体方案和剂量水平时，剂量将取决于给药途径、疾病的严重性、患者的年龄和体重及其他通常由主治医生考虑的因素。
由本发明化合物制备药用组合物时，惰性、药学上可接受的载体可为固体也可为液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可为一种或多种物质，其也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；也可为封囊材料。
在散剂中，载体为微粉固体，其与微粉的本发明化合物或活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必需粘合特性的载体以合适的比例混合并压制成所需形状和大小。
在制备栓剂组合物时，首先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可脂混合物，然后将活性成分例如通过搅拌分散在其中。该熔化的均匀混合物然后倾入到大小方便的模具中并使其冷却和固化。
合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语组合物也将包括活性组分与作为载体的封囊材料的制剂，提供其中活性组分(具有或无其他载体)被因此与其组合的载体包裹的胶囊剂。类似地，也包括扁囊剂。
片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适用于经口给药的固体剂型。
液体形式组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如活性化合物的无菌水或水丙二醇溶液可为适用于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以在水性聚乙二醇溶液中配制成溶液剂。
经口给药的水溶液剂可通过将活性组分溶解于水并按需加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。经口使用的水混悬剂可通过将微粉的活性组分与粘性材料如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其他药物制剂领域已知的悬浮剂一起分散在水中制备。
根据给药方式，药用组合物将优选包括0.05％-99％W(重量百分比)、更优选0.10-50％W的本发明化合物，所有重量百分比均基于组合物总重量计。
实施本发明的治疗有效量可通过使用包括每个患者的年龄、体重和反应的已知标准，以及上下文中所说明的治疗或预防的疾病，由本领域技术人员确定。
任何如上所定义的式I或IA化合物在制备药物中的用途在本发明范围内。
任何式I或IA化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途也在本
发明范围内。
另外提供任何式I或IA化合物在制备用于治疗包括但不限于以下各种疼痛病症的药物中的用途：慢性疼痛、神经病性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛和内脏痛。
本发明的再一方面为一种治疗患有上述任何病症患者的方法，其中给予需要这种治疗的患者有效量的上述式I或IA化合物。
另外，提供了一种药用组合物，该组合物包含式I或IA化合物、或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体的组合。
特别提供了一种用于治疗、更特别是用于治疗疼痛的药用组合物，该组合物包含式I或IA化合物、或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体的组合。
进一步提供了一种用于任何上述病症的药用组合物，该组合物包含式I或IA化合物、或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体的组合。
在再一方面，本发明提供一种制备式I或IA化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备式I化合物的方法，该方法包括
Figure A20048000936800231
将式II化合物与HNR4R7反应的步骤：
其中
R1为氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
n为0、1或2；m为0、1或2；
X选自-OH、-OR8、-O-C(＝O)-R8、-Cl、-Br和-I，其中R8为C1-6烷基；
R2、R3和R4独立选自氢、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基；
R5和R6独立选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立为氢或C1-6烷基；和
R7为C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-9杂芳基、任选取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任选取代的C3-9杂芳基-C1-6烷基；或R4和R7与它们所连接的氮一起形成C3-6杂环部分。
在一个特别的实施方案中，本发明提供一种制备上述式I化合物的方法，其中
X为-OH；
R1为C1-6烷基-O-C(＝O)-；
R2和R3为乙基；
R4为氢或甲基；
R7为苯基、苄基、苯乙基、环戊基、环己基、环己基甲基、2-氯苄基、2-氟苄基、1-(4-甲基苯基)乙基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、异丁基或1-乙基丙基；或R4和R7一起形成1，5-亚戊基或1，4-亚丁基；且
n和m为0。
更特别地是，本发明化合物及用于其制备的中间体可根据流程1和流程2所例举的合成路线制备。
流程1
Figure A20048000936800251
                             流程2
          中间体6                    化合物1：R7＝苯基，R4＝H
                                     化合物2：R7＝苄基，R4＝H
                                     化合物3：R7＝苯乙基，R4＝H
                                     化合物4：R7＝环戊基，R4＝H
                                     化合物5：R7＝环己基，R4＝H
                                     化合物6：R7＝环己基甲基，R4＝H
                                     化合物7：R7＝2-氯苄基，R4＝H
                                     化合物8：R7＝2-氟苄基，R4＝H
                            化合物9：R7＝1-(4-甲基苯基)乙基，R4＝H
                            化合物10：R7＝4-甲基-1，3-噻唑-2-基，R4＝H
                            化合物11：R7＝2，6-二甲基吡啶-3-基，R4＝H
                            化合物12：R7＝异丁基，R4＝H
                            化合物13：R7＝1-乙基丙基，R4＝H
                            化合物14：R7＝苯乙基，R4＝甲基
                            化合物15：R7+R4＝-CH2(CH2)3CH2-
                            化合物16：R7+R4＝-CH2(CH2)2CH2-
生物学评价
已发现本发明化合物对温血动物例如人的δ受体有活性。特别是发现本发明化合物为有效的δ受体配体。下文中的体外试验证明了这些意外的活性，尤其是如在大鼠脑功能试验和/或人δ受体功能试验中所证明的有关激动剂效力和功效。该特征可能与体内活性有关并且可能与结合亲和力不呈线性关系。在这些体外试验中，测试了化合物对δ受体的活性并获得确定特定化合物对δ受体选择性活性的IC50。在当前上下文中，IC50通常指化合物的浓度，在该浓度下观察到50％标准放射性δ受体配体替换。
化合物对κ和μ受体的活性也以类似试验测定。
体外模型
细胞培养
表达克隆人κ、δ和μ受体且耐新霉素的人293S细胞于37℃、5％CO2下，在含有无钙DMEM 10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遗传霉素的摇瓶中悬浮生长。
将大鼠脑称重并用冰冷却的PBS(含有2.5mM EDTA，pH 7.4)冲洗。将脑在冰冷却的溶胞缓冲液(50mM Tris，pH 7.0，2.5mM EDTA，临用前将苯基甲磺酰氟由0.5M DMSO：乙醇储液加至0.5MmM)中用polytron匀化30秒(大鼠)。
膜制备
将细胞成颗粒状并再悬浮于溶胞缓冲液(50mM Tris，pH 7.0，2.5mM EDTA，临用前将PMSF由0.1M乙醇储液加至0.1mM)中，在冰上孵育15分钟，然后用polytron匀化30秒。于4℃、以1000g(最大)离心该悬浮液10分钟。将上清夜保留在冰上并将颗粒如前再悬浮并离心。合并两次离心的上清夜并以46,000g(最大)离心30分钟。颗粒再悬浮于冷Tris缓冲液(50mM Tris/Cl，pH 7.0)中并再次离心。将最终的颗粒再悬浮于膜缓冲液(50mM Tris，0.32M蔗糖，pH 7.0)中。在干冰/乙醇中冷冻聚丙烯试管等分试样(1ml)并于-70℃储存直到使用时取出。用十二烷基硫酸钠改进的Lowry试验确定蛋白质的浓度。
结合试验
于37℃将膜解冻，冰上冷却，从25-号(gauge)针中通过3次，并稀释至结合缓冲液(50mM Tris，3mM MgCl2，1mg/ml BSA(Sigma A-7888)，pH 7.4，用0.22m过滤器过滤后储存于4℃，并向新鲜的该溶液中加入5μg/ml抑肽酶、10μM倍司他汀、10μM抑二肽素(diprotin)A，无DTT)。将100μl等分试样加入到含有100μl合适放射性配体及100μl各种浓度受试化合物的、冰冻的12×75nm聚丙烯试管中。分别在无纳洛酮和10μM纳洛酮存在下确定总结合(TB)和非特异性结合(NS)。将试管涡旋并于25℃孵育60-75分钟，之后将内容物迅速真空过滤并通过在0.1％聚乙烯亚胺中至少预浸2h的GF/B过滤器(Whatman)，用约12ml/管冷冻洗涤缓冲液(50mM Tris，pH 7.0，3mMMgCl2)洗涤。将过滤器浸在含有6-7ml闪烁液的小管形瓶中至少12h后，用β计数器测定保留在过滤器上的放射性(dpm)。如果该试验在96-位深孔板上进行，通过96-位PEI-浸的unifilters过滤，用3×1ml洗涤缓冲液洗涤，并于55℃烘箱中干燥2h。加入50μl MS-20闪烁液/孔后，滤板在TopCount(Packard)上计数。
功能试验
通过确定化合物受体复合物激活受体偶合的G-蛋白与GTP的结合程度，测定化合物的激动剂活性。在GTP结合试验中，将GTP[γ]35S与受试化合物及表达克隆人阿片样物质受体的HEK-293S细胞膜或匀化大鼠和小鼠脑膜混合。激动剂在这些膜中刺激GTP[γ]35S结合。由剂量-反应曲线确定化合物的EC50和Emax值。用由δ拮抗剂纳屈吲哚产生的剂量反应曲线右移来验证激动剂活性通过δ受体介导。Emax值确定与标准δ激动剂SNC80有关，即高于100％为比SNC80更有效的化合物。
大鼠脑GTP测定方法
于37℃将大鼠脑膜解冻，从25-号平端针中通过3次并在GTPγS结合液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mMMgCl2，pH 7.4，新鲜加入：1mM DTT，0.1％BSA)中稀释。向膜稀释液中加入120μM GDP。由在300μl、用适量膜蛋白(20μg/孔)和每孔100000-130000dpm的GTPγ35S(0.11-0.14nM)做的10-点剂量-反应曲线，计算化合物的EC50和Emax。在无SNC-80和3μM SNC-80的存在下确定基础和最大刺激结合。
数据分析
特异性结合(SB)以TB-NS计算，且在各种受试化合物存在下的SB用对照SB的百分比表示。对于替换特异性结合放射性配体的配体，IC50和Hill相关系数(nH)值由logit图或曲线拟合程序如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceptorFit计算。由Cheng-Prussoff方程计算Ki值。报告在至少三个替换曲线中测试的配体IC50、Ki和nH平均值±S.E.M.。表1中显示一些本发明化合物的生物学活性。
表1
  化合物#                    人δ   人κ   人μ
  IC50(nM)   EC50(nM)   ％Emax(％)   IC50(nM)   IC50(nM)
  1-16   0.36-9.73   22.5-794   69-105   1600-9000   86-8700
受体饱和实验
通过在细胞膜上用合适的放射性配体、以预计Kδ0.2-5倍(如果所需放射性配体的量可行，最高可达10倍)的浓度进行结合试验，确定放射性配体的Kδ值。以pmole/mg膜蛋白表示特异性放射性配体结合。根据一点(one-site)模型由特异性结合(B)对nM单独的游离(F)放射性配体的非线性拟合，获得每个实验的Kδ值和Bmax值。
用Von Frey实验确定机械性-痛觉超敏(Allodynia)
用Chaplan等(1994)描述的方法、在08:00和16:00h之间进行实验。将大鼠置于有机玻璃笼内、在允许爪子进入的丝网底部之上，并使其习惯10-15分钟。受试区域为左后爪底中部，避免较不敏感的脚垫。将爪与一系列具有对数递增坚度(stiffness)(0.41，0.69，1.20，2.04，3.63，5.50，8.51及15.14克；Stoelting，Ill，USA)的8 Von Frey毛发接触。将Von Frey毛发从与跖表面垂直的网底下面、以足够的力量轻轻扣住爪，并保持大约6-8秒。如果爪急促地缩回，表示为阳性反应。对移开毛发立即产生退缩也认为是阳性反应。移动被认为是不明确的反应，在这种情况下重复刺激。
实验方案
对FCA-处理组在手术后的1天测试动物。用Dixon(1980)的上-下(up-down)方法确定50％收缩阈值。测试以该系列的中间值2.04g毛发开始。不论递增或递减，刺激始终以连续方式存在。在爪对最初选择的毛发无缩回反应的情况下，进行更强的刺激；如果发生爪缩回反应，下次选择较弱的刺激。用该方法计算最佳阈值需要6次最接近50％阈值的反应，且当第一次反应变化出现例如阈值首次交叉时开始记录这6次反应。在阈值在刺激范围外的情况下，分别指定15.14(正常敏感性)或0.41(最大痛觉超敏)两值。按惯例将所得阳性和阴性反应的模式列表，X＝无缩回；O＝缩回，50％缩回阈值用下式计算：
50％g阈值＝10(Xf+kδ)/10,000
其中Xf＝最后所用von Frey毛发(对数单位)的值；k＝阳性/阴性反应模式列表值(自Chaplan等(1994))；δ＝刺激(对数单位)之间的平均差。在此δ＝0.224。
根据Chaplan等1994，将Von Frey阈值转换成最大可能效应的百分比(％MPE)。下列方程用于计算％MPE：
Figure A20048000936800301
受试物质的给药
在进行von Frey测试前给大鼠注射(皮下、腹膜内、静脉内或经口)受试物质，给予受试化合物和von Frey测试之间的时间变化取决于该受试化合物的性质。
扭曲试验
当小鼠经腹膜内给予乙酸时将引起腹部收缩。然后这些反应将以典型模式扩展到其身体。当给予止痛药时，观察到所述活动较不频繁，将该药选为潜在的好候选药。
仅当下列因素存在时才认为是完全并典型的扭曲反射：该动物不活动；背下部轻微降低；两爪底面可观察到。在该试验中，经口给药1-100μmol/kg后本发明化合物显示出显著的扭曲反应抑制作用。
(i)溶液制备
乙酸(AcOH)：将120μL乙酸加入到19.88ml蒸馏水中以获得最终体积为20ml、最终浓度为0.6％的AcOH。然后将该溶液混合(涡旋)并待注射。
化合物(药物)：根据标准方法，在最合适的溶媒中制备并溶解各化合物。
(ii)溶液给药
化合物(药物)以10ml/kg(考虑小鼠平均体重)、在测试前20、30或40分钟(根据化合物的类别及其性质)经口、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)或静脉内(i.v.)给药。当化合物中枢释放时：脑室内(i.c.v.)或鞘内(i.t.)给予5μL体积。
在测试前以10ml/kg(考虑小鼠平均体重)立即在两个部位经腹膜内(i.p.)给予AcOH。
(iii)测试
观察动物(小鼠)20分钟并记录出现(扭曲反射)次数，在实验结束时汇总。将小鼠置于单独的、具有接触基床的“鞋盒(shoe box)”笼中。通常同时共观察4只小鼠：一只对照和三只给药。
对焦虑症和焦虑样适应征，用大鼠geller-seifter冲突实验确定有效性。
对功能性胃肠失调适应征，通过Coutinho SV等在AmericanJournal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology.282(2)：G307-16，2002年2月所描述的试验用大鼠确定有效性。
另外的体内测试方案
受试动物和饲养环境
雄性Sprague Dawley纯种大鼠(175-200g)5只一组，饲养在温度控制室(22℃，40-70％湿度，12-h光照/黑暗)。实验在循环的光照阶段进行。动物自由进食和水且在获得数据后立即处死。
样品
受试化合物(药物)包括未接受任何处理的大鼠组和用大肠杆菌(E.coli)脂多糖(LPS)处理的其他组。对于LPS-处理的实验，四组用LPS注射，然后四组之一用溶媒处理而其他三组注射药物及其溶媒。进行第二批实验，涉及五组大鼠；所有大鼠均不接受LPS处理。空白(naive)组不接受化合物(药物)或溶媒；其他四组用有或无药物的溶媒处理。进行这些实验以确定药物抗焦虑或镇静作用，其可归因于减少USV。
LPS给药
在处理前使大鼠在实验室中习惯15-20分钟。通过给予LPS(革兰氏阴性大肠杆菌血清型内毒素0111：B4，Sigma)诱发炎症。在异氟烷麻醉下、用标准立体定位手术技术，经脑室内(i.c.v.)以10μl体积注射LPS(2.4μg)。将耳之间的皮肤喙状推开并纵向切开约1cm的切口使头盖骨表面暴露。穿刺位置由下列对应物确定：前囱后0.8mm，人字缝尖(矢状缝)侧面(左侧)1.5mm及脑室侧面、头盖骨(垂直)表面下5mm。用消毒的、5mm长、由聚乙烯管(PE20；10-15cm)接至100-μlHamilton注射器上的不锈钢针(26-G 3/8)注射LPS。将由穿刺针(cutneedle)(20-G)制备的4mm塞子放置并通过硅树脂胶固定至26-G针以产生所需的5mm深度。
注射LPS之后，再保留针10秒使化合物扩散，然后除去。封闭切口，将该大鼠返回到其原先的笼中并使其在测试前休息最少3.5h。
喷气(air-puff)刺激实验建立
注射LPS后大鼠保留在实验室中并给予化合物(药物)。在测试时，所有大鼠均移开并置于实验室外。将大鼠一次一只带进测试实验室并置于明亮的盒(9×9×18cm)中，然后将该盒置于大小为62(w)×35(d)×46(h)cm(BRS/LVE，Div.Tech-Serv Inc)的消音、通风小室中。通过0.32cm的空气输出喷嘴输送喷气，由能够输送固定持续时间(0.2s)和固定强度的空气喷气系统(AirStim，San Diego Intruments)、以每10秒喷1次的频率控制。最多喷10次，或直到开始叫，总是首先开始叫。第一次空气喷气标志着记录的开始。
超声记录实验建立
用放置在各小室内并用LMS(LMS CADA-X 3.5B，DataAcquisition Monitor，Troy，Michigan)软件控制的麦克风(G.R.A.S.soundand vibrations(声音和振动)，Vedbaek，Denmark)记录叫声10分钟。记录0至32000Hz之间的频率，保存并用相同的软件分析(LMS CADA-X3.5B，Time Data Processing Monitor and UPA(用户程序设计和分析))。
化合物(药物)
所有化合物(药物)均调节pH在6.5至7.5之间并以4ml/kg的体积给药。给予化合物(药物)后，将动物返回其原先的笼中直到测试时间。
分析
将记录进行一系列的统计和Fourier分析以筛选(在20-24kHz之间)和计算目标参数。数据以平均值±SEM表示。用T-检验比较空白和LPS处理大鼠来评价统计学意义，并用单侧ANOVA、接着用Dunnett的多重比较检验(post-hoc)评价药物的有效性。组之间差别的最小p值≤0.05认为显著。实验重复最少两次。
实施例
本发明将进一步更详细地通过下列实施例描述，这些实施例描述了本发明化合物的制备、纯化、分析和生物学实验的方法，且不应视为限定本发明。
中间体1
在N2下使4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(11.2g，49mmol)和亚磷酸三甲酯(25mL)的混合物回流5hr。通过与甲苯共蒸馏除去过量的亚磷酸三甲酯，得到定量产率的中间体1。
             1H NMR(CDCl3)δ3.20(d，2H，J＝22Hz，CH2)，3.68(d，3H 10.8Hz，OCH3)，3.78(d，3H，11.2Hz，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，7.38(m，2H，Ar-H)，8.00(d，2H，J＝8Hz，Ar-H).
中间体2：4-(4-甲氧基羰基-亚苄基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于-78℃向中间体1的无水THF(200mL)溶液中滴加入二异丙基氨基化锂(32.7mL 1.5M己烷溶液，49mmol)。然后在加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(9.76g，49mmol 100mL无水THF溶液)之前使该反应混合物升温至室温。12hr后，用水(300mL)猝灭该反应混合物并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并蒸发，得到粗产物，快速层析纯化得到白色固体中间体2(5.64g，35％)。
                                                  IR(NaCl)3424，2974，2855，1718，1688，1606，1427，1362，1276cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.31(t，J＝5.5Hz，2H)，2.42(t，J＝5.5Hz，2H)，3.37(t，J＝5.5Hz，2H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H，OCH3)，6.33(s，1H，CH)，7.20(d J＝6.7Hz，2H，Ar-H)，7.94(d，J，＝6.7Hz，2H，Ar-H)；13C NMR(CDCl3)δ28.3，29.2，36.19，51.9，123.7，127.8，128.7，129.4，140.5，142.1，154.6，166.8.
中间体3：4-溴-4-[溴-(4-甲氧基羰基-苯基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔 丁基酯
于0℃，向中间体2(5.2g，16mmol)和K2CO3(1.0g)的无水二氯甲烷(200mL)混合物中加入溴(2.9g，18mmol)的30mL CH2Cl2溶液。室温1.5hr后，滤去K2CO3并浓缩该溶液。然后将残渣溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水(200mL)、0.5M HCl(200mL)和盐水(200mL)洗涤，并用MgSO4干燥。除去溶剂得到粗产物，甲醇重结晶得到白色固体中间体3(6.07g，78％)。
        IR(NaCl)3425，2969，1725，1669，1426，1365，1279，1243cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.1(m，2H)，3.08(br，2H)，3.90(s，3H，OCH3)，4.08(br，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)7.98(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)；13C NMR(CDCl3)δ28.3，36.6，38.3，40.3，52.1，63.2，72.9，129.0，130.3，130.4，141.9，154.4，166.3.
中间体4：4-[溴-(4-羧基-苯基)-亚甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于40℃加热中间体3(5.4g 11mmol)的甲醇(300mL)和2.0MNaOH(100mL)溶液3hr。过滤收集固体，并真空干燥过夜。将干燥的盐溶于40％乙腈/水中，并用浓HCl调节至pH 2。过滤分离出白色粉末状中间体4(3.8g，87％)。
                                                                      1HNMR(CDCl3)δ1.45(s，9H，tBu)，2.22(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，2.64(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，3.34(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，3.54(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，7.35(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)，8.08(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)；13C NMR(CDCl3)δ28.3，31.5，34.2，44.0，115.3，128.7，129.4，130.2，137.7，145.2，154.6，170.3.
中间体5：4-[溴-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-亚甲基]-哌啶-1-甲 酸叔丁基酯
于-20℃向中间体4(1.0g，2.5mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入异丁基氯甲酸酯(450mg，3.3mmol)。于-20℃20分钟后，加入二乙胺(4mL)并使该反应升温至室温。1.5hr后蒸发溶剂并将残渣在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并用MgSO4干燥。除去溶剂得到粗产物，快速层析纯化得到白色针状中间体5(800mg，73％)。
                     IR(NaCl)3051，2975，1694，1633，1416，1281，1168，1115cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.13(br，3H，CH3)，1.22(br，3H，CH3)，1.44(s，9H，tBu)，2.22(t，J＝5.5Hz，2H)，2.62(t，J＝5.5Hz，2H)，3.33(m，4H)，3.55(m，4H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)；13C NMR(CDCl3)δ12.71，14.13，28.3，31.5，34.2，39.1，43.2，79.7，115.9，126.3，129.3，136.8，137.1，140.6，154.6，170.5.
中间体6：3-([1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-亚基]{4-[(二乙基氨基)羰 基]苯基}甲基)苯甲酸
向含有中间体5(7.05g，15.6mmol)的烧瓶中加入甲苯(150mL)、乙醇(150mL)、3-羧基苯基硼酸(5.15g，31.0mmol)及2N碳酸钠水溶液(46mL，92mmol)。将该溶液脱气20分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(1.87g，1.62mmol)。用氮气吹扫该反应混合物并加热至90℃。18h后，将该反应冷却至室温并加入饱和氯化铵水溶液。用两份乙酸乙酯萃取该混合物并用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。残渣快速层析纯化，50％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅黄色固体中间体6(5.76g，75％)。
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.19(m，3H)，1.19-1.30(m，3H)，1.48(s，9H)，2.26-2.39(m，4H)，3.24-3.36(m，2H)，3.43-3.50(m，4H)，3.50-3.62(m，2H)，7.14(d，J＝8.40Hz，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.33(d，J＝8.20Hz，2H)，7.36-7.44(m，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.94-8.00(m，1H).
化合物1：4-[[3-(苯胺基羰基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙 基苯甲酰胺
向中间体6(0.110g，0.223mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入HATU(0.125g，0.329mmol)、DIPEA(100μL，0.574mmol)及苯胺(30μL，0.33mmol)。16h后浓缩该反应混合物。残渣用二氯甲烷稀释并依次用两份2M NaOH、盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后将残渣溶于二氯甲烷(10mL)并加入1mL三氟乙酸。4h后，浓缩该反应物并将残渣用反相层析纯化，含0.1％三氟乙酸的10％-45％乙腈/水洗脱。得到产物的三氟乙酸盐并从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体化合物1(80mg，60％)。纯度(HPLC)：＞99％；
                        1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(t，J＝7.03Hz，3H)，1.20(t，J＝7.03Hz，3H)，2.55-2.66(m，4H)，3.23-3.35(m，6H)，3.48-3.58(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.29-7.41(m，7H)，7.48(t，J＝7.42Hz，1H)，7.63(d，J＝7.62Hz，2H)，7.774-7.77(m，1H)，7.84-7.88(m，1H).实测值：C，61.35；H，5.48；N，6.47.C30H33N3O2×1.50CF3CO2H×0.40H2O具有C，61.37；H，5.51；N，6.51％.
化合物2：4-[{3-[(苄基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N- 二乙基苯甲酰胺
用与所述制备化合物1相同的方法并用中间体6(0.110g，0.223mmol)和苄胺(37μL，0.339mmol)，得到化合物2的TFA盐(80mg，60％)。产物从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体。纯度(HPLC)：＞99％；
                                                             1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(t，J＝6.83Hz，3H)，1.23(t，J＝6.83Hz，3H)，2.55(q，J＝6.83Hz，2H)，2.61(q，J＝6.83Hz，2H)，3.21-3.34(m，6H)，3.48-3.58(m，2H)，4.55(s，2H)，7.20-7.39(m，10H)， 7.46(t，J＝7.62Hz，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.75-7.79(m，1H).实测值：C，61.14；H，5.56；N，6.26.C31H35N3O2×1.60CF3CO2H×0.40H2O具有C，61.19；H，5.62；N，6.26％.
化合物3：4-[(3-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲 基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048000936800381
用与所述制备化合物1相同的方法并用中间体6(0.313g，0.635mmol)和2-苯基乙胺(0.12mL，0.95mmol)，得到化合物3的TFA盐(259mg，67％)。产物从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体。纯度(HPLC)：＞99％；
                                                       1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(t，J＝7.23Hz，3H)，1.24(t，J＝6.93Hz，3H)，2.53-2.58(m，2H)，2.58-2.63(m，2H)，2.86-2.93(m，2H)，3.22-3.34(m，6H)，3.49-3.61(m，4H)，7.15-7.30(m，7H)，7.31-7.35(m，1H)，7.37(d，J＝8.40Hz，2H)，7.41-7.46(m，1H)，7.59-7.61(m，1H)，7.66(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).实测值：C，60.53；H，5.81；N，6.02.C32H37N3O2×1.60CF3CO2H×1.10H2O具有C，60.58；H，5.89；N，6.02％.
化合物4：4-[{3-[(环戊基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]- N，N-二乙基苯甲酰胺
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.300g，0.609mmol)和环戊基胺(90μL，0.91mmol)合成。粗物质用反相层析纯化，含0.1％三氟乙酸的10％-50％乙腈/水洗脱。得到产物的TFA盐并从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体化合物4(281mg，81％)。纯度(HPLC)：＞99％；
                                                                  1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝7.23Hz，3H)，1.23(br t，J＝6.83Hz，3H)，1.51-1.69(m，4H)，1.72-1.81(m，2H)，1.96-2.06(m，2H)，2.53-2.58(m，2H)，2.58-2.63(m，2H)3.23-3.34(m，6H)3.50-3.57(m，2H)4.25-4.34(m，1H)7.28(d，J＝8.40Hz，2H)，7.32(ddd，J＝7.62，1.76，1.17Hz，1H)，7.36(d，J＝8.40Hz，2H)，7.44(t，J＝7.81Hz，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.71(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).实测值：C，58.86；H，6.11；N，6.19.C29H37N3O2×1.7CF3CO2H×0.4H2O具有C，58.90；H，6.03；N，6.36％.
化合物5：4-[{3-[(环己基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]苯甲 酸
Figure A20048000936800392
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.300g，0.609mmol)和环己基胺(105μL，0.91mmol)合成。粗物质用反相层析纯化，含0.1％三氟乙酸的10％-50％乙腈/水洗脱。得到该产物的TFA盐并从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体化合物5(296mg，83％)。纯度(HPLC)：＞99％；
                                                               1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝6.44Hz，3H)，1.17-1.27(m，4H)，1.28-1.46(m，4H)，1.64-1.72(m，1H)，1.77-1.84(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，2.53-2.58(m，2H)，2.58-2.63(m，2H)，3.22-3.34(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，3.79-3.89(m，1H)，7.28(d，J＝8.40Hz，2H)，7.33(ddd，J＝7.62，1.56，1.17Hz，1H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)，7.44(t，J＝7.42Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)，7.71(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).实测值C，60.75；H，6.28；N，6.45.C30H39N3O2×1.6CF3CO2H具有C，60.78；H，6.24；N，6.40％.
化合物6：4-[[3-(环己基乙酰基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二 乙基苯甲酰胺
Figure A20048000936800401
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.245g，0.497mmol)和环己烷甲胺(97μL，0.75mmol)合成。粗物质用反相层析纯化，含0.1％三氟乙酸的10％-50％乙腈/水洗脱。得到该产物的TFA盐并从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体化合物6(186mg，62％)。纯度(HPLC)：＞99％；
                                                                   1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.92-1.04(m，2H)，1.12(br t，J＝7.23Hz，3H)，1.16-1.33(m，6H)，1.55-1.71(m，2H)，1.71-1.81(m，4H)，2.54-2.63(m，4H)，3.19(d，J＝7.03Hz，2H)，3.23-3.34(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，7.28(d，J＝8.20Hz，2H)，7.32-7.35(m，1H)，7.37(d，J＝8.40Hz，2H)，7.42-7.48(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.72(ddd，J＝7.81，1.17，0.39Hz，1H).实测值：C，61.44；H，6.64；N，6.31.C31H41N3O2×1.4CF3C02H×0.7H2O具有C，61.52；H，6.69；N，6.37％.
化合物7：4-[(3-{[(2-氯苄基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲 基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.337g，0.684mmol)和2-氯苄胺(0.12mL，1.03mmol)合成。粗物质用反相层析纯化，含0.1％三氟乙酸的5％-50％乙腈/水洗脱。得到该产物的TFA盐并从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到黄色固体化合物7(280mg，65％)。纯度(HPLC)：＞99％；
                                                                   1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝6.64Hz，3H)，1.23(t，J＝7.03Hz，3H)，2.53-2.65(m，4H)，3.21-3.35(m，6H)，3.48-3.59(m，2H)，4.62-4.67(m，2H)，7.23-7.31(m，4H)，7.34-7.42(m，5H)，7.45-7.50(m，1H)，7.70-7.71(m，1H)，7.80(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).实测值：C，58.57；H，5.18；N，6.09.C31H34N3O2C1×1.6CF3CO2H×0.2H2O具有C，58.50；H，5.17；N，5.98％.
化合物8：4-[(3-{[(2-氟苄基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲 基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.347g，0.704mmol)和2-氟苄胺(0.12mL，1.06mmol)合成。粗物质用反相层析纯化，含0.1％三氟乙酸的5％-50％乙腈/水洗脱。得到该产物的TFA盐并从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体化合物8(132mg，31％)。纯度(HPLC-215nm)：97％；
                                                                1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝7.62Hz，3H)，1.23(t，J＝6.83Hz，3H)，2.53-2.63(m，4H)，3.22-3.33(m，6H)，3.49-3.57(m，2H)，4.60-4.63(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.25-7.33(m，3H)，7.33-7.40(m，4H)，7.44-7.48(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.77(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).实测值：C，59.71；H，5.30；N，6.20.C31H34N3O2F×1.6CF3CO2H×0.3H2O具有C，59.75；H，5.31；N，6.11％.
化合物9：4-[[3-({[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}羰基)苯基](哌 啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048000936800421
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.350g，0.710mmol)和(R)-(+)-α-4-二甲基苄基胺(0.16mL，1.07mmol)合成。粗物质用反相层析纯化，含0.1％三氟乙酸的5％-50％乙腈/水洗脱。得到该产物的TFA盐并从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到灰色固体化合物9(326mg，74％)。纯度(HPLC)：＞99％；光学纯度(手性HPLC)＞99％；
                                                      1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(br t，J＝6.64Hz，3H)，1.23(br t，J＝6.25Hz，3H)，1.53(d，J＝7.03Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.52-2.57(m，2H)，2.57-2.62(m，2H)，3.21-3.32(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，5.29(q，J＝7.03Hz，1H)，7.13(d，J＝7.81Hz，2H)，7.23-7.30(m，4H)，7.31-7.34(m，1H)，7.36(d，J＝8.40Hz，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.76(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).实测值：C，61.05；H，5.79；N，5.75.C33H39N3O2×1.8CF3CO2H×0.3H2O具有C，61.03；H，5.79；N，5.83％.[α]D 16＝+10.8°(c 1.023，MeOH).
化合物10：4-[(3-{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯基)(哌啶- 4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.305g，0.619mmol)和4-甲基-1，3-噻唑-2-胺(0.106g，0.929mmol)合成。粗物质用反相层析纯化，含0.1％三氟乙酸的5％-50％乙腈/水洗脱。得到该产物的TFA盐并从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体化合物10(270mg，72％)。纯度(HPLC)：＞99％；
                                                                     1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝6.64Hz，3H)，1.23(br t，J＝7.03Hz，3H)，2.35(d，J＝0.98Hz，3H)，2.57-2.65(m，4H)，3.25-3.34(m，6H)，3.49-3.57(m，2H)，6.74(q，J＝0.98Hz，1H)，7.31(d，J＝8.40Hz，2H)，7.38(d，J＝8.40Hz，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.84-7.86(m，1H)，7.95(ddd，J＝7.81，1.76，1.37Hz，1H).实测值：C，50.39；H，4.56；N，7.06.C28H32N4O2S×2.4CF3CO2H×1.1H2O具有C，50.37；H，4.72；N，7.16％.
化合物11：4-[(3-{[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氨基]羰基}苯基)(哌啶- 4-亚基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048000936800432
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.315g，0.639mmol)和2，6-二甲基吡啶-3-胺(0.117g，0.340mmol)合成。粗物质用反相层析纯化，含0.1％三氟乙酸的5％-45％乙腈/水洗脱。得到该产物的TFA盐并从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到黄色固体化合物11(350mg，90％)。纯度(HPLC)：＞99％；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.13(br t，J＝6.83Hz，3H)，1.24(t，J＝7.03Hz，3H)，2.57-2.65(m，4H)，2.67(s，3H)，2.76(s，3H)，3.24-3.35(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，7.31(d，J＝8.59Hz，2H)，7.38(d，J＝8.40Hz，2H)，7.48-7.52(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.75(d，J＝8.40Hz，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.95(ddd，J＝7.81，1.95，1.37Hz，1H)，8.43(d，J＝8.40Hz，1H).实测值：C，51.81；H，4.78；N，6.60.C31H36N4O2×3.0CF3CO2H×1.0H2O具有C，51.87；H，4.82；N，6.54％.
化合物12：4-[{3-[(异丁基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]- N，N-二乙基苯甲酰胺
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.288g，0.585mmol)和异丁胺(87μL，0.88mmol)合成。粗物质用反相层析纯化，含0.1％三氟乙酸的5％-45％乙腈/水洗脱。得到该产物的TFA盐并从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体化合物12(188mg，57％)。纯度(HPLC)：＞99％；
                                                           1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.95(d，J＝6.64Hz，6H)，1.12(br t，J＝7.42Hz，3H)，1.22(br t，J＝7.23Hz，3H)，1.07-1.16(m，1H)，2.53-2.64(m，4H)，3.17(d，J＝7.03Hz，2H)，3.21-3.33(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，7.28(d，J＝8.40Hz，2H)，7.32-7.39(m，3H)，7.45(dd，J＝8.01，7.62Hz，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.72(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).实测值：C，60.22；H，6.54；N，7.19.C28H37N3O2×1.3CF3CO2H×0.8H2O具有C，60.23；H，6.59；N，6.89％.
化合物13：4-[(3-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲 基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.300g，0.609mmol)和1-乙基丙胺(106μL，0.913mmol)合成。粗物质用反相层析纯化，含0.1％三氟乙酸的10％-50％乙腈/水洗脱。得到该产物的TFA盐并从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体化合物13(283mg，81％)。纯度(HPLC)：＞99％；
                                                                 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(t，J＝7.42Hz，6H)，1.12(t，J＝6.64Hz，3H)，1.24(t，J＝6.64Hz，3H)，1.46-1.69(m，4H)，2.54-2.64(m，4H)，3.23-3.33(m，6H)，3.50-3.58(m，2H)，3.83-3.93(m，1H)，7.29(d，J＝8.40Hz，2H)，7.32-7.39(m，3H)，7.45(td，J＝7.62，0.39Hz，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.74(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).实测值C，59.29；H，6.15；N，6.61.C29H39N3O2×1.7CF3CO2H具有C，59.37；H，6.26；N，6.41％.
化合物14：4-[(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)哌啶-4-亚 基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.288g，0.585mmol)和N-甲基苯乙胺(0.13mL，0.89mmol)合成，得到化合物14的TFA盐(179mg，49％)。该产物从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体。纯度(HPLC)：＞99％；
NMR(400MHz，CD3OD)δ1.02-1.17(m，3H)，1.18-1.28(m，3H)，2.49-2.64(m，4H)，2.72-2.80(m，2.5H)，2.97(t，J＝7.23Hz，1H)，3.11(s，1.5H)，3.18-3.33(m，6H)，3.45(t，J＝7.23Hz，1H)，3.48-3.58(m，2H)，3.76(t，J＝7.42Hz，1H)，6.82-6.85(m，1H)，6.88-6.94(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.15-7.30(m，7H)，7.31-7.45(m，3H).实测值C，57.47；H，5.36；N，5.44.C33H39N3O2×2.4CF3CO2H×0.4H2O具有C，57.43；H，5.38；N，5.32％.
化合物15：N，N-二乙基-4-[[3-(哌啶-1-基羰基)苯基](哌啶-4-亚基) 甲基]苯甲酰胺
Figure A20048000936800461
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.205g，0.416mmol)和哌啶(62μL，0.62mmol)得到化合物15的TFA盐(185mg，77％)。该产物从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体。纯度(HPLC)：＞99％；
                                                 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝6.83Hz，3H)，1.23(br t，J＝6.83Hz，3H)，1.42-1.50(m，2H)，1.59-1.73(m，4H)，2.56-2.62(m，4H)，3.23-3.33(m，8H)，3.49-3.57(m，2H)，3.64-3.71(m，2H)，7.17-7.19(m，1H)，7.26-7.33(m，4H)，7.37(d，J＝8.40Hz，2H)，7.43-7.48(m，1H).实测值：C，57.48；H，5.79；N，6.15.C29H37N3O2×1.9CF3CO2H×0.5H2O具有C，57.49；H，5.87；N，6.13％.
化合物16：N，N-二乙基-4-{哌啶-4-亚基[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基] 甲基}苯甲酰胺
用与所述制备化合物1相同的方法，并用中间体6(0.212g，0.430mmol)和吡咯烷(54μL，0.65mmol)得到化合物16的TFA盐(189mg，78％)。该产物从CH3CN/H2O冷冻干燥，得到白色固体。纯度(HPLC)：＞99％；
                                                1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝7.42Hz，3H)，1.23(br t，J＝6.64Hz，3H)，1.83-1.91(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.56-2.62(m，4H)，3.23-3.33(m，6H)，3.36-3.40(m，2H)，3.49-3.59(m，4H)，7.26-7.33(m，4H)，7.37(d，J＝8.59Hz，2H)，7.43-7.47(m，2H).实测值：C，54.42；H，5.42；N，5.89.C28H35N3O2×2.3CF3CO2H×0.6H2O具有C，54.48；H，5.40；N，5.85％.

Claims (18)

1.一种式I化合物、其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物：
Figure A2004800093680002C1
其中
R1为氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
n为0、1或2；m为0、1或2；
R2、R3和R4独立选自氢、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基；
R5和R6独立选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立为氢或C1-6烷基；和
R7选自C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-9杂芳基、任选取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任选取代的C3-9杂芳基-C1-6烷基；或R4和R7与它们所连接的氮一起形成C3-6杂环部分。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基；
R2和R3独立为C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
R4为氢；
R7选自任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-9杂芳基、任选取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任选取代的C3-9杂芳基-C1-6烷基；且
n和m为0。
3.权利要求1的化合物，其中
R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-；
R2和R3为乙基；
R4为氢；
R7为C6-10芳基或C6-10芳基C1-3烷基；且
n和m为0。
4.权利要求1的化合物，其中
R1为氢；
R2和R3为乙基；
R4为氢；
R7为苯基、苄基或苯乙基；且
n和m为0。
5.一种化合物，所述化合物选自：
4-[[3-(苯胺基羰基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
4-[{3-[(苄基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
4-[(3-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
及其药学上可接受的盐。
6.用作药物的权利要求1-5中任一项的化合物。
7.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛、焦虑症或功能性胃肠紊乱的药物中的用途。
8.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-5中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
9.一种治疗温血动物疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-5中任一项化合物的步骤。
10.一种治疗温血动物功能性胃肠紊乱的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-5中任一项化合物的步骤。
11.一种制备式I化合物的方法：
Figure A2004800093680004C1
所述方法包括将式II化合物与HNR4R7反应：
Figure A2004800093680004C2
其中
R1为氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；
n为0、1或2；m为0、1或2；
X选自-OH、-OR8、-O-C(＝O)-R8、-Cl、-Br和-I，其中R8为C1-6烷基；
R2、R3和R4独立选自氢、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基；
R5和R6独立选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立为氢或C1-6烷基；和
R7为C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6环烷基和取代C3-6环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-9杂芳基、任选取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任选取代的C3-9杂芳基-C1-6烷基；或R4和R7与它们所连接的氮一起形成C3-6杂环部分。
12.权利要求11的方法，其中
X为-OH；
R1为C1-6烷基-O-C(＝O)-；
R2和R3为乙基；
R4为氢或甲基；
R7为苯基、苄基、苯乙基、环戊基、环己基、环己基甲基、2-氯苄基、2-氟苄基、1-(4-甲基苯基)乙基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、异丁基或1-乙基丙基；或R4和R7一起形成1，5-亚戊基或1，4-亚丁基；且
n和m为0。
13.一种式IA化合物、其药学上可接受的盐、其非对映异构体、其对映异构体或其混合物：
Figure A2004800093680006C1
其中
R1选自氢和C1-6烷基-O-C(＝O)-；
R4选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基任选被一个或多个选自以下的基团取代：-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立为氢或C1-6烷基；
R7选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-6杂芳基和C3-6杂芳基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-6杂芳基和C3-6杂芳基-C1-3烷基任选被一个或多个选自以下的基团取代：-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立为氢或C1-6烷基；或R4和R7与它们所连接的氮一起形成C3-6杂环部分。
14.权利要求13的化合物，其中
R1为氢；
R4选自氢和C1-6烷基；和
R7选自C3-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯基、苯基-C1-3烷基和C3-6杂芳基，其中所述R7还任选被一个或多个选自以下的基团取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘。
15.权利要求13的化合物，其中
R1为氢；
R4选自氢和甲基；和
R7选自C4-6烷基、苯基、苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、环戊基、噻唑基、吡啶基和环己基，其中R7还任选被一个或多个选自以下的基团取代：甲基、甲氧基、氯和氟。
16.权利要求13的化合物，其中
R1为氢；和
R4和R7直接连接形成二价C3-6亚烷基，其中所述C3-6亚烷基任选被一个或多个选自以下的基团取代：甲基、甲氧基、氯和氟。
17.权利要求13的化合物，其中
R1为氢；和
R4和R7直接连接形成1，5-亚戊基或1，4-亚丁基。
18.一种化合物，所述化合物选自：
化合物1：4-[[3-(苯胺基羰基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物2：4-[{3-[(苄基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物3：4-[(3-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物4：4-[{3-[(环戊基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物5：4-[{3-[(环己基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酸；
化合物6：4-[[3-(环己基乙酰基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物7：4-[(3-{[(2-氯苄基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物8：4-[(3-{[(2-氟苄基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物9：4-[[3-({[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}羰基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物10：4-[(3-{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物11：4-[(3-{[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物12：4-[{3-[(异丁基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物13：4-[(3-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物14：4-[(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
化合物15：N，N-二乙基-4-[[3-(哌啶-1-基羰基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺；
化合物16：N，N-二乙基-4-{哌啶-4-亚基[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]甲基}苯甲酰胺；
及其药学上可接受的盐。
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