CN1765894A - 新的黄烷衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
新的黄烷衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1765894A CN1765894A CN 200410051988 CN200410051988A CN1765894A CN 1765894 A CN1765894 A CN 1765894A CN 200410051988 CN200410051988 CN 200410051988 CN 200410051988 A CN200410051988 A CN 200410051988A CN 1765894 A CN1765894 A CN 1765894A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ramulus
- phenol
- folium pithecellobii
- pithecellobii lucidi
- reactive site
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000004784 flavane derivatives Chemical class 0.000 title 1
- QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N flavan Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 claims description 15
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims description 13
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 4
- 241000410468 Pterostyrax Species 0.000 claims description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 241000403829 Clypearia Species 0.000 abstract description 3
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 5
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 5
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- LIOIDYIXMHPGGB-UHFFFAOYSA-N chloroform;formic acid;methanol Chemical compound OC.OC=O.ClC(Cl)Cl LIOIDYIXMHPGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 241000220478 mimosoid clade Species 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XQLJWQWRTLHKGO-UHFFFAOYSA-N 7-O-galloyltricetiflavan Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C2OC3=CC(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)=CC(O)=C3CC2)=C1 XQLJWQWRTLHKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000860173 Myxococcus xanthus C-factor Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000012873 acute gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010001093 acute tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
新的黄烷衍生物及其制备方法和用途，涉及从中药材猴耳环(Pithecellibium Clypearia Benth)植物提取分离得到的新的化合物，该化合物属于黄烷类衍生物。化学结构式为右式，R为H或没食子酰基。它是用含羞草科涎树属植物猴耳环为原料进行提取、分离、精制制得，用于制备抗病毒的药物。
Description
技术领域
本发明涉及从中药材猴耳环(Pithecellibium Clypearia Benth)植物提取分离得到的新的化合物，该化合物属于黄烷类衍生物，具体的是涉及7-氧-没食子酰基-5，3’，4’，5’-四羟基黄烷及其衍生物。
背景技术
中药材猴耳环(Pithecellibium Clypearia Benth)为豆科含羞草亚科涎树属植物，广泛分布于我国南方各省，现已有猴耳环消炎片和胶囊的产品用于治疗上呼吸道感染、急性咽喉炎、急性扁桃体炎、急性胃肠炎，并载入《国家药品标准中成药》第六册。猴耳环消炎片和胶囊是用猴耳环植物的水提取液、浓缩成浸膏后制成的，产品含量测定没食子酸，而没食子酸己早为人知，它广泛存在于许多植物，是鞣质的代表成分之一，虽具有一定的收敛、抗菌、止泻作用，但一直未被确认为药物，只有时用作中药指标成分。故该产品目前无法以有效成分含量来确定其疗效和质量。同时，从有药用基础的植物药中分离有效成分，也是研究新药的有效方法之一。
所以有必要从猴耳环植物中研究有医疗作用的有效成分。
发明内容
本发明的目的是研究猴耳环植物中有医疗作用的有效成分。
本发明从猴耳环植物中分离得到的有效成分是一种新的黄烷衍生物，命名为猴耳环酚，其化学结构式为：
其中R可以为H或没食子酰基
或其它酰基
当R为H时命名为猴耳环酚I，外观呈浅粉色无定形粉末，分子式为C22H18O10，化学名为7-氧-没食子酰基-5，3’，4’，5’-四羟基黄烷，英文名为7-O-galloyltricetifavan。
结构式为：
结构鉴定依据(图谱代号Dxm3-2)：
猴耳环酚I的结构，通过分析红外光谱、核磁共振氢谱(1HNMR)、碳谱(13CNMR)、二维谱(H-HCOSY，C-HCOSY，HMBC)和质谱(FAB-MS，HRFAB-MS)推测得到。
用正离子质谱FAB-MS：m/z＝443[M+H]+，显示分子量为442。
用高分辨质谱HRFAB-MS：m/z测定分子量为441.0812[M-H]理论值：441.0827)，显示分子式为C22H18O10。
用红外光谱法测定结果数据显示存在羟基3,411cm-1(br)；共轭的酯键1,616cm-1和苯环1,540，1,448，851，804cm-1。
核磁共振氢谱(1HNMR)的数据及归属，见表1。
表1猴耳环酚I和猴耳环酚II的1HNMR信号归属(CD3OD)
| 位置 | 猴耳环酚I | 猴耳环酚II |
| 2 | 4.79(1H，dd，2.4，9.8) | 4.87(1H)3 |
| 3a | 1.94(1H，m) | 1.％(1H，m) |
| 3b | 2.14(1H，m) | 2.21(1H，m) |
| 4 | 2.70(2H，m) | 2.72(2H，m) |
| 6 | 6.18(1H，d，2.4) | 6.18(1H，s) |
| 8 | 6.15(1H，d，2.4) | 6.18(1H，s) |
| 2’ | 6.40(1H，d，2.4) | 6.64(1H，s) |
| 6’ | 6.40(1H，d，2.4) | 6.64(1H，s) |
| g2 | 7.15(1H，d，2.0) | 7.15(1H，s) |
| g6 | 7.15(1H，d，2.0) | 7.15(1H，s) |
| g2’ | 7.22(1H，s) | |
| g6’ | 7.22(1H，s) |
数据显示：δH1.94(1H，m)，2.14(1H，m)，2.70(2H，m)and 4.79(1H，dd，2.4，9.8)的吸收峰数码有两个亚甲基和一个连氧的次甲基存在；δH6.15(1H，d，2.4)，6.18(1H，d，2.4)的吸收峰说明存在邻位取代的芳香H；δH6.40(2H，s)和7.15(2H，s)，说明存在对称性的芳香结构。
根据核磁共振氢谱(13CNMR)的数据及归属，见表2。
表2猴耳环酚I和猴耳环酚II的13CNMR信号归属
| 位置 | 猴耳环酚I1 | 猴耳环酚I2 | 猴耳环酚I(Δδ)3 | 猴耳环酚II1 |
| 2 | 79.08(d) | 79.07(d) | 0.01 | 78.6(d) |
| 3 | 20.38(t) | 20.38(t) | 0 | 20.4(t) |
| 4 | 30.41(t) | 30.41(t) | 0 | 30.7(t) |
| 5 | 157.29(s) | 157.40(s) | 0.11 | 157.3(s) |
| 6 | 101.51(d) | 101.59(d) | 0.08 | 101.6(d) |
| 7 | 151.47(s) | 151.46(s) | 0.01 | 151.5(s) |
| 8 | 102.44(d) | 102.41(d) | 0.01 | 102.5(d) |
| 9 | 157.77(s) | 157.76(s) | 0.01 | 157.5(s) |
| 10 | 108.66(s) | 108.68(s) | 0.02 | 108.6(s) |
| 1’ | 134.08(s) | 134.01(s) | 0.07 | 134.0(s) |
| 2’ | 106.25(d) | 106.30(d) | 0.05 | 106.2(d) |
| 3’ | 146.65(s) | 146.79(s) | 0.14 | 151.5(s) |
| 4’ | 133.73(s) | 133.93(s) | 0.20 | 128.0(s) |
| 5’ | 146.65(s) | 146.79(s) | 0.14 | 151.5(s) |
| 6’ | 106.25(d) | 106.30(d) | 0.05 | 106.2(d) |
| g1 | 120.80(s) | 120.71(s) | 0.09 | 120.7(s) |
| g2 | 110.55(d) | 110.49(d) | 0.06 | 110.7(d) |
| g3 | 146.91(s) | 147.05(s) | 0.14 | 146.5(s) |
| g4 | 140.45(s) | 140.69(s) | 0.24 | 140.6(s) |
| g5 | 146.91(s) | 147.05(s) | 0.14 | 146.5(s) |
| g6 | 110.55(d) | 110.59(d) | 0.04 | 110.7(d) |
| g7 | 167.11(s) | 167.10(s) | 0.01 | 167.1(s) |
| g1’ | 120.7(s) | |||
| g2’ | 110.9(d) | |||
| g3’ | 146.7(s) | |||
| g4’ | 141.3(s) | |||
| g5’ | 146.7(s) | |||
| g6’ | 110.9(d) | |||
| g7’ | 166.8(s) |
1.这些数据测定时，用CD3OD(δC49.0ppm)。
2.这些数据测定时，用CD3OH(δC49.0ppm)。C-3的信号在CD3OHδC为20.38ppm或C-4的信号在CD3OHδC为30.41ppm，其他信号相应位移。
3.Δδ＝δ(CD3OH)-δ(CD3OH)的绝对值。
数据显示有12个季C信号：δC157.3(s)，151.5(s)，157.8(s)，108.6(s)，133.7(s)，146.7(2C，s)，134.0(s)，120.8(s)，146.9(2C，s)and 140.4(s)说明存在3个苯环，另一个季碳信号[δC 167.1(s)]说明酯键的存在。
二维核磁共振氢谱的数据及结合关系见表3。
表3猴耳环酚I的二维核磁共振相关信号
| 位置 | 1HNMR | 1H-1H COSY1 | HMBC3 | 13CNMR | 13C-1H COSY2 |
| 2 | 4.79 | H-3ep，3ax | C-1’，2’，6’ | 30.7(t) | H-2 |
| 3 | 1.94，2.14 | H-3ep，3ax，4，2 | C-2 | 157.3(s) | H-3 |
| 4 | 2.70 | H-3ep，3ax | C-10，5，9 | 101.6(d) | H-4 |
| 5 | 151.5(s) | ||||
| 6 | 6.18 | C-8，5，7，10 | 102.5(d) | H-8 | |
| 7 | 157.5(s) |
| 8 | 6.15 | C-6，7，9，10 | 108.6(s) | H-6 | |
| 9 | 134.0(s) | ||||
| 10 | 106.2(d) | ||||
| 1’ | 151.5(s) | ||||
| 2’ | 6.40 | H-6’ | C-6’，3’，1’，4’ | 128.0(s) | H-2’，6’ |
| 3’ | 151.5(s) | ||||
| 4’ | 106.2(d) | ||||
| 5’ | 120.7(s) | ||||
| 6’ | 6.40 | H-2’ | C-2’，5’，1’，4’ | 110.7(d) | H-6’2’ |
| g1 | 146.5(s) | ||||
| g2 | 7.15 | H-g6 | C-6g，3g，1g，4g | 140.6(s) | H-g2，g6 |
| g3 | 146.5(s) | ||||
| g4 | 110.7(d) | ||||
| g5 | 167.1(s) | ||||
| g6 | 7.15 | H-g2 | C-2g，5g，1g，4g | 120.7(s) | H-g6，g2 |
| g7 | 110.9(d) | ||||
| 146.7(s) | |||||
| 141.3(s) | |||||
| 146.7(s) | |||||
| 110.9(d) | |||||
| 166.8(s) |
1.1H-1H COSY为二维H-H相关谱。
2.13C-1H COSY为二维C-H相关谱。
3.HMBC为C-H远程相关谱。
由次可推导出该化合物的结构。
用旋光仪测该化合物的旋光度，得出：[D]D 20＝-5.3(MeOH；c 0.8)。因此该化合物的手性碳原子(2位)上的芳香基团(黄烷的B环)为α型取代。
含量分析方法：采用薄层扫描法，用正相硅胶板，以氯仿-甲醇-甲酸的体积比为8∶2∶0.5的溶液系统为展开剂，展开、取出、晾干、在265nm波长进行扫描，得出猴耳环酚I的纯度为95.00％以上。
当R为没食子酰基时命名为猴耳环酚II，外观呈浅棕色无定形粉末，分子式为C29H22O14，化学名为7，4’-二氧-没食子酰基-5，3’，5’-三羟基黄烷，英文名为7，4’-di-O-galloyltricetifavan。
结构式为：
结构鉴定依据(图谱代号Dxm5-1)：
猴耳环酚II的结构通过分析红外光谱、核磁共振氢谱(1HNMR)、碳谱(13CNMR)、二维核磁共振谱见表4和质谱(FAB-MS，HRFAB-MS)推测得到。
表4猴耳环酚II的二维核磁共振相关信号
| 位置 | 1HN | 1H-1H COSY1 | HMBC3 | 13CNMR | 13C-1HCOSY2 |
| 2 | 4.87 | H-3ep，3ax，2’，6’ | C-2’，6’，1’ | 78.6 | H-2 |
| 3 | 1.96，2.21 | H-3ep，3ax4，2 | 20.4 | ||
| 4 | 2.72 | H-3ep，3ax | C-5，9，10 | 30.7 | |
| 5 | 157.3 | ||||
| 6 | 6.18 | C-5，7，8，10 | 102.5 | H-6 | |
| 7 | 151.5 | ||||
| 8 | 6.18 | C-7，9，6，10 | 101.6 | H-8 | |
| 9 | 157.5 | ||||
| 10 | 108.6 | ||||
| 1’ | 128.0 | ||||
| 2’ | 6.64 | H-2 | C-1’，3’，2，6’，4’ | 106.2 | H-2’，6’ |
| 3’ | 151.5 | ||||
| 4’ | 134.0 | ||||
| 5’ | 151.5 | ||||
| 6’ | 6.64 | H-2 | C-1’，5’2，2’，4’ | 106.2 | H-6’，2’ |
| g1 | 120.7 | ||||
| g2 | 7.15 | 110.7 | H-g2，g6 | ||
| g3 | 146.5 | ||||
| g4 | 140.6 | ||||
| g5 | 146.5 | ||||
| g6 | 7.15 | 110.7 | H-g6，g2 |
| g7 | 167.1 | ||||
| g1’ | 120.7 | ||||
| g2’ | 7.22 | 110.9 | H-g2’，6’ | ||
| g3’ | 146.7 | ||||
| g4’ | 141.3 | ||||
| g5’ | 146.7 | ||||
| g6’ | 7.22 | 110.9 | H-g6’，2’ | ||
| g7’ | 166.8 |
1.1H-1H COSY为二维H-H相关谱。
2.13C-1H COSY为二维C-H相关谱。
3.HMBC为C-H远程相关谱。
用正离子质谱FAB-MS：m/z＝595[M+H]+，显示分子量为594。
高分辨质谱HRFAB-MS：m/z＝593.0971[M-H]-(理论值：593.0937)，显示分子式为C29H22O14。
红外光谱数据显示存在羟基3,399cm-1(br)；共轭的酯键1,612cm-1和苯环1,533，1,447，864，806cm-1。
用核磁共振光谱法测定：猴耳环酚II的1HNMR谱和猴耳环酚I的相似，(见表1)，但多出在δH7.22ppm的吸收峰，说明多一个没食子酰基的存在。
在13CNMR谱中(见表2)，比猴耳环酚I多7个吸收峰，其中5个δC120.7，146.7(2C)，141.3，166.8ppm为季碳(一个季碳为酯键)，另外两个[δC110.9(2C)]为苯环上CH的碳信号。由此推导出猴耳环酚II的化学结构。
用旋光仪测该化合物的旋光度，得出：[D]D20＝-10(MeOH；c0.4)。因此该化合物的手性碳原子(2位)上的芳香基团(黄烷的B环)为α型取代。
含量分析方法：采用薄层扫描法，用正相硅胶板，以氯仿-甲醇-甲酸(8∶2∶0.5％)为展开剂，展开、取出、晾干，在波长265nm扫描，得出猴耳环酚II的纯度为90.00％以上。
上述新的黄烷衍生物的制备方法，是用豆科含羞草亚科涎树属植物猴耳环为原料进行提取、分离、精制，具体步骤包括：
一、粗提物的制备：取猴耳环植物用水或乙醇溶液或水提醇沉按制药工业常规的提取方法提取，提取液过滤、浓缩得到粗提物，通常粗提物以比重是1.05～1.20(65℃)的浸膏为佳；
二、活性部位的分离与精制：粗提物上聚酰胺柱或大孔树脂柱吸附，用0-95％水-乙醇溶液梯度洗脱分离，收集40～95％乙醇溶液的洗脱液，回收溶剂，浓缩得猴耳环活性部位稠膏A或干燥得干品A；或分别收集40～65％乙醇溶液的洗脱液和65～95％乙醇溶液的洗脱液，回收溶剂、浓缩、干燥，得到猴耳环的活性部位I、活性部位II的干品；
分别取活性部位A、活性部位I、活性部位II的干品，用95％乙醇溶液或丙酮-水溶剂系统，按常规方法进行精制，得到含猴耳环酚的活性部位；
三、两个活性成分的分离与精制：分别将活性部位I、活性部位II按常规方法上硅胶柱吸附，采用氯仿∶甲醇∶甲酸＝5～8∶1∶0.3～0.8的体积比的溶剂系统洗脱，收集洗脱液，减压回收溶剂至干，得猴耳环酚I、猴耳环酚II的粗品，再用95％乙醇溶液或丙酮-水溶剂系统，按常规方法分别进行重结晶，得到猴耳环酚I、猴耳环酚II；
另外，取活性部位A按同样的方法上柱、洗脱分离、精制也可以得到猴耳环酚、猴耳环酚I、猴耳环酚II。
为了保证产品质量稳定可控和适合工业生产，精制时的溶剂优选用95％乙醇或丙酮-水溶剂系统。
即分别取活性部位干品A或I或II，用95％乙醇溶液或丙酮-水溶剂系统精制。为了保证制备得到较纯的猴耳环酚I和猴耳环酚II，制备过程中按需控制中间体的质量，从上述的方法得到活性部位A中控制含黄烷衍生物的百分重量以干品计为20～60％；在活性部位I中控制含有猴耳环酚I以干品计的百分重量为10～25％；活性部位II中控制含有猴耳环酚II的以干品计百分重量为15～30％。
猴耳环酚含量分析方法(比色法)：在10ml容量瓶中，加入待测物(如：活性部位)的丙酮-水溶液8ml，然后加入Folin-Ciocalteau试剂0.5ml，摇匀，放置1分钟。再加入的20％硫酸钠溶液1.5ml，摇匀，放置1小时。在750nm测定吸收度。同时在另一容量瓶中加入丙酮-水，按同上步骤显色作为空白。
将不同浓度的猴耳环酚I，按同上方法，在750nm测定吸收度，作标准曲线。猴耳环酚含量表示为mg/g(待测样品的干品计)。
用本发明制得的黄烷衍生物包括猴耳环酚、猴耳环酚I、猴耳环酚II的用途，是用于制备抗病毒的药物。
下面用药效试验说明本发明的新化合物的用途；
体外抗病毒实验：本实验选用流感病毒(FluA)，细胞为MDCK细胞；副流感3型(PIV-3)，细胞为Hep-2细胞；肠病毒(Cox B3)，细胞为Hep-2细胞。
阳性对照药为利巴韦林；细胞生长在10％小牛血清(FBS)的MEM培养基中；维持液为1％FBS的MEM培养基。
一、用四唑盐(MTT)比色法测定化合物的细胞毒性：
将Hep-2细胞或MDCK细胞培养在96孔培养板中，等单层细胞长好后，加入用维持液稀释好的样品(浓度从250～8μg/ml)，在37℃，5％CO2培养箱中培养3天。加入10μl MTT溶液(5mg/ml，用PSB配置)，继续培养4小时。
吸出样品溶液，加入二甲亚砜，室温下，将96孔板置于微空孔板振荡器中振荡10分钟。
用酶标仪检测各孔OD值(λ＝570nm)。每组设4个平衡孔，每组实验重复3次。计算结果，画出曲线，求出半数毒性浓度(CC50)。
二、通过观察样品对细胞病变效应的抑制程度(cytopathic effect reductionassay)求测定抗病毒活性。
将Hep-2细胞或MDCK细胞培养在96孔培养板中，等单层细胞长好后，加入用维持液稀释好的100TCID50的病毒液，再加入用维持液稀释好的系列浓度样品(以最大无毒性浓度MNCC为稀释的起始浓度)。在37℃，5％CO2培养箱中培养5天。
每天于倒置显微镜下观察细胞病变效应(CPE)的程度，并记录：一表示无CPE；+表示0～25％细胞有CPE；2+表示25～50％细胞有CPE；3+表示50～70％细胞有CPE；4+表示75～100％细胞有CPE。最后估计出半数抑制浓度(IC50)。
治疗指数(TI)＝CC50/IC50。
实验结果：
| 抗病毒效果 | 猴耳环酚I | 猴耳酚环II | 猴耳环酚 | 活性部位A | 利巴韦林 | |
| FluA(MDCK细胞) | CC50(μg/ml) | 110 | 60 | |||
| MNC(μg/ml) | 62.5 | 31.3 | ||||
| IC50(μg/ml) | 15.7 | 31.3 | 15.7 | |||
| TI | 7.0 | 1.9 | ||||
| CoxB3(Hep-2细胞) | CC50(μg/ml) | 95 | 62.5 | |||
| MNC(μg/ml) | 50～25 | 25 | ||||
| IC50(μg/ml) | 12.5 | 25 | 25 | 31.3 | 25 | |
| TI | 7.6 | 2.5 | ||||
| PIV-3(Hep-2细胞) | CC50(μg/ml) | 95 | 62.5 | |||
| MNCC(μg/ml) | 50～25 | 25 | ||||
| IC50(μg/ml) | 5 | 10 | 12.5 | 15.7 | 2.6 | |
| TI | 19 | 6.3 | ||||
结论：
(1)猴耳环酚I对副流感3型病毒有较强的抑制作用，对流感A型病毒有一定的抑制作用。
(2)猴耳环酚II对副流感3型病毒有一定的抑制作用，对流感A型病毒和肠病毒未见明显作用。
(3)活性部位A和I+II对副流感病毒和肠病毒有一定的抑制作用。
本发明的有益效果：
从猴耳环植物中分离获得的含猴耳环酚活性部位及其中化合物猴耳环酚I和猴耳环酚II，体外实验表明有抗病毒作用，与猴耳环植物药材具有“清热解毒”的功能一致，是在中医药理论指导下研究中药的又一成功之举，它的获得具有：
①可将现有产品有目的的进行二次开发“去粗取精”，取得有效部位，富集有效成分，使产品升级，临床用药针对性强、疗效明确、产品质量稳定可控；②提取有效成分，为充分应用先进的制剂技术，研制生物利用度高、毒副作用低的高科技药品创造了条件；③新有效化合物的发明，为其化学合成和结构改造，创造系列新有效化合物打开新思路，开启新天地；
④本发明的制备方法简单，适合工业生产。
下面结合附图和实施例阐述本发明的技术方案。
附图说明
附图1是本发明提供的制备黄烷衍生物的工艺流程图。
实施例1、
按附图1所示的工艺流程图操作，将70g干燥的猴耳环叶在搅拌机中搅碎，用95％乙醇溶液350ml回流提取二次、过滤，合并滤液浓缩得比重约为1.05(65℃)粗提液200ml。按常规方法上大孔树脂柱分离，待粗提物全部通过柱后以0-95％水-醇溶液梯度洗脱，收集40～95％乙醇的洗脱液，回收溶剂，真空浓缩、干燥得有效部位A干品8.2g，采用上述的比色法测定猴耳环酚含量为32％。
实施例2、
同实施例1的方法，按附图1所示的工艺流程图操作，取70g干燥的猴耳环叶，用95％乙醇溶液提取，粗提物上大孔树脂柱分离，0-95％水-醇溶液梯度洗脱，收集40～65％乙醇的洗脱液，回收溶剂，真空浓缩、干燥得到活性部位I为5.3g。采用上述的薄层扫描法，测定猴耳环酚I的含量为11.7％；收集65～95％乙醇的洗脱液，回收溶剂，真空浓缩、干燥得活性部位II为1.5g。采用上述的薄层扫描法，测定猴耳环酚II的含量为17.7％。
取0.7g活性部位I，上硅胶柱(30g)分离，采用氯仿∶甲醇∶甲酸为6∶1∶0.5体积比的溶剂系统洗脱，洗脱液用硅胶薄层板分析、合并，用旋转蒸发器减压蒸干得180mg，用丙酮溶解、加水沉淀方法的丙酮-水溶剂系统精制，取沉淀物干燥得110mg的有效化合物猴耳环酚I，其纯度为95.3％。
猴耳环酚I经质谱、核磁共振、红外光谱分析，结构为7-O-没食子酰基-5，3’，4’，5’-四羟基黄烷。
取0.3g活性部位II，上硅胶柱(10g)分离，采用氯仿∶甲醇∶甲酸为6∶1∶0.5(体积比)的溶剂系统洗脱，洗脱液用硅胶薄层板分析、合并，用旋转蒸发器减压蒸干得60mg，用丙酮溶解、加水沉淀方法的丙酮-水溶剂系统精制，干燥后得48mg的有效化合物猴耳环酚II，其纯度为90.5％。
经质谱、核磁共振、红外光谱分析，结构为7，4’-二-O-没食子酰基-5，3’，5’-三羟基黄烷。
实施例3、
按附图1所示的工艺流程图操作，取200g猴耳环干叶每次加水1800ml煎煮提取两次，药液超滤、合并浓缩得比重约为1.05(65°)的取粗提液2020ml，按常规方法上聚酰胺柱分离，待粗提物全部通过柱后以0-95％水-醇溶液梯度洗脱，收集40～95％乙醇的洗脱液，回收溶剂，真空浓缩、干燥，得活性部位A的粗品21g。用丙酮-水溶剂系统精制，得活性部位精制品15g。采用比色法测定含量其猴耳环酚含量为32.5％。
实施例4、
按附图1所示的工艺流程图操作，取150g猴耳环干叶每次加水1500ml煎煮提取二次，药液过滤、浓缩至比重为1.15(65)℃测，在搅拌下加入95％乙醇至乙醇含量80％，静置24小时，滤取上清液，回收乙醇，得粗提物15g，粗提物按常规方法上聚酰胺柱分离，待粗提物全部通过柱后以0-95％水-醇溶液梯度洗脱，收集40～95％乙醇的洗脱液，回收溶剂，真空浓缩、干燥、得活性部位A粗品10.8g。用95％精制，得活性部位精制品6.5g。采用比色法测定猴耳环酚含量为30.3％。
Claims (6)
1、一种黄烷衍生物，其特征在于化学结构式为：
2、根据权利要求1所述黄烷衍生物，其特征在于结构中R为H或没食子酰基
3、根据权利要求1和2所述黄烷衍生物的制备方法，其特征在于该方法是用含羞草科涎树属植物猴耳环为原料进行提取、分离、精制，分别得到新黄烷衍生物和其中两个新化合物——猴耳环酚I、猴耳环酚II，具体步骤：
一、粗提物的制备：取猴耳环植物用水或乙醇溶液或水提醇沉按制药工业常规的提取方法提取，提取液过滤、浓缩得到粗提物；
二、活性部位的分离与精制：粗提物上聚酰胺柱或大孔树脂柱吸附，用0-95％水-乙醇溶液梯度洗脱分离，收集40～95％乙醇溶液的洗脱液，回收溶剂，浓缩得猴耳环活性部位A的稠膏或进一步干燥得活性部位A的干品；或分别收集40～65％乙醇溶液的洗脱液和65～95％乙醇溶液的洗脱液，回收溶剂、浓缩、干燥，得到猴耳环的活性部位I和活性部位II的干品；
分别取活性部位A、活性部位I或活性部位II的干品，用95％乙醇溶液或丙酮-水溶剂系统，按常规方法进行精制，得到含猴耳环酚的活性部位；
三、两个活性成分的分离与精制：分别将活性部位I或活性部位II按常规方法上硅胶柱吸附，采用氯仿∶甲醇∶甲酸＝5～8∶1∶0.3～0.8的体积比溶剂系统洗脱，收集洗脱液，减压回收溶剂至干，得猴耳环酚I和猴耳环酚II的粗品，再用95％乙醇溶液或丙酮-水溶剂系统，按常规方法分别进行重结晶，得到猴耳环酚I、猴耳环酚II。
4、根据权利要求3所述的制备黄烷衍生物的方法，其特征在于所述的活性部位A中控制含猴耳环酚的百分重量以干品计为20～60％。
5、根据权利要求3所述的制备黄烷衍生物的方法，其特征在于所述的活性部位I中控制含有猴耳环酚I以干品计的百分重量为10～25％，活性部位II中控制含有猴耳环酚II的以干品计百分重量为15～30％。
6.权利要求1和2所述化合物的用途，其特征在于用于制备抗病毒的药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410051988 CN1305870C (zh) | 2004-10-29 | 2004-10-29 | 新的黄烷衍生物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410051988 CN1305870C (zh) | 2004-10-29 | 2004-10-29 | 新的黄烷衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1765894A true CN1765894A (zh) | 2006-05-03 |
| CN1305870C CN1305870C (zh) | 2007-03-21 |
Family
ID=36742032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200410051988 Active CN1305870C (zh) | 2004-10-29 | 2004-10-29 | 新的黄烷衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1305870C (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007101365A1 (fr) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Lifetech Pharmaceuticals Ltd | Nouveau composé de flavane et ses utilisations |
| CN101596229B (zh) * | 2009-04-15 | 2011-06-22 | 广州莱泰制药有限公司 | 猴耳环提取物及其制剂的质量控制方法 |
| CN101348615B (zh) * | 2008-09-04 | 2011-06-29 | 上海交通大学 | 含羞草植物染料的制备及应用方法 |
| CN103623038A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-03-12 | 沈阳药科大学 | 猴耳环中总酚酸的制备方法及用途 |
| CN104974018A (zh) * | 2015-06-15 | 2015-10-14 | 沈阳药科大学 | 从中药猴耳环中提取的化合物及其用途 |
-
2004
- 2004-10-29 CN CN 200410051988 patent/CN1305870C/zh active Active
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007101365A1 (fr) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Lifetech Pharmaceuticals Ltd | Nouveau composé de flavane et ses utilisations |
| CN101348615B (zh) * | 2008-09-04 | 2011-06-29 | 上海交通大学 | 含羞草植物染料的制备及应用方法 |
| CN101596229B (zh) * | 2009-04-15 | 2011-06-22 | 广州莱泰制药有限公司 | 猴耳环提取物及其制剂的质量控制方法 |
| CN103623038A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-03-12 | 沈阳药科大学 | 猴耳环中总酚酸的制备方法及用途 |
| CN104974018A (zh) * | 2015-06-15 | 2015-10-14 | 沈阳药科大学 | 从中药猴耳环中提取的化合物及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1305870C (zh) | 2007-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100344643C (zh) | 龙胆苦甙的制备方法 | |
| CN1847237A (zh) | 一种银杏叶提取物及该提取物高纯度有效成分的分离新生产工艺 | |
| CN102219687B (zh) | 地胆草提取物及其制备方法和在制备抗病毒药物中的用途 | |
| CN111087285A (zh) | 一种从铁皮石斛中提取联苄类化合物的方法及其应用 | |
| CN101601666B (zh) | 了哥王提取物及其制备方法和用途 | |
| CN104529983A (zh) | 荸荠皮提取圣草酚的方法 | |
| CN103180334B (zh) | 制备芍药内酯苷和芍药苷的方法 | |
| CN101891727A (zh) | 从神农香菊中分离提取芹菜素、刺槐素-7-O-β-D-葡萄糖苷、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷的方法 | |
| CN1305870C (zh) | 新的黄烷衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102311984A (zh) | 一种从淫羊藿制备宝藿苷ⅰ的方法 | |
| CN103356740B (zh) | 黄芩素和黄芩黄酮总苷元提取物的制备方法 | |
| CN112300104B (zh) | 马齿苋中一种木脂素类化合物及其提取分离方法和应用 | |
| CN101817827A (zh) | 一种从芝麻中制备芝麻素的方法 | |
| CN107663188A (zh) | 一种地骨皮总木脂素酰胺类生物碱提取物及其制备方法和用途 | |
| CN104262443B (zh) | 多羟基甾醇类单体化合物的制备方法和应用 | |
| CN104592185A (zh) | 荸荠皮提取槲皮素的方法 | |
| CN101050214A (zh) | 一种从疯草中提取苦马豆素的新方法 | |
| CN100341888C (zh) | 霞草苷i化合物在制药中的应用 | |
| CN1318438C (zh) | 鞣料云实素的制备方法 | |
| CN1817351A (zh) | 苦碟子药用提取物的制备方法及其药物制剂 | |
| CN109490448A (zh) | 一种地高辛标准物质的制备方法 | |
| CN107955014B (zh) | 萘并呋喃酮类化合物及制备与在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN1290499C (zh) | 石蒜碱用途和总碱提取物及其制备方法与用途 | |
| CN108084065B (zh) | 一种金丝桃素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN1839903A (zh) | 含有肿节风提取物的药物组合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: GUANGZHOU LAITAI MEDICINE SCIENCE CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: GUANGZHOU LIFETECH PHARMACEUTICALS LTD. Effective date: 20070810 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20070810 Address after: 510620, building six, Longde building, Tianhe Road, 377, Guangdong, Guangzhou Patentee after: LAITAI PHARMACY Co.,Ltd. Address before: Tianhe District Tianshou Lu He Hui Jie, Guangzhou city 510635 Guangdong province No. 192 Hing Building 2 floor. Patentee before: GUANGZHOU LIFETECH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: GUANGZHOU LIFETECH PHARMACEUTICALS LTD. Free format text: FORMER OWNER: GUANGZHOU LIFETECH PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20101026 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 510620 6/F, LONGDE BUILDING, NO.377, TIANHE ROAD, GUANGZHOU CITY, GUANGDONG PROVINCE TO: 510990 NO.16, GUANGCONG AVENUE, GUANGDONG CONGHUA ECONOMIC DEVELOPMENT ZONE, CONGHUA, GUANGZHOU CITY, GUANGDONG PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20101026 Address after: 510990, Guangdong, Conghua Guangdong Conghua Guangzhou Economic Development Zone, No. 16 from broad road Patentee after: GUANGZHOU LIFETECH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 510620, building six, Longde building, Tianhe Road, 377, Guangdong, Guangzhou Patentee before: LAITAI PHARMACY Co.,Ltd. |
|
| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20210323 Granted publication date: 20070321 |
|
| PD01 | Discharge of preservation of patent | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20230323 Granted publication date: 20070321 |
|
| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20230323 Granted publication date: 20070321 |
|
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20240323 Granted publication date: 20070321 |
|
| PD01 | Discharge of preservation of patent |