CN1739609A - 独一味制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种独一味制剂及其制备方法，它是用唇形科独一味属植物独一味的干燥根及根茎提取物制成的微丸剂、分散片剂、软胶囊、颗粒剂等；制得的产品具有活血止痛，化淤止血的功能；用于多种外科手术后的刀口疼痛、出血、外伤骨折、筋骨扭伤，风湿痹痛以及萌漏、痛经、牙龈肿痛，出血等；还可以用于治疗视网膜静脉阻塞、带状疱疹、附件肿瘤、溃疡性结肠炎等疾病；本发明便于患者携带、使用以及药品的保管、贮存；药品质量稳定、生物利用度高、崩解时间短、溶出速度快，治疗效果好。

Description

独一味制剂及其制备方法

技术领域：本发明是一种独一味制剂及其制备方法，属于中药技术的领域。

背景技术：独一味为唇形科独一味属植物，该属仅一种，又名独步通，藏语称“大巴”、“打布巴”，生长于海拔3000m以上的碎石滩中，分布在甘肃、青海、四川、云南、西藏等地。其根及全草入药，是我国藏、蒙、纳西等民族民间常用药之一。具有活血止痛、化瘀止血之功效，用于治疗各种外科手术后的刀口疼痛、出血、外伤骨折、筋骨扭伤、风湿痹痛等，主要含有黄酮类、皂苷等。近年来，有关独一味的研究十分活跃，已上市产品有独一味胶囊、独一味片，但是上述产品存在很多问题：生物利用度不高；药物稳定性不佳；在胃肠道分布面积小、刺激性大；流动性差，大小不均匀，不易分剂量或包衣；崩解时间长，溶出速度慢、服用量大等缺点，直接影响药物的质量和疗效。据悉已有研究者申请了独一味软胶囊的专利，但是仅采用大豆油为分散基质，而产品内容液为混悬液，导致稳定性极差。

本发明的目的在于：针对现有技术，提供一种独一味制剂及其制备方法，这种产品是将独一味制备成微丸剂、分散片剂、颗粒剂、凝胶剂、软胶囊等制剂，便于患者携带、使用以及药品的保管、贮存；本发明还同时提供了这种药物制剂的制备方法，这种方法得到的药品，质量稳定、生物利用度高、崩解时间短、溶出速度快、疗效好，易于分剂量；本发明的软胶囊采用混合基质，质量稳定。

本发明是这样构成的：它是用唇形科独一味属植物独一味的干燥根及根茎提取物所制成制作而成药剂学上所有可以接受的剂型，包括：注射液、粉针、冻干粉针、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。所述的制剂是分散片剂、软胶囊剂、微丸、凝胶剂、口服液体制剂、滴丸、缓控释制剂、泡腾片。取独一味药材，粉碎，加水或乙醇提取，合并提取液，滤过，滤液浓缩，再制备成需要的制剂。

所述的独一味制剂的制备方法：取独一味药材，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎，过筛，加入适当辅料，用胶体磨混合均匀，选用适宜的囊壳处方和压制条件，压制软胶囊，干燥定型，即得。独一味药材加水煎煮三次的加水量分别为10倍、8倍、8倍量。独一味药材的提取物浓缩干燥后需粉碎并过100目筛。所选用的辅料为聚乙二醇400和甘油。所选用的辅料与处方中药材的比例为：独一味药材∶聚乙二醇400∶甘油＝500∶120∶11。独一味药材提取物与辅料用胶体磨的混匀时间为10分钟。软胶囊囊壳处方比例为：明胶100g、纯化水100g、甘油35g、聚乙二醇4005g、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g。软胶囊压制过程中的喷体温度为42～46℃。软胶囊压制完成后，干燥定型的时间为10小时。

取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，将浸膏粉与微晶纤维素按3∶1的比例混合，置造粒机中，以2％L-HPC溶液为粘合剂，以水为润湿剂，在主机转速250r/min、喷浆泵转速20r/min、供粉机转速20r/min、喷气流量15L/min、喷气压力0.5Mpa、鼓风流量10×20L/min、喷浆时间5min、滚圆时间5min，制丸，包衣，即得微丸剂。

取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入5％微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，分别过120目筛混匀，以1％聚维酮K₃₀乙醇溶液为粘合剂制软材，制粒，60℃干燥，整粒，加入0.2％硬脂酸镁，选择下冲力19.5920Mpa、残余模壁力28.7280Mpa、最大模壁力15.6495Mpa、最大上冲位移56.15m×10^-3进行压片，即得分散片。

取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入8％碳酸氢钠、10％枸橼酸、1％阿司帕坦分别粉碎，与药粉混合均匀，制粒，干燥，压片，包衣，包衣材料：内层使用PVP加钛白粉、外层使用丙烯酸树脂II，片床温度40℃时，喷射速度6.0ml/kg·min，即得泡腾片。

取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，将0.9％的卡拉胶放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，加入10％蔗糖，加热，加入碳酸氢钠，调pH6.8，然后搅拌过滤，过滤后在搅拌的情况下加入药物清膏，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。

这种产品具有活血止痛，化淤止血的功能；用于多种外科手术后的刀口疼痛、出血、外伤骨折、筋骨扭伤，风湿痹痛以及萌漏、痛经、牙龈肿痛，出血等；因其良好的镇痛、消炎、抗菌、止血及提高免疫功能等作用，还可以用于治疗视网膜静脉阻塞、带状疱疹、附件肿瘤、溃疡性结肠炎。

与现有技术相比，本申请人以总黄酮为指标成分进行试验，对提取工艺的水煎煮加水量等进行了考察。而且考虑到本品内容物是以水煎煮为提取工艺的中药浸膏，制成硬胶囊后产品易吸湿受潮，结成硬块，从而影响产品的疗效；且硬胶囊剂药物释放较慢，生物利用度较低；吞服困难，病人顺应性较差，造成不能按医嘱服药，导致无效治疗。本品主要用作治疗疼痛等，要求药物起效快。软胶囊的特点是药物释放较快，药物经溶于聚乙二醇400后制成软胶囊可以获得良好的血药浓度，生物利用度良好，故能很好的满足该用药要求。另外，软胶囊剂具有可塑性和弹性，可防潮、防氧化、避光，并可提高药物的稳定性；剂量准确、携带与使用方便；外观精美，易受病人接受。但是软胶囊常用的稀释剂有大豆油和聚乙二醇400等，本方中独一味干膏水溶性较好，在植物油中不溶解，容易分层析出，所以本申请对两者进行药物融合比较试验后确定选用聚乙二醇400为稀释剂。而且稀释剂的用量直接影响到软胶囊的装量及装量差异。由于本品含药量较少，稀释剂比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成灌装困难、装量差异比较大。稀释剂比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此筛选了不同比例的稀释剂，从而确定最佳比例范围。由于聚乙二醇400对囊壳有硬化作用，本申请人加入适量甘油以降低硬度，改善聚乙二醇对胶壳的吸水作作用，并对甘油的用量进行考察。并且对胶体磨的混匀时间为、软胶囊囊壳处方比例、喷体温度、干燥定型的时间也进行了科学的考察研究。

除了软胶囊，本申请人还对微丸剂、分散片、泡腾片、凝胶剂的成型工艺进行了一系列实验，选择了最优的工艺条件和辅料。

实验例1对小鼠镇痛作用的影响

①对热板所致小鼠疼痛的影响：挑选雌性小鼠，体重18-22g，在热板仪上(温度55℃)挑选舔后足时间合格的小鼠(舔后足时间为5秒-30秒)，共挑选50只，根据舔后足时间随机分组，每组10只，分别灌胃给药本发明制剂实验组，阳性药选用扑热息痛，对照组为胶囊剂，分别于给药前和给药后30分测定小鼠舔后足的时间，实验结果见下表：

对热板所致小鼠疼痛的影响(X+SD)

组别              剂量(g/kg)           给药前舔后足的时间     给药后30分舔后足的时间

胶囊剂组          0.20                 22.5+7.12              23.4+7.50

本发明软胶囊剂组  0.20                 23.2+5.13              25.7+9.45

本发明颗粒剂组    0.20                 22.3+5.52              24.8+14.43

本发明微丸剂组    0.20                 22.0+6.08              25.2+13.70

扑热息痛组        20mg/kg              22.4+5.40              25.8+14.60

结果表明，本发明各制剂组均有较好的镇痛作用。

②对醋酸所致小鼠扭体的影响：取昆明种小鼠50只雌雄各半，随机分成5组，每组10只，灌胃给本发明制剂，扑热息痛及等同剂量的胶囊剂，实验结果见下表：

对醋酸所致小鼠扭体的影响(X+SD)

组别              剂量(g/kg)       首次扭体扭体出现的时间      20分钟内扭体次数

胶囊剂组          0.20             8.3+1.02                    17.9+5.81

本发明软胶囊剂    0.20             8.7+0.98                    17.2+8.36

本发明泡腾片剂    0.20             8.3+3.61                    17.5+5.11

本发明凝胶剂      0.20             8.5+4.20                    17.5+4.63

扑热息痛组        20mg/kg          10.3+2.12                   17.9+5.31

结果表明，本发明各制剂组具有确切的镇痛疗效，作用不低于胶囊剂。

实验例2提取工艺研究

1.水煎煮加水量考察

总黄酮为独一味药材的主要有效成分之一，故以其为指标成分进行试验。方法为分别取独一味药材200g，各以不同加水量煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，80℃以下干燥，得干膏，测定干膏中总黄酮的量。

试验号	药材量(g)	加水量(倍)			干膏量(g)	出膏率(％)	总黄酮含量(mg/g)	总黄酮得量(mg)
									第一次	第二次	第三次
		试验1	200	12								10	10	52.6	26.3	42.3	2225.0
试验2	200				10	8	8	40.2	20.1	56.7	2279.3
		试验3	200	8								6	6	31.8	15.9	62.7	1975.6

上述试验表明，试验3提取不完全，试验1与试验2总黄酮得量基本相同，表明用试验2的加水量已将总黄酮基本提取完全，再加大提取溶剂用量有效成分得量也不再增加，故确定加水量为：第一次煎煮加入10倍量水，第二次和第三次提取各加入8倍量水。

2.药材出膏率考察

取不同批号的独一味药材，每批各取200g，分别按制法制成干膏，测定出膏率，结果表明，独一味药材的平均出膏率为20.0％。

                                 药材出膏率考察

药材批号	序号	药材量(g)	出膏量(g)	出膏率(％)	批内平均出膏率(％)	批间平均出膏率(％)
							1	1	200	40.5	20.25	19.88	20.0
2	200	39.2	19.60
				3	200	39.6		19.80
2	4	200	39.1						19.55	19.67
				5	200	39.7	19.85
	6	200	39.2					19.60
				3	7	200	40.3		20.15		20.43
8	200	41.5	20.75
					9	200	40.8	20.40

3.干膏出粉率考察

分别取独一味干膏3份，粉碎，过100目筛，计算出膏率，结果见下表。

                          干膏出粉率考察

序号	干膏重(g)	药粉重(g)	出粉率(％)	平均出粉率(％)
					1	100.0	98.8	98.8	98.7
2	100.0	98.5	98.5
				3	100.0	98.7	98.7

实验例3  成型工艺

1、软胶囊

(1)辅料及软胶囊囊壳处方配比筛选

①稀释剂的选择软胶囊常用的稀释剂有大豆油和聚乙二醇400等，本方中独一味干膏水溶性较好，在植物油中不溶解，容易分层析出。对两者进行药物融合比较试验如下：取两份独一味干膏细粉，分别加入1.2倍量的大豆油和聚乙二醇400，充分混合后经胶体磨研磨10分钟，放置1、2、4、8小时，观察两混合液的沉淀情况，结果见下表。

                  不同稀释剂药物沉降情况试验结果

稀释剂	药物沉降情况
					1小时	2小时	4小时	8小时
	PEG-400	未出现沉降	未出现沉降	未出现沉降					未出现沉降
大豆油					少量沉降	较多量沉降	大部分沉降	完全沉降，药物与稀释剂明显分层

综上所述，本品以聚乙二醇400为稀释剂所得的内容物稳定性好，不易分层析出，故确定选用聚乙二醇400为稀释剂。

②稀释剂用量的选择  稀释剂的用量直接影响到软胶囊的装量及装量差异。由于本品含药量较少，稀释剂比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成灌装困难、装量差异比较大。稀释剂比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此筛选了不同比例的稀释剂，从而确定最佳比例范围。取独一味浸膏粉，分别加入不同量的聚乙二醇400，充分混合后经胶体磨研磨10分钟，观察药液流动性，并压制灌装胶囊，考察压制灌装过程及所得胶囊的装量差异，结果见下表。

                稀释剂比例的选择试验结果

药材∶稀释剂	药液流动性	压制灌装过程	装量(g)	装量差异
					25∶4	药液粘稠，流动性较差	灌装困难，喷体易堵塞	0.40	12％
25∶6	药液稠度适宜，流动性较好	灌装顺利，无喷体堵塞现象	0.44	53％
					25∶8	药液较稀，流动性好，	灌装顺利，无喷体堵塞现象	0.50	55％

由表中结果可知，当药材和稀释剂的比例为25∶6及25∶8时，药液稠度适宜，流动性较好，灌装顺利，软胶囊装量差异小，但两者没有明显差异，且前者辅料用量较少，故选择药材和稀释剂的比例为25∶6。

③甘油用量选择  由于聚乙二醇400对囊壳有硬化作用，加入适量甘油以降低硬度，改善聚乙二醇对胶壳的吸水作作用，并对甘油的用量进行考察。分别取独一味药材500g制备浸膏，加入聚乙二醇400 120g及甘油适量，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊。取所得软胶囊，在温度37℃～40℃，相对湿度75％(置氯化钠饱和水溶液的容器中)的恒温箱中放置20天，考察不同甘油用量的软胶囊的硬度、崩解情况。结果见下表。

                     表6甘油用量选择

时间	甘油用量(g)	崩解时间(分钟)	囊壳硬度
				0天	0	14.9	+
11	15.1	+
			15		14.8	+
5天	0	17.8					++
			11	15.3	+
	15	15.4				+
			10天	0	25.6		++
11	15.7	+
				15	15.3	+
20天	0	33.5					+++
			11	16.2	+
	15	16.3				+

注：“+”越多表示囊壳越硬。

上表结果表明，不加甘油的软胶囊，在上述条件中，随着贮藏时间的延长，产品崩解时间明显延长，囊壳硬度加大；加入甘油后，产品的稳定性明显增强，但用量11g与用量15g没有明显区别，故选择甘油加入量为11g。

(2)软胶囊囊壳处方配比筛选

①囊壳基础处方选择  囊壳基础处方采用软胶囊常用的明胶、纯化水配方，两者用量比例为明胶∶水＝100∶100

②增塑剂选择  加入增塑剂的目的在于增加软胶囊的可塑性，保证软胶囊制品的良好涂展性；长期保持其硬度，使其不易变形。文献表明，甘油作为增塑剂对溶出速度几乎无影响。并能形成一稳定的热可逆性凝胶网络，因而最适于用作软胶囊的增塑剂。

甘油与明胶的用量比例选择常用的0.35∶1，用量太小则囊壳硬、脆，可塑性差，用量太大则囊壳较软，比较容易吸潮及受挤压变形，并会加长软胶囊干燥时间。

③崩解剂选择  研究表明，在囊壳处方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂，可以有效地缩短崩解时间，故选择在囊壳配方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂。

④遮蔽剂选择  加入明胶量的0.2％的棕氧化铁为遮蔽剂，使囊膜不透明，以减少软胶囊囊壳透射性，增加药物的稳定性；并使软胶囊更加美观。

⑤防腐剂选择  由于明胶由动物骨头制备而来，当软胶囊存放在水分过多或湿度较大的环境中，可引起腐败变质，故加入羟苯乙酯和羟苯丙酯作为防腐剂，用量分别为明胶量的0.2％。

小试及中试生产表明，以上述组成所制成的囊壳压制软胶囊，生产过程顺利，产品外形美观；稳定性试验表明，以该组成为囊壳的软胶囊，在贮藏期间，内容物稳定，产品崩解良好，软胶囊囊壳处方比例确定为：

明胶100g      纯化水100g      甘油35g      聚乙二醇400  5g

棕氧化铁0.2g  羟苯乙酯0.2g    羟苯丙酯0.2g

(3)制剂工艺条件研究

①药物粉碎度考察  药物粉碎度太小易引起设备喷体堵塞、软胶囊渗油等，粉碎度过大则对粉碎设备要求较高，能耗增加，生产效率降低，使生产成本增加。为此，分别取独一味浸膏适量，分别粉碎成不同粒度的细粉，按制法，压制成胶囊，考察药物粉碎度对生产过程及成品的影响，结果见下表。

                     药物粉碎度考察

药物粉碎度	药液情况	生产过程及成品状况
			60目	药液中药物较易沉降	设备喷体易堵塞，成品有渗漏现象
80目	药液中药物较易沉降	偶有喷体堵塞发生，成品时有渗漏现象
			100目	药液中药物较稳定，未发现药物沉降情况	生产顺利，未见喷体堵塞现象，成品未见渗漏
120目	药液中药物稳定，未发现药物沉降情况	生产顺利，未见喷体堵塞现象，成品未见渗漏

上述试验结果表明，药物粉碎在100～120目间药液中药物较稳定，未发现药物沉降情况，生产顺利，未见喷体堵塞现象，成品未见渗油，由于药物粉碎度为100目筛与120目筛没有明显区别，故选择将药物过100目筛。

②胶体磨混合时间的的选择  取独一味适量，按制法加入各辅料，制成药液，置胶体磨中混合5、10、15分钟，胶体磨磨盘间距5um，研磨时控制温度在50？以下，比较所得药液情况，结果见下表。由实验结果可知，混合15分钟和10分钟药液状况无差异，但均优于混合5分钟。故确定以胶体磨混合10分钟。

         混合时间的的选择

混合时间	药液情况
		5分钟	药液有颗粒感，混合不均匀
10分钟	药液均匀，手感细腻
		15分钟	药液均匀，手感细腻

③喷体温度的选择在软胶囊的压制过程中，喷体温度是影响软胶囊装量差异及成品率的重要因素，喷体温度过低，胶囊压合不好，容易漏液；喷体温度过高，会影响软胶囊的外观。为此考察了不同温度下软胶囊的压合情况和成品率，结果见下表。

              喷体温度的选择试验结果

喷体温度	软胶囊成品情况
		38～42℃	压合不好，容易漏液
42～46℃	成品率高，装量差异小
		46～48℃	软胶囊外观差，压合部位不平整

由试验结果可知，喷体温度应控制在42～46℃为宜。

④干燥时间选择

取软胶囊，按常规，定型2～3小时(温度24～28℃，相对湿度40～60％)后，用转笼干燥法，分别干燥不同时间(温度24～28℃，相对湿度20～40％)，考察产品囊壳含水量及干燥后成品状况(崩解、外观)。考察结果表明，本品干燥时间不能太短，否则成品较软，在贮存期中易渗漏，也不能太长，否则成品较硬，囊壳较脆，易裂，以干燥时间10小时为宜。见下表：

                    干燥时间选择

干燥时间(h)	囊壳含水量(％)	成品外观	崩解时间(分)
				6	20.3	成品较软，在贮存期中易渗漏	18
10	13.2	成品美观，硬度适宜，质量稳定	14
				15	9.1	成品较硬，囊壳较脆，易裂	15

2、微丸剂

(1)辅料选择

休止角测定：采用固定漏斗法，将漏斗固定于水平放置的坐标纸上，漏斗下口距坐标纸的距离为3cm，将不同处方丸粒分别倒入漏斗，直到最下面形成的圆锥体尖端接触到下面漏斗口为止，量取圆锥底部的直径，计算出休止角，休止角小说明颗粒流动性好。

①稀释剂比例

稀释剂     浸膏粉∶稀释剂    休止角

-          -                 45°

淀粉       6∶1              33°

           4∶1              35°

           3∶1              40°

           2∶1              41°

微晶纤维素 6∶1              32°

           4∶1              30°

           3∶1              25°

           2∶1              28°

②粘合剂浓度

粘合剂      浓度％         休止角

HPMC        1              40°

            2              36°

            3              38°

L-HPC       1              35°

            2              26°

            3              29°

结果表明，采用将浸膏粉与微晶纤维素按3∶1的比例混合，以2％L-HPC溶液为粘合剂，制得的微丸流动性好。

(2)工艺条件

①主机转速

转速(r/min)               粒径分布

100                       大量聚集块和粉末

200                       大量聚集块和粉末

250                       聚集块破碎，粒径变小

300                       聚集块破碎，粒径变小

聚集块破碎，粒径变小

结果表明，选择主机转速为250r/min。

②滚圆时间：本实验以微丸的圆整度(以平面临界角φ表示)及18～24目的收率(f)为指标进行工艺条件的优化筛选。圆整度的测定：将一定量微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角(φ)，该角越小，微丸的圆整度越好。

滚圆时间(min)        2φ/°                   f/％

4                    36.1          79.2

5                    34.2          84.2

8                    36.5          65.4

10                   35.5          68.5

12                   36.4          75.7

结果表明，滚圆时间为5min为最优工艺条件。

③成丸工艺参数的优化：在固定喷气流量15L/min，喷气压力0.5Mpa、鼓风流量10×20L/min的基础上，以喷泵转速和供粉机转速为两因素，进行均匀设计，筛选工艺条件。

喷泵转速(r/min)     供粉机转速(r/min)     f/％

5                   10                    81.5

10                  25                    77.2

15                  5                     78.6

20                  20                    89.0

25                  15                    85.4

结果表明，主机转速250r/min、喷浆泵转速20r/min、供粉机转速20r/min、喷气流量15L/min、喷气压力0.5Mpa、鼓风流量10×20L/min、喷浆时间5min、滚圆时间5min为制丸最佳工艺条件。

3、分散片

(1)辅料筛选

称取干浸膏粉适量，加稀释剂、崩解剂适量、分别过120目筛混匀，以1％聚维酮K₃₀，乙醇溶液为粘合剂制软材、制粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。

                        筛选结果(％)

处方   糊精   微晶纤维素   乳糖  羧甲淀粉钠  羟丙纤维素  硬脂酸镁  结果

1      5      -            -     2.5         -           0.20      崩解慢、混悬

2      -      5            -     2.5         -           0.20      崩解快、混悬液均匀

3      -      5            -     2.5         -           0.25      崩解慢、混悬液沉降快

4      -      -            -     1.5         -           0.25      崩解快、混悬液沉降快

5      -      -            5     1.5         -           0.15      崩解慢、不混悬

6      -      -            5     -           1.5         0.15      崩解快、不混悬

7      -      -            5     -           2.5         0.15      崩解快、不混悬

结果表明，选择了5％微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，0.20硬脂酸镁制得的产品崩解性能好。

(2)工艺筛选

使用重型单冲压片机，在不同压力下，以82片/min的速度压片，考察不同下冲力、残余模壁力、最大模壁力、最大上冲位移对所压成的片的质量的影响，以分散均匀度及崩解时间为指标，同时观察所压片的外观。

分散片分散均匀度的测定  取本发明分散片2片，分别置于100ml蒸馏水中，搅拌使之完全分散，颗粒应完全通过孔径710um的筛网。

实险号	下冲力Mpa	残余模壁力Mpa	最大模壁力Mpa	最大上冲位移m×10-6	分散均匀度	崩解时间(min)
							1234	5.842519.592025.851533.9040	19.50428.72831.46037.340	7.452615.649526.986027.7945	54.2056.1560.5O65.00	全部通过710um的筛网全部通过710um的筛网90％通过710um的筛网87％通过710um的筛网	1.81.53.14.5

结果表明，下冲力19.5920Mpa、残余模壁力28.7280Mpa、最大模壁力15.6495Mpa、最大上冲位移56.15m×10^-3进行压片为最佳工艺条件。

4、泡腾片

①包衣材料的选择

包衣材料

组别       内层                      外层

1          -                         -

2          丙烯酸树脂II号加钛白粉    丙烯酸树脂II号

3          阿拉伯树胶加钛白粉        丙烯酸树脂IV号

4          PVP加钛白粉               丙烯酸树脂II号

5          丙烯酸树脂IV号加钛白粉    丙烯酸树脂IV号

                      筛选实验

组别    崩解时间min    外观(0月)    外观(6月)

1       8.10           平整         吸潮

2       10.12          平整         平整

3       8.01           平整         薄膜衣破损部分片芯外露，吸潮

4       5.32           平整         平整

5       9.05           平整         薄膜衣破损部分片芯外露，吸潮

实验结果可知，由于泡腾片由酸碱两个组分组成，局部有偏酸或偏碱现象，能使丙烯酸树脂受酸碱的影响而破坏，所内层加入了PVP加钛白粉，使丙烯酸树脂与片芯隔离，不受酸碱破坏。

②包衣工艺的筛选。

                      包衣工艺均匀设计表

实验号    片床温度(℃)   喷射速度ml/kg·min(s)   外观

1         -              -                       -

2         40             6.0                     良好

3         40             6.5                     粘片、麻面

4         50             6.5                     有色斑

5         50             6.0                     光洁度较差

6         60             6.5                     桔皮、缺角

实验结果可知，包衣材料：内层使用PVP加钛白粉、外层使用丙烯酸树脂II，片床温度40℃时，喷射速度6.0ml/kg·min，即得泡腾片。

5、凝胶剂

①蔗糖添加对加热时总黄酮保留率的影响

                     温度(80℃)         加热30min

              无蔗糖     蔗糖8％      蔗糖10％      蔗糖15％

总黄酮含量％  92.01      96.87        99.94         96.01

结果表明，未加蔗糖时，在80℃加热30min后，分解率约为8％；而添加蔗糖后，分解率还不到5％。

②蔗糖对基质的影响：

卡拉胶％      蔗糖％       卡拉胶溶解温度(℃)

0.9           -            80

0.9           8            82

0.9           10           91

0.9           15           90

结果表明，蔗糖用量过大，会增加凝胶溶液中固性物的含量，提高所选基质卡拉胶溶解、胶凝的温度，不利于黄酮的稳定，于是选择0.9％的卡拉胶、10％蔗糖作为基质。

实验例4溶出度的比较

采用RCD-8药物溶出仪，比较总黄酮含量的方法，进行体外溶出度的测定。

不同样品的相对累积溶出百分率％

时间min    片剂      胶囊剂    软胶囊    本发明微丸   本发明分散片

2          5.21      4.56      15.20     12.88        12.50

4          5.64      4.89      25.74     20.21        19.92

5          8.25      5.01      36.11     32.07        37.68

8      8.58       5.24       46.54      43.08      49.01

10     12.97      13.68      57.87      55.11      60.21

15     13.56      13.99      74.02      72.01      79.98

20     14.80      14.58      85.04      81.67      88.87

25     20.57      20.83      88.15      85.12      91.65

30     23.14      23.24      93.83      91.52      95.88

40     40.31      40.50      95.28      95.41      99.55

50     68.97      69.02      96.73      96.01      100.03

60     81.90      82.17      98.83      97.22      100.04

结果表明，本发明微丸剂、分散片剂、软胶囊剂溶出速度快，提高了药品的质量与疗效

具体的实施方式：

本发明的实施例1：取独一味药材1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎并过100目筛，过筛，按照独一味药材∶聚乙二醇400∶甘油＝500∶120∶11加入辅料，用胶体磨混合10分钟，软胶囊囊壳处方比例为：明胶100g、纯化水100g、甘油35g、聚乙二醇4005g、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g，压制软胶囊的喷体温度为42～46℃，干燥定型10小时，即得软胶囊。

本发明的实施例2：取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，将浸膏粉与微晶纤维素按3∶1的比例混合，置造粒机中，以2％L-HPC溶液为粘合剂，以水为润湿剂，在主机转速250r/min、喷浆泵转速20r/min、供粉机转速20r/min、喷气流量15L/min、喷气压力0.5Mpa、鼓风流量10×20L/min、喷浆时间5min、滚圆时间5min，制丸，包衣，即得微丸剂。

本发明的实施例3：取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入5％微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，分别过120目筛混匀，以1％聚维酮K₃₀乙醇溶液为粘合剂制软材，制粒，60℃干燥，整粒，加入0.2％硬脂酸镁，选择下冲力19.5920Mpa、残余模壁力28.7280Mpa、最大模壁力15.6495Mpa、最大上冲位移56.15m×10^-3进行压片，即得分散片。

本发明的实施例4：取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入8％碳酸氢钠、10％枸橼酸、1％阿司帕坦分别粉碎，与药粉混合均匀，制粒，干燥，压片，包衣，包衣材料：内层使用PVP加钛白粉、外层使用丙烯酸树脂II，片床温度40℃时，喷射速度6.0ml/kg·min，即得泡腾片。

本发明的实施例5：取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，将0.9％的卡拉胶放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，加入10％蔗糖，加热，加入碳酸氢钠，调pH6.8，然后搅拌过滤，过滤后在搅拌的情况下加入药物清膏，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。

Claims (16)

1.一种独一味制剂，其特征在于：它是用唇形科独一味属植物独一味的干燥根及根茎提取物所制成制作而成药剂学上所有可以接受的剂型，包括：注射液、粉针、冻干粉针、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。

2.按照权利要求1所述的独一味制剂，其特征在于：所述的制剂是分散片剂、软胶囊剂、微丸、凝胶剂、口服液体制剂、滴丸、缓控释制剂或泡腾片。

3.如权利要求1或2所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：取独一味药材，粉碎，加水或乙醇提取，合并提取液，滤过，滤液浓缩，再制备成需要的制剂

4.按照权利要求3所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：取独一味药材，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎，过筛，加入适当辅料，用胶体磨混合均匀，选用适宜的囊壳处方和压制条件，压制软胶囊，干燥定型，即得。

5.按照权利要求4所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：独一味药材加水煎煮三次的加水量分别为10倍、8倍、8倍量。

6.按照权利要求4所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：独一味药材的提取物浓缩干燥后需粉碎并过100目筛。

7.按照权利要求4所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：所选用的辅料为聚乙二醇400和甘油。

8.按照权利要求7所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：所选用的辅料与处方中药材的比例为：独一味药材∶聚乙二醇400∶甘油＝500∶120∶11。

9.按照权利要求4所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：独一味药材提取物与辅料用胶体磨的混匀时间为10分钟。

10.按照权利要求4所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：软胶囊囊壳处方比例为：明胶100g、纯化水100g、甘油35g、聚乙二醇400 5g、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g。

11.按照权利要求4所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：软胶囊压制过程中的喷体温度为42～46℃。

12.按照权利要求4所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：软胶囊压制完成后，干燥定型的时间为10小时。

13.按照权利要求3所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，将浸膏粉与微晶纤维素按3∶1的比例混合，置造粒机中，以2％L-HPC溶液为粘合剂，以水为润湿剂，在主机转速250r/min、喷浆泵转速20r/min、供粉机转速20r/min、喷气流量15L/min、喷气压力0.5Mpa、鼓风流量10×20L/min、喷浆时间5min、滚圆时间5min，制丸，包衣，即得微丸剂。

14.按照权利要求3所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入5％微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，分别过120目筛混匀，以1％聚维酮K30乙醇溶液为粘合剂制软材，制粒，60℃干燥，整粒，加入0.2％硬脂酸镁，选择下冲力19.5920Mpa、残余模壁力28.7280Mpa、最大模壁力15.6495Mpa、最大上冲位移56.15m×10-3进行压片，即得分散片。

15.按照权利要求3所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入8％碳酸氢钠、10％枸橼酸、1％阿司帕坦分别粉碎，与药粉混合均匀，制粒，干燥，压片，包衣，包衣材料：内层使用PVP加钛白粉、外层使用丙烯酸树脂II，片床温度40℃时，喷射速度6.0ml/kg·min，即得泡腾片。

16.按照权利要求3所述的独一味制剂的制备方法，其特征在于：取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，加水量分别为10倍、8倍、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成50℃时相对密度为1.30的清膏，将0.9％的卡拉胶放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，加入10％蔗糖，加热，加入碳酸氢钠，调pH6.8，然后搅拌过滤，过滤后在搅拌的情况下加入药物清膏，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。