CN1765363A - 萘哌地尔软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种萘哌地尔软胶囊及其制备方法，所述软胶囊由萘哌地尔和溶解剂、稀释剂、助溶剂、增溶剂、助悬剂、表面活性剂中的一个和/或多个混合制得内容物，制备软胶囊。软胶囊提高了溶出量，提高了疗效。
Description
技术领域
本发明涉及用于缓解良性前列腺增生症(BPH)引起的尿路梗阻症状和高血压病的降压治疗的萘哌地尔软胶囊及其制备方法。
背景技术
萘哌地尔为选择性的a1受体拮抗剂，能够抑制a1受体引起的血压上升，并兼有钙离子拮抗作用，药效学试验表明，本品对多种高血压动物模型有降压作用，降压持续时间长，降压时不引起反射性心动过速，多次口服给药未见明显的首剂效应和耐药现象。目前萘哌地尔固体口服制剂有片剂和硬胶囊剂、滴丸。这些常释口服制剂的体外溶出度都比较低，血药浓度值也较低，生物利用度也较低。
心脏血流动力学试验结果显示，本品可降低麻醉开胸犬总外周阻力，扩张外周血管，对心输出量无明显影响。本品还能够缓解分布于前列腺及尿道中的交感神经的紧张程度，降低尿道内压，改善前列腺肥大症引起的排尿困难，尤其适用于高血压伴高脂血症、糖尿病、前列腺增生的患者。
发明内容
本发明旨在提高萘哌地尔固体口服制剂溶出量，提高疗效，同时减少粉尘飞扬以保护操作人员身体健康及环境，提出了萘哌地尔软胶囊。
本发明的另一目的是提供萘哌地尔软胶囊的制备方法。
本发明萘哌地尔软胶囊可以通过软胶囊制剂的各种合适方法制备得到，其优选制备方法如下：将萘哌地尔和溶解剂、稀释剂、助溶剂、助悬剂、表面活性剂中的一个和/或多个混合制得内容物；取明胶、纯化水、山梨醇和/或甘油、遮光剂按常规比例充分混匀得胶液，制得适宜厚度的胶带；采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂清洗软胶囊、干燥，即得产品。
本发明制备方法中所述的萘哌地尔软胶囊内容物的组成如下：萘哌地尔和溶解剂、稀释剂、助溶剂、助悬剂、表面活性剂中的一个和/或多个。其中溶解剂包含PEG400或PEG600液态的聚乙二醇，加入量10％--90％；稀释剂包含大豆油、红花油、氢化棕榈油、橄榄油、玉米油或椰子油，加入量10％--90％；助溶剂包含乙醇、羟丙基β-环糊精、丙二醇、丙三醇、异丙醇等低级醇类和/或几种醇的混合物，加入量为1％--20％；助悬剂包含PEG4000、PEG6000固态的聚乙二醇、气相二氧化硅、液体石蜡、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、高级脂肪醇中一种或数种，加入量为1％～30％；表面活性剂包含司盘80、司盘60、吐温80、吐温60、十二烷基硫酸钠、中性液体酯，表面活性剂的加入量为1％～20％；其中萘哌地尔的含量为1％～20％；内容物组分之和为100％。
附图说明
图1为按照本发明实施例方法制备5批(编号与实施例号对应)萘哌地尔软胶囊与现有制剂萘哌地尔片剂、硬胶囊剂体外溶出曲线图。
具体实施方式：
本发明萘哌地尔软胶囊可以通过软胶囊制剂的各种合适方法制备得到，优选通过如下制备方法制得：
内容物的制备：取萘哌地尔、溶解剂(包含PEG400或PEG600液态的聚乙二醇)、稀释剂(包含大豆油、红花油、氢化棕榈油、橄榄油、玉米油或椰子油)、助溶剂(包含乙醇、羟丙基β-环糊精、丙二醇、丙三醇、异丙醇等低级醇类和/或几种醇的混合物)、助悬剂(包含PEG4000、PEG6000固态的聚乙二醇、气相二氧化硅、液体石蜡、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、高级脂肪醇中一种或数种)、表面活性剂(包含司盘80、司盘60、吐温80、吐温60、十二烷基硫酸钠、中性液体酯)中的一个和/或多个混合制得内容物，备用。
软胶囊成型制备：取明胶、纯化水、山梨醇和/或甘油、遮光剂充分混匀得胶液，通过压制机调节压制为适宜厚度的胶带备用；采用模压法制备软胶囊，经冷风固化、干燥，用适当的溶剂清洗软胶囊、干燥，即得。
本发明的有益效果体现在如下方面：
1、药物分散均匀，溶出较完全，溶出率稳定；在人体内吸收平稳，提高了生物利用度，疗效稳定。
2、装量精确较易控制，有效成分含量均匀，给药剂量准确，血药浓度比较稳定，疗效稳定，副作用较小。
3、由于软胶囊的制剂特点(用软胶囊壳密封、隔绝空气、遮光包装内容物)决定其能够有效保持药物的稳定，提高了药物的安全性、有效性。
4、减少生产过程中粉尘的飞扬，保护了操作者身体健康和环境。
列举几个实施例用于进一步说明本发明，但本发明不意味仅仅局限于以下实施例。
以下实施例制备的软胶囊，均是以明胶、山梨醇和/或甘油、水、遮光剂按常规比例为囊材。
通过影响因素试验分别考察软胶囊的外观性状、崩解时限、含量等来进一步说明本发明软胶囊制备方法的可行性。
实施例1)
PEG400 300g
萘哌地尔 35g
甘油 35g
乙醇 10g
PEG4000 20g
制粒1000粒
采用以上配方制得的软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下：
| 考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(％) |
| 0天 | 椭圆形软胶囊 | 12 | 99.3 |
| 高温10天 | 椭圆形软胶囊 | 14 | 98.9 |
| 高湿10天 | 椭圆形软胶囊 | 15 | 99.1 |
| 强光10天 | 椭圆形软胶囊 | 13 | 98.5 |
结论：经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例2)
PEG600 310g
萘哌地尔 30g
丙二醇 20g
羟丙基β-环糊精 20g
制粒1000粒
采用以上配方制得的软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下：
| 考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(％) |
| 0天 | 椭圆形软胶囊 | 15 | 99.0 |
| 高温10天 | 椭圆形软胶囊 | 16 | 99.2 |
| 高湿10天 | 椭圆形软胶囊 | 13 | 98.8 |
| 强光10天 | 椭圆形软胶囊 | 14 | 98.4 |
结论：经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例3)
PEG600 305g
萘哌地尔 35g
丙三醇 30g
气相二氧化硅 30g
制粒1000粒
采用以上配方制得软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下：
| 考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(％) |
| 0天 | 椭圆形软胶囊 | 15 | 99.4 |
| 高温10天 | 椭圆形软胶囊 | 13 | 98.3 |
| 高湿10天 | 椭圆形软胶囊 | 16 | 98.9 |
| 强光10天 | 椭圆形软胶囊 | 12 | 99.0 |
结论：经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例4)
玉米油 330g
萘哌地尔 40g
单硬脂酸甘油酯 40g
蜂蜡 40g
制粒1000粒
采用以上配方制得软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下：
| 考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(％) |
| 0天 | 椭圆形软胶囊 | 14 | 99.1 |
| 高温10天 | 椭圆形软胶囊 | 15 | 98.4 |
| 高湿10天 | 椭圆形软胶囊 | 14 | 98.9 |
| 强光10天 | 椭圆形软胶囊 | 13 | 98.2 |
结论：经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例5)
橄榄油 280g
萘哌地尔 25g
卵磷脂 15g
吐温80 30g
制粒1000粒
采用以上配方制得软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下：
| 考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(％) |
| 0天 | 椭圆形软胶囊 | 16 | 99.1 |
| 高温10天 | 椭圆形软胶囊 | 14 | 98.4 |
| 高湿10天 | 椭圆形软胶囊 | 15 | 98.9 |
| 强光10天 | 椭圆形软胶囊 | 15 | 98.2 |
结论：经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例6)
按照本发明实施例方法制备5批(编号与实施例号对应)萘哌地尔软胶囊与现有制剂萘哌地尔片剂、硬胶囊剂以体外溶出特点进行比较，参照国家标准选用0.05kg·L-1SDS的盐酸溶液(0.1mol·L-1)作为溶出介质，溶出方法采用桨法进行操作，结果见下表及附图1：
| 取样时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 | 40 | 50 | 60 |
| 萘哌地尔片 | 8.22 | 26.08 | 43.64 | 51.63 | 61.9 | 69.32 | 74.43 | 80.76 |
| 萘哌地尔胶囊 | 4.01 | 27.41 | 47.55 | 55.48 | 63.49 | 71.67 | 76.58 | 82.09 |
| 萘哌地尔软胶囊1 | 0 | 27.80 | 57.15 | 69.99 | 80.25 | 86.97 | 89.96 | 92.44 |
| 萘哌地尔软胶囊2 | 0 | 24.58 | 56.49 | 70.07 | 81.19 | 86.26 | 88.99 | 93.15 |
| 萘哌地尔软胶囊3 | 0 | 25.42 | 56.87 | 71.16 | 80.88 | 85.68 | 89.31 | 92.98 |
| 萘哌地尔软胶囊4 | 0 | 23.39 | 50.56 | 66.53 | 76.63 | 84.03 | 86.57 | 89.23 |
| 萘哌地尔软胶囊5 | 0 | 22.74 | 53.05 | 67.25 | 78.47 | 83.24 | 86.18 | 90.86 |
结论：萘哌地尔软胶囊剂的溶出情况优于片剂、胶囊剂，溶出较完全，溶出率稳定。
Claims (9)
1.一种萘哌地尔软胶囊，其特征在于内容物含有萘哌地尔和其他辅料。
2.权利要求1所述的萘哌地尔软胶囊，其中所述的辅料包括溶解剂、稀释剂、助溶剂、助悬剂、表面活性剂中的一个和/或多个。
3.权利要求1-2所述的萘哌地尔软胶囊，其中所述的溶解剂包含PEG400或PEG600液态的聚乙二醇；溶解剂的加入量10％--90％。
4.权利要求1-2所述的萘哌地尔软胶囊，其中所述的稀释剂包含大豆油、红花油、氢化棕榈油、橄榄油、玉米油或椰子油，优选玉米油；稀释剂的加入量10％--90％。
5.权利要求1-2所述的萘哌地尔软胶囊，其中所述的助溶剂包含丙二醇、丙三醇、异丙醇等低级醇类和/或几种醇的混合物、乙醇、羟丙基β-环糊精，优选丙三醇；助溶剂的加入量为1％--20％。
6.权利要求1-2所述的萘哌地尔软胶囊，其中所述的助悬剂包含PEG4000、PEG6000固态的聚乙二醇、气相二氧化硅、液体石蜡、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、高级脂肪醇中一种或数种；助悬剂加入量为1％--30％。
7.权利要求1-2所述的萘哌地尔软胶囊，其中所述的表面活性剂包含司盘80、司盘60、吐温80、吐温60、十二烷基硫酸钠、中性液体酯，优选中性液体酯；表面活性剂的加入量为1％～20％。
8.上述权利要求任一项所述的萘哌地尔软胶囊，其中所述的萘哌地尔的含量为1％～20％.
9.权利要求1-8任一项所述萘哌地尔软胶囊的制备方法，将萘哌地尔和溶解剂、稀释剂、助溶剂、助悬剂、表面活性剂中的一个和/或多个，混合制得内容物，采用软胶囊制备方法制备软胶囊。
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|---|---|---|---|---|
| CN102018660A (zh) * | 2010-12-03 | 2011-04-20 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 萘哌地尔栓剂及其制备方法 |
| WO2012013331A3 (en) * | 2010-07-26 | 2012-06-28 | Gp-Pharm, S.A. | Capsules of active pharmaceutical ingredients and polyunsaturated fatty acids for the treatment of prostate diseases |
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2005
- 2005-10-21 CN CN 200510114211 patent/CN1765363A/zh active Pending
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