CN1759924B - 超滤膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种多层复合超滤膜，其中具有至少一层超滤层，该超滤层的形成是先在一个支持板上共涂覆或依次涂覆一种高纯度的高分子溶液形成生膜片，然后将膜片浸入凝胶液以达到相分离，制得含有至少一层超滤层的多层复合超滤膜。

Description

超滤膜及其制备方法
技术领域
本发明提供由至少两种聚合物溶液制备的具有至少一层超滤层的多层复合膜，以及制造这些膜的一种新方法。该膜特别适用于死端超滤过程。
背景技术
超滤膜和微孔膜用于压力驱动的过滤过程。膜分离过程领域的专业人员可容易地区分微孔膜和超滤膜，并通常基于其应用及其结构的状况将其区分。微孔膜和超滤膜是作为单独且不同的产品进行生产、销售和使用的。虽然在名称上存在交叠，但它们是不同的实体，在商业领域也是如此。
超滤膜最初用于浓缩或过滤可溶大分子，如蛋白质、DNA、淀粉和天然或合成的聚合物。其主要用途中，是以切向流过滤(TFF)模式实现超滤，当给料液跨过膜的表面时，小于膜孔径的分子透过膜(滤液)，其余(渗余物)留在膜的第一侧。由于液体也能透过，需要循环或加入渗余流以维持有效的TFF操作。采用TFF方法的优点在于，当液体恒定地流过膜的表面时，在膜表面及其附近，减少溶质的污损并降低溶质极化，使膜的寿命更长。
微孔膜最初用于以死端过滤模式从液体流或气体流去除颗粒，如固体、细菌和凝胶。死端过滤是指在被过滤的全部液体流通过过滤器且无循环或渗余物流时的过滤。任何无法透过过滤器的材料被留在其上表面。
超滤膜通常是带皮的非对称膜，使其大部分在保留膜结构的永久部分的支持体上。该支持体可为无纺布或纺织物，或为预制的膜。
微孔膜以有支持体或无支持体的形式制造。通常该支持体具有膜或一部分形成在支持体内的膜，而非如在超滤膜中形成于支持体上的膜。
早期的纤维素、尼龙和聚偏二氟乙烯微孔膜为对称的，且膜的大部分都是无表皮的。目前，制造了一些非对称的微孔膜，其中一些是具有表皮的。
虽然可以看出，两种膜可通过孔径加以区分，但这并非下面将要讨论的情况。其原因是它们用于不同的应用领域，要求不同表征的方法。常用的方法中没有给出绝对的孔径的测量，且不同的方法之间不能直接进行比较。
虽然微孔膜和超滤膜之间具有相似之处，但其发展历史却完全不同。因此它们之间存在不止一种可接受的划分标准也就不奇怪。
微孔膜在商业上是由德国Sartorius公司的Zsigmondy于1929年的工作发展而来。这就是我们现在称为“空气铸”的膜，其是在潮湿气氛中通过蒸发聚合物溶液的薄层而制成的。这些膜仍为对称的且通常为无表皮的。因为其用于去除或保留细菌，所以这些膜是通过其所保留的细菌的尺寸而加以测定的。该方法使得孔径为微米量级。
一种用于测定微孔膜的常用方法是泡点测试。在该方法中，将微孔膜放置于夹具上并浸泡在测试液中。对膜的一侧施加气压，该压力以固定的速率增长。从下游一侧出现第一个气泡流作为最大孔的度量。在更高的压力下，液体被压出大多数孔，实现了完全泡沫点(FAOP)。在ASTMF316-70和ANS/ASTM F316-70(1976年重新批准)中对这些进行了描述.
超滤膜是Leob和Sourirajan的反渗透膜研究中的衍生产品。AlanMichaels将1965年确定为首次在市场上出现第一种原始的超滤膜及器件的时间。超滤膜是通过浸没浇铸法制成的，并具有表皮且为非对称的。最初的商业应用涉及蛋白质浓缩，并通过其所保持的蛋白质的分子量对膜进行测定，即膜的截留分子量(MWCO)。
虽然膜的测定仍基于利用蛋白质的测试，但一种常见方法使用了具有分子量分布窄的非蛋白质高分子，如多糖(葡聚糖)或聚乙二醇。例如参见A rejection profile test for ultrafiltration membranes and devices，BIOTECHNOLOGY 9(1991)941-943。
当薄膜的应用在二十世纪六十和七十年代中发展的时候，超滤膜扩大为较大的孔径，而微滤膜变为较小的孔径。在此发生时，专业人员开始区分两种膜。有趣的是，从历史的角度看，最早的文献仅涉及超滤。Kesting的Synthetic Polymer Membranes A Structural Perspective，Robert E.Kesting，John Wiley&Sons 1985以及Lonsdale的“The Growth of Membrane Technology”K.Lonsdale，J.Membrane Sci.10(1982)81均引用了Ferry在1936年的主要调查，其中超滤涉及超滤膜和微滤膜。Kesting指出“几年来超滤一词已改变其含义。”实际上，甚至在1982年的调查：Pusch的Synthetic Membranes-Preparation，Structure，and Application，W.Pusch and A.Walch Angew.Chem.Int.Ed.Engl.21(1982)660中，超滤是指0.005微米至1微米的筛分膜。Kesting在文中的表2.9(第45页)中认为超滤是10-1000埃，即0.01-0.1微米，而微滤是1000-100,000埃，即0.1-10微米。
1969年Dorr-Oliver的图表认为微孔的范围是从0.03微米至超过10微米，而超滤的范围是从0.002微米至10微米。最近一本手册中的章节Handbook of Separation techniques for Chemical Engineers第三版，2.1节膜过滤(Membranes Filtration)，M.C.Porter，McGraw-Hill 1996声称这“反映了文献中微滤、超滤以及反渗透之间的混淆”。1975年Porter的Selecting the Right Membrane，M.C.Porter，Chem Eng.Sci.71(1975)55中建议超滤覆盖从0.001至0.02微米的范围，而微滤覆盖从0.02至10微米的范围。Lonsdale在参考文献2中引用了该定义，而Porter在参考文献4中再次使用这一定义。
Cheryan的Ultrafiltratoin Handbook，M.Cheryan，TechnomicPublishing Co.第26章Introduciton and Definitions(Ultrafiltraiton)S.S.Kulkarni等人的第31章Defnitions(Microfiltration)R.H.Davis 1986中提到了Porter的超滤和微滤的范围(非引用)以及出自Dorr-Oliver图表中的图表。在薄膜手册(Membrane Handbook)中，Davis，Van Nostrand和Reinhold DATE Davis给出微滤的范围为0.02-10微米，Kulkarni等人将超滤的范围描述为10-1000埃，即0.001-0.1微米。孔径范围的另一个例子出自1987年的John Wiley和Sons的Encyclopedia of Polymer Science and Engineering第9卷第512页，指出超滤为0.01-0.1微米，微滤为0.1-10微米。Zeman的Microfiltration and Ultrafiltration，L.Zemanand A.Zydney，Marcel Dekker，Inc 1996，第13页的图表中，超滤的范围为0.001至0.1微米，微滤范围为约0.02至10微米。
根据本发明，我们比较于微孔膜对超滤膜的定义是基于国际纯化学与应用化学联盟(IUPAC)的定义，“薄膜与薄膜加工的命名法(Terminology for membranes and membrane processes)”，发表于PureAppl.Chem.，1996，68，1479。
“72.微滤：压力驱动的基于膜的分离过程中大于0.1微米的颗粒和溶解的高分子被滤去”
“75.超滤：压力驱动的基于膜的分离过程中小于0.1微米且大于约2纳米的颗粒和溶解的高分子被滤去。”
超滤膜的定义是基于膜的功用以及如何实现其功用。超滤膜适用于浓缩或过滤可溶性高分子，这些高分子在溶液中的尺寸小于约0.1微米且连续地以切向流的模式运行延长的时间，通常为大于4小时至最高24小时。微孔膜适用于去除大于0.1微米的颗粒，并用于死端过滤的应用领域。微孔膜通常允许可溶性高分子透过该膜。
通过浸没铸造制造超滤膜的方法是公知的。在Marcel Dekker的Microfiltration and Ultrafiltration：Principles and Applications(1996)；L.J.Zeman and A.J.Zydney eds中给出一个简明的讨论。所述的这些制备方法通常包括以下步骤：a)制备特殊的且良好地控制的聚合物溶液；b)将该聚合物溶液以薄膜的形式浇铸到基板上；c)在非溶剂中使所得聚合物溶液的膜凝固；以及d)任选使超滤膜干燥。
超滤膜的常见形式是非对称膜，该膜的孔径随膜厚度以内的位置而变化。最常见的非对称膜具有梯度结构，其中孔径从一个表面到另一个表面逐步增加。非对称膜更易于被破坏，这是因为其保留特性集中于表面区域或表皮中。膜的表皮为被表面孔透过的致密的薄表面。然而发现提高的产率是由于使待过滤的进料流与较大孔的表面相接触，其作用是预过滤该流并减少膜的堵塞。
制造超滤膜，特别是非对称膜的领域的技术人员发现，含有大的(相对于膜的孔径)空心海绵状结构的膜相对于不用该空心结构制成的膜，具有较差的性能。虽然本领域中使用了其他术语，这些空心结构有时被称为“大孔”。本领域技术人员努力使膜的保留功效非常高，而优选制造不具有该空心结构的膜。
单层结构的多数直接变体可能为多层的非粘合的叠层体。若叠层体可由相同或不同的膜制成，则其具有缺陷。每层必须在单独的制造过程中生产，从而使成本上升并使生产效率下降。生产和处理非常薄的膜，如小于20微米，是困难的，这是因为其容易变形且容易起皱。这使得用多个薄的膜制造最终产品无效。非粘结的叠层体也可在制造过程中破碎而进入最终的过滤装置，如折叠的过滤器，从而导致流动以及非均匀体的集中。制造多层多孔的膜结构的其他方法是已知的。US 4,824,568描述了通过将超滤薄膜浇铸在预制的微孔膜上而制成的复合超滤膜。US5,228,994描述了一种以第二微孔层涂覆微孔基板以形成双层复合微孔膜的方法。这些方法要求两个独立的形成膜的步骤，在其他预制膜的顶部形成一层膜，并通过聚合物溶液的粘度加以限制，该溶液可用于防止过量的浇铸溶液渗透入预制基板的孔中。
US 5,620,790中描述了一种微孔膜的制造方法，该方法是将聚合物材料支持体上的第一层浇在基板上，然后在各个连续的直接前层中出现混浊之前将聚合物材料溶液的其他一层或多层浇在第一层上，聚合物材料溶液的各直接连续的层的粘度等于或小于前一层.关于微孔膜的美国专利申请20030217965提供了一种制造叠加式多层多孔膜的方法，该方法是通过同时将多种聚合物溶液共浇铸到支持体体上以形成多层液体薄片，并将该薄片浸入液态凝结浴中以实现相分离并形成多孔膜.US6,706,184公开了一种制造连续无支持体的多区域相反转微孔膜的方法，该膜具有至少两个区域，该方法包括以下作用：相对于连续移动的涂覆表面，操作地定位至少一个涂覆涂料的装置，该装置具有至少两个聚合物涂料的送料槽；从各个涂料送料槽将聚合物涂料涂覆到连续移动的涂覆表面上，以在涂覆表面上形成多层聚合物涂料涂覆层；使多涂料区域层与产生相反转的环境相接触，以形成潮湿的多区域相反转微孔膜；然后清洗该膜，并烘干.在这些结构中，各个层或区域均为微孔膜.美国专利申请20040023017描述了一种含有热塑性树脂的多层微孔膜，其包括一层开放孔的比率较高的粗结构层以及一层开放孔的比率较低的细结构层，其中所述粗结构层为至少一层膜表面的厚度为不低于5.0微米，而所述细结构层的厚度为不低于整个膜厚度的50％，所述粗结构层和所述细结构层是以一片式形成的.该细结构不带有表皮.该结构是由单一的溶液形成的.
发明内容
本发明包括由多于一种聚合物溶液制成的叠加式多层平面薄膜，其中至少一个层为超滤膜。本发明还包括该膜的制备方法。
在一个具体实施方案中，本发明包括与微孔膜层相连的带表皮的非对称超滤膜层，其中该连接具有梯度分布的孔径，该梯度分布是从该连接附近的微孔层的孔径过渡到该连接附近的超滤层的孔径。
在一个具体实施方案中，本发明包括与超滤层的致密孔一侧相连的微孔膜层，其中该连接具有梯度分布的孔径，该梯度分布是从该连接附近的微孔层的孔径过渡到该连接附近的超滤层的孔径。
在一个具体实施方案中，本发明包括与第二非对称的超滤膜层相连的带表皮的非对称超滤膜层，该第二超滤膜的平均保留孔大于带表皮的非对称第一层，其中该连接具有梯度分布的孔径，该梯度分布是从该连接附近的第二超滤层的孔径过渡到该连接附近的第一超滤层的孔径。
在一个具体实施方案中，本发明包括形成叠加多层复合超滤膜的方法，该方法包括以下步骤：
操作地定位具有至少两个相对于移动的载体表面的配料出口的聚合物溶液涂覆装置；及
用不同的聚合物溶液供应每个配料出口；及
将所述溶液涂覆于所述移动的载体表面上，从而在所述载体上形成多层涂覆层；
所述多层在被涂覆的连续层之间基本上无需时间间隔；
将所述多重液态层进行相分离处理以形成湿的多层超滤膜。
本发明的其他具体实施方案包括本发明的膜在一个过程中从制造生物技术衍生药物的过程中含人造蛋白质的溶液中去除病毒颗粒的用途，其中该膜基本上可阻止病毒颗粒由其透过并基本上允许蛋白质由其透过。
附图说明
图1所示为共浇铸涂覆头。
图2所示为两层膜中各层的位置。
图3所示为荧光珠过滤的结果。
图4所示为实施例1和2的膜的扫描电子显微镜照片。
图5所示为实施例3的膜的扫描电子显微镜照片。
具体实施方式
本发明涉及具有至少一层超滤层的叠加式多层复合膜，该超滤层是如下制成的：在一个支持体上共浇铸多种聚合物溶液以形成多层液态薄片，并将该薄片浸入液态凝固浴中以实现相分离并形成多孔超滤膜。形成之后，清洗多孔膜以去除溶剂和其他可溶材料。然后可进一步提取以使易挥发材料降低至低水平，然后任选将其烘干。
为简化本发明至实际情况，发明人必须克服由明显不同的形成膜的溶液制造叠加式多层结构的基本问题。发明人面临着区别于不同膜层的结构和形成的实际困难。若现有技术描述了制造多层微孔膜的方法，该领域中膜的配制品溶液和形成膜的机制以及各层的膜结构都十分相似。
在本发明中，超滤(UF)层与微孔(MF)层的孔径可相差一个数量级。而且，超滤膜与微孔膜的形成速率也不相同，在凝固浴中超滤膜的形成明显更快。本发明的制膜过程中可能发生的潜在和现实问题包括：
若最终涂覆溶液是形成超滤膜的溶液，则可能形成得过快且过于密集，以至于不允许凝固液体以形成令人满意的膜所需的速率穿透至形成微孔的层。若凝固浴扩散透过顶层过慢，则会阻碍下面的微孔层的形成，且孔径不可控制。而且，在经涂覆的薄片从凝固浴取出之前甚至可能发生下层无法固化。
若将形成微孔的溶液涂覆在形成超滤的层上，则微孔层的形成会显著影响超滤层的形成。若分别浇铸超滤层则会致使阻止带表皮表面的形成，并改变孔径。
其他问题是由于两种膜的粘度范围不同。形成超滤膜的溶液的粘度通常远高于形成微孔膜的溶液。用不同粘度的溶液涂覆多层只会加剧制造多孔膜的问题。
发明人发现，一些关键的变量在一定的有限范围内，则可制得具有实用性能的叠加式多层共浇铸复合超滤膜。
简而言之，制备多层共浇铸复合超滤膜的方法可描述为一个双层实例，但是以同样的方法可制造三层或更多层。优选的方法包括制备两种聚合物溶液的步骤，每层一个步骤。通过浸没浇铸法制备多孔膜的溶液通常包括聚合物、溶剂以及用以改变并控制膜的最终孔径和多孔特性(即多孔性的百分比、孔径分布等)的添加剂。有时还使用其他添加剂以改变物理性质，如亲水性、延伸率、模量等。
优选的聚合物包括但不仅限于，聚偏二氟乙烯(PVDF)、诸如尼龙66的尼龙、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚醚砜、聚砜、聚芳砜、聚苯基砜、聚氯乙烯(PVC)、聚碳酸酯、纤维素、再生纤维素、纤维素酯如乙酸纤维素或硝酸纤维素、聚苯乙烯、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物的共聚物、或上述及类似聚合物的任意混合物。
所用溶剂包括但不仅限于以下实例，如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、丙酮、二甲基亚砜以及磷酸三乙酯。
所用的许多本领域的成孔剂(porogen)的实例包括但不仅限于以下化合物，如甲酰胺、各种醇和多羟基化合物、水、各种聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮以及各种盐如氯化钙和氯化锂.
其他添加剂的实例包括提高润湿性的表面活性剂，以及与改变最终膜的机械性能的初级膜聚合物相容的聚合物。
溶液制成后，将其涂覆在移动的载体上。对于不具有附着于最终膜的网的无支持体的膜，该载体通常为塑性薄膜，如聚对苯二甲酸乙二醇酯，或聚乙烯涂覆纸，或易于从形成的膜上去除的相似的光滑连续的网。
本申请可由任意的标准方法实现。本发明的目的是将第一溶液涂覆到载体上，并将第二溶液涂覆到第一溶液上。一个高度优选的方法是共浇铸，其中涂覆两层且涂覆过程之间基本上没有时间间隔。这可利用辊衬刮刀设备、加压双槽涂覆头或任何其他工业上已知的预测量或后测量涂覆装置来实现。共浇铸是指基本上同时浇铸各单独的层，且一个浇铸层与下一个浇铸层之间基本上无时间间隔。在已公开的美国专利申请20030217965中详细描述了该方法。共浇铸是本发明的一个重要的方面，因为其考虑到在层连接处的受控孔径区域的形成。在现有技术中，在连续浇铸层之间形成一条良好限定的界线。孔径从更开放的结构至更紧缩的结构的巨大变化，会导致在界面处所保留溶质非期望的迅速聚积，因此造成流量大幅下降。可能是由于相邻共浇铸漆的部分混合或由于两种相邻共浇铸漆之间界面处的高剪切力，尖锐的界面可被共浇铸过程中两相邻层之间孔径的更细微变化而替代。该界面区域有利于多层膜叠加结构的保持特性，并因此在一些应用领域中是优选的。然而，即使利用共浇铸技术，若需要仍可在适当选择材料和应用方法的层之间形成尖锐的界线或良好限定的界线。
本发明的膜优选使用预测量的涂覆方法制造。预测量涂覆是指将待沉积的精确量的涂覆溶液送入涂覆头。层的高度是由沉积作用设定，而非通过一些后涂覆方法，如对层进行测量之后设定该结构厚度的刮板(通常称为“后测量方法”)。该预测量条件应用于形成该结构的方法中的模涂覆、滑板涂覆以及帘式涂覆。本发明优选使用双刀匣或双槽模。若需要，也可采用后测量。
图1所示为用以浇铸多层膜的形成多层的设备。如图所示，该设备被设计用于制造双层液态薄膜，其具有含有待浇铸溶液14和16的两个室50和60，各对应一层。若需要，可增加额外的室以形成额外的共浇铸层。该设备包括前壁20和后壁40以及在前壁和后壁之间的分隔壁30。该分隔壁确定了两室的体积。图中未示出的两侧的壁完成了该设备。在工作中，将该设备固定在典型的膜浇铸机上，并将支撑网18移动或传送至固定的设备以下，并将两种溶液通过缺口或出口80和90分配。通过设置在移动的网和出口之间的距离(缺口)控制两层的厚度，如图中所示的缺口设置80和90。最终液态层的厚度是缺口距离、溶液粘度以及网的速度的函数。通常将设备的后壁架起至支持体上一小段距离，以防止使支持体褶皱或损坏。实际中，调整后壁缺口、支持体速度以及溶液粘度以防止溶液通过后壁缺口漏出。可利用加热或冷却方法分别调整该设备的各室，或叠加上调整该设备，若需要则通过溶液特性进一步控制最终膜的性能。
一个槽模包括一个封闭的储存器，其具有一个较小截面的出口槽.一个挤出机或正向活塞泵，或在一些情况下加压容器以一致的速率将涂料送入储存器中，由压力将全部进入模具的液体从储存器通过一个槽压出，并传送至移动的载体网上.安置该槽垂直于移动的载体网.多层涂覆所需要的模具具有独立的储存器、相关的送料方法以及各层的出口槽.
将层涂覆到移动的载体之后，将带有液体薄片的载体浸入一种该聚合物的非溶剂且可与溶剂和成孔剂混溶的液体中。这将导致相的分离以及多孔膜的形成。
然后，通常将形成的复合膜从载体上剥离，并清洗以除去剩余的溶剂和其他材料。然后将膜烘干。通常用诸如甘油的湿润剂使超滤膜烘干，在进行烘干步骤之前，首先将经清洗的膜浸入浓度为5至25重量％的甘油水溶液，并去除多余的液体。在某种意义上烘干过程用以去除大部分的水并保留足够的甘油以防止孔的坍陷。
在多层液体薄片的凝固过程中，从液态膜表面发生凝固，该液态膜表面首先与凝固浴接触，然后透过多层液体薄片的后序层。在凝固剂扩散透过层时，各层均稀释并改变该凝固剂。凝固剂性能的这些改变影响各层膜的形成以及最终多层膜的形成。层的厚度、组成以及各层相对于其他层的位置均影响膜的结构与性能。若由单层溶液或由单层的叠层制成，则各层的形成过程与其应有的过程不同。
在另一个具体实施方案中，依次将两层或更多层连续浇铸在以前浇铸的层上且各次浇铸之间延迟一段时间，因此可在较早浇铸的层中发生一些相的分离。该方法的所有其他步骤与共浇铸的具体实施方案所描述的相同。该依次浇铸的具体实施方案可形成的超滤膜所含的结构与仅使用共浇铸方法的具体实施方案相似。
参考图2a和2b以辅助说明这些多层膜。用非对称膜的“顶部表面”表示具有最小孔径的表面是本领域技术人员的惯例。我们使用此惯例作为基础。对于具有带表皮的非对称超滤膜层而其他层不与带表皮的表面接触的多层膜的情况，该带表皮的非对称超滤膜层为第一层或顶层，后序层编号为第二层、第三层等，如图2a所示。为保持一致，对于微孔膜作为非对称超滤层之上的顶层的情况，该微孔层作为第一层，而超滤层作为第二层等等，如图2b所示。另一个等价的术语描述是指第一面作为经浇铸的多层液态薄片的顶层，即涂覆在载体上的最后一种溶液。
本发明的多层膜不同于附加系列的同法所制的单层膜。由于各层的叠加式连接，存在从一层至下一层的孔径过渡区域。为描述该结构，我们使用以下具有两层膜的装置作为实例。单层膜包括第一面、第二面以及两面之间的多孔结构。同样地，两层膜的叠层体由具有第一面、第二面及两面之间的多孔结构的第一层；以及具有第一面、第二面及两面之间的多孔结构的第二层组成。对于本发明的两层膜，第一层具有第一面和第二等价面。若该层是单层膜，则第二等价面为第二面，但这里其为两层叠加连接的部分。同样地，第二层具有等价的第一面和第二面以及两面之间的多孔结构。两个等价面相连接以形成连接厚度，即两层之间的过渡区域。
非对称超滤膜有时用于在上游或高压侧具有开放或大孔表面的死端过滤。该用途的一个重要应用是在于生物技术医疗药物的生产中的处理溶液中去除病毒颗粒。第10/145,939号美国专利申请对此进行了描述。
死端过滤的优点在于其简便性.加压送料流与膜的一面相接触，流体透过其中，而待去除的材料被膜保留下来.作为比较，在切向流过滤(TFF)中，加压送料流沿切线方向流过膜的表面，一部分送料流透过该膜，而剩余物，即滞留物通常与添加的补充送料一起被再循环，或返回送料罐.TFF需要附加的泵设备以及其他控制器以保持流和压力的适当比率.然而，使用超滤膜的死端过滤并不常用，这是因为该膜易于过快地失去渗透性能以至于无法使用.
发明人发现，本发明的多层超滤膜与现有技术的超滤膜相比具有大幅提高的性能。该提高的明显原因在于膜的结构，虽然通过以下讨论并未对本发明的范围加以限制。发明人认为，连接区域内的孔径过渡对于提高性能具有关键作用。
如图3所示，其中本发明的膜的一个实例为与微孔层相连的带有表皮的非对称超滤膜，将其与通过在预制微孔膜上浇铸超滤层而制得的两层的聚偏二氟乙烯(PVDF)超滤膜相比较(
Figure G2005100811182D00131
膜，可购自Millipore Corporation of Billerica，Massachusetts)。
图3显示为以死端模式由开放孔一侧过滤荧光聚苯乙烯小珠后的膜的截面图。这些实验中所用小珠的尺寸为31纳米、60纳米和170纳米。
对于用31纳米的颗粒对本发明的膜的测试，经过滤的颗粒分布在整个超滤层的厚度上。然而对于双层的PVDF，这些颗粒仅集中于膜表面的小孔以下。因为该表面为流提供受限制的孔径，聚集的颗粒层更类似于将这些孔堵塞，并对渗透性具有更有害的影响。
对于用60纳米的颗粒进行的测试，这些颗粒被挡在超滤层以外，并扩散地分布于连接区域内。对于双层的PVDF，这些颗粒在微孔基板与PVDF膜的超滤层的连接处或其附近形成聚集的层。
相似的结果参见170纳米颗粒的测试。本发明的膜将这些颗粒保留在表皮以外的扩散层中。两层PVDF再次将这些颗粒阻挡在两层连接处的致密层中。
在所有这些情况中，本发明的膜以扩散的方式阻挡这些颗粒，其扩大了孔的堵塞作用，并提高了过滤流及寿命。
在本发明的一个具体实施方案中，我们以一种新的方式采用US5,444,097(’097)的教导。’097专利教导了使用具有下临界溶解温度(LCST)的聚合物溶液以制备微孔膜。将LCST溶液加热至LCST以上会导致相分离。在形成多层液态膜之后，将该步骤并入本发明方法中以进一步改变并控制所制膜层的结构。本发明的一种或多种溶液应为LCST溶液。发现在溶液温度上升至LCST之上的温度，以及保持高于LCST的时间，控制膜层的最终孔径。此外，若在液态层中存在温度梯度，则应存在相应的孔径梯度分布。
在本发明中，使用LCST溶液以制造多种结构。
使用LCST溶液制成的双层复合超滤膜在第二微孔层之上具有第一层带表皮的非对称层，用于第一层的优选溶液中聚合物固体含量为约15至约30％，更优选范围为约20至约25％的聚合物固体.所有涉及溶液的百分比均为溶液的重量百分比.对于微孔层，聚合物溶液的聚合物固体含量为溶液重量的约10至约20％，更优选的范围为约15至约18％.第一层溶液的LCST优选为约70℃至约150℃.第二层的LCST范围优选为约40℃至约60℃.第一层的厚度为约2至约100微米，优选为2至约50微米，更优选为约2至约25微米.多孔第二层的厚度范围为约50至约200微米，优选的厚度为约80至约150微米，更优选的范围为约100至约125微米.共浇铸复合膜的总厚度在约52至约300微米的范围内，优选为约75至约200微米，更优选为约90至约120微米.若孔径决定于LCST溶液加热至高于LCST的温度，以及在高于LCST的温度下所保持的时间，则技术人员将通过常规试验及误差来确定操作其特殊处理设备的合适条件.可通过多种方法加热溶液.用聚合物溶液层涂覆的载体可在一个加热的表面上转送，如平板、块体或棒.一个优选的方法是使用旋转的加热鼓.也可通过非接触的方法进行加热，例如红外加热或微波能.若使用加热鼓以提高经涂覆网的温度，则载体网的厚度和绝热性质，以及聚合物溶液的厚度与所期望的孔径密切相关.测定并控制鼓的温度以及处理的速度以制造所期望的膜.通过上述设备和制造处理条件测定加热面的温度.
对于第一微孔层和第二超滤层的情况，用于第一层的优选溶液中聚合物固体的含量为约10至约20％，更优选范围为约12至约16％的聚合物固体。所有涉及溶液的百分比均为溶液的重量百分比。对于第二超滤层，聚合物溶液中聚合物固体的含量优选为约15至约30％，更优选的范围为约20至约25％的聚合物固体。第一层溶液的LCST优选为约40℃至约60℃。第二层的LCST范围优选为约70℃至约120℃。第一层的厚度为约2至约50微米，更优选为约5至约25微米。超滤膜第二层的厚度优选为约80至约150微米，更优选为约100至约125微米。总厚度优选为约90至约120微米。类似于上述情况，技术人员将通过常规试验及误差来确定操作其设备的合适条件。
若需要由形成超滤膜的溶液制备双层膜，则上述参数作为独立层的成分和工艺参数的参考。
在一个具体实施方案中，由一种溶液并在一定条件下制得第一层，若作为一层浇铸，则该条件得到带表皮的非对称超滤膜。若作为一层浇铸，则第二层得到微孔膜。所得结构为微孔层上的带表皮的非对称超滤膜，并具有它们之间的叠加过渡区域。在一个优选的方法中，浇铸成层的两种溶液都具有LCST，其中超滤层的LSCT较高。在浸入沉淀浴之前，将浇铸的多层液体薄片加热至预定的温度，该温度高于第二(微孔)层的LCST且低于第一(超滤)层的LCST。已发现这导致在微孔层上的超滤层，以及二者之间的过滤区域。
若超滤层不具有LCST或不具有可测量的LCST，而微孔层溶液具有LCST，则可实施本具体实施方案的一个优选的变体，并得到大体相同的结构。
也可使用两种均不具有LCST的溶液，但其单独地制成所需超滤层和微孔层的结合。
由实施例3所示的一个具体实施方案中，该膜由顶层超滤膜和底层形成，该顶层超滤膜是由LCST高于鼓温的溶液制成，该鼓温用于在浸没之前加热形成的溶液层，该底层是由LCST低于鼓温的溶液制成。在本实施例中，假设超滤层溶液的LCST高于150℃，这是因为测试设备的限制而无法测量。当鼓温约等于微孔层溶液的LCST时，两层间的梯度惊奇地变得不易被观察到。然而，如此形成的复合膜具有通过浇铸一层超滤层于预制的微孔膜上而制成的双层膜(Viresolve，Millipore公司)。不由以下所限制，发明人的理论是Viresolve制膜工艺使得顶层渗透入底层，得到图3所讨论的类型的结果。然而，因为在单步中制得，所以实施例3的膜在两层界面处不具有相同类型的“瓶颈”。实际上，其具有一个梯度分布，虽然尖锐，但仍可在此描述为本发明的膜。
在一个具体实施方案中，第一层优选为薄微孔层，即5至30微米厚，第二层是由一种溶液并在制造超滤层的条件下制得.在一个高度优选的具体实施方案中，微孔层和超滤层均由具有LCST的溶液制得，其中超滤层溶液的LCST较高.当加热至高于微孔层溶液的LCST且低于超滤层溶液的LCST时，微孔层将发生相分离.然后的浸没过程将固定微孔结构，并导致超滤溶液的相分离以形成多层膜.若超滤层不具有LCST而微孔层溶液具有LCST，则可实施本具体实施方案的一个优选的变体，并得到大体相同的结构.也可使用两种均不具有LCST的溶液，但其单独地制成所需超滤层和微孔层的结合.
在一个具体实施方案中，多层超滤膜是由两层制造超滤膜的溶液制成，若作为单层浇铸，则该溶液制成带表皮的非对称超滤膜。
以一种相似的方式，具有上临界溶解温度(UCST)的溶液在被冷却至UCST以下时发生相分离，该溶液可用于制造本发明的过滤膜，该溶液在加热状态形成多层液体膜，并被冷却以实现相分离。在LCST和UCST的具体实施方案中，可通过浸入凝固剂的方法进一步发生相分离，如前文所述。
控制过渡区或区域对于本发明是重要的。为得到可用的过渡区，发明人发现需要控制各层的厚度，特别是第一层，以及两种溶液的相对粘度，因此粘度差异并非过大，以及形成层的相对时间，即层的固化。上述变量可作为其他技术人员的指导，但必须考虑到所用的各组溶液以及特别的设备与本发明的说明中所述者存在差异。
本发明提供一种高效的基于膜的方法以从含人造蛋白质的溶液中去除病毒，该方法的特征在于其迅速(即通过流量测定)且高效(即通过减少值的对数表示)地实施的能力。
本方法的实施包括使含人造蛋白质的溶液在以下条件下流过含有本发明复合超滤膜的过滤装置，该条件为足以使所述蛋白质通过所述复合膜的条件，污染所述含蛋白质的溶液的任意指定的病毒基本上都被阻止通过所述非对称膜，由此基本上将其去除。
这里所用的“含人造蛋白质的溶液”是一个特别定义的术语。对比于具有天然产生的蛋白质含量的溶液(如具有天然产生的微生物含量的水)，“人造”溶液中的蛋白质含量丰富，作为人的干涉及可能的其他溶液提纯过程的操作结果，因此所述溶液中的主要溶质是所述的蛋白质。
关于复合膜，需要一些标准以实施本发明方法。首先，各层必须基本上均为亲水性的。其次，复合膜必须能基本上阻止指定病毒的通过，同时基本上允许人造生物蛋白质的通过。
除此以外，但相关于去除病毒的方法，本发明还提供一种包括由一层、两层或三层界面附近的复合超滤膜形成的折叠管的过滤膜盒(filtration capsule)。虽然在其他方面可能具有适用性，发现该产品的结构在实施本发明的去除病毒的方法中十分有效，包括其耐用性、可靠性、成本以及易于使用和替换。
综上所述，本发明的主要目的是提供一种从含人造蛋白质的溶液中高效去除病毒的方法，具体而言，对于相对大的病毒(如鼠白血病病毒)或相对较小的病毒(如parvo病毒)可在减少值的对数大于6的情况下有效地实施。
本发明的另一个主要目的是提供一种用于实施所述去除病毒的方法的过滤膜盒。
本发明的另一个目的是提供一种用于从溶液中去除病毒的装置，该装置包括适于包含过滤材料的外壳，其特征在于含有一个接收待过滤流体的入口以及排出滤液的出口，该过滤材料包括一种、两种或三种复合无孔隙的膜，上游层的取向为其“最紧的”一侧对着下游。
一般而言，发现通过引入多重非对称超滤膜，膜以“紧密一侧对着下流”的取向的折叠结构中排列，所制过滤膜盒将具有良好的病毒保留能力，仍保持良好的流量.虽然这些参数在不使用本发明方法的所有教导时不会如此高，在所有的情况下并非总需要达到如此高的程度(特别是关于病毒的保留)不能在所有情况下达到.例如，对于某些非药物学提纯的应用，病毒减少值的对数无需接近大于2的数值.
关于其优选的结构，过滤膜盒包括一个管状外壳和一个基本上在所述外壳以内的共轴封闭的折叠过滤管。过滤膜盒的管状外壳用于包含并引导流体处理流通过——因此具有一个流体入口和滤液出口。流体处理流u位于折叠过滤管的上游，使其通过流体入口引入过滤膜盒。在折叠过滤管的下游，使流体处理流d通过滤液出口排出过滤膜盒。
用于管状外壳的材料主要取决于其预定的应用领域。注模热塑性材料，如聚乙烯、聚丙烯等，均为最合适的待选物。然而，也考虑使用金属、玻璃或陶瓷。若用于清除生物药物蛋白质产品中的病毒，所选材料应与其中所含的流体(如溶剂)以及环境参数(如温度和压力)相匹配，并应具有低蛋白质结合特性。其中优选的材料是聚丙烯。
一般而言，因为过滤装置在多数过滤过程中经常需要满足几种结构和功能的标准，包括外壳和任何内部元件的叠加结构不会是简单的。虽然可采用单层连续且单一的结构，在所有的可能性中管状外壳包括几种协同装配的部分，典型地包括一个管状外壳，其包含一个上部壳和一个或两个底帽。
折叠过滤管被安置于管状外壳以内，因而其可在工作中分开在流体入口和滤液出口之间流动的流体处理流。该折叠过滤管包括至少一层本发明的非对称膜。优选将一层或多层均如此取向，以使得通过流体入口引入所述外壳中的流体开始分别透过各非对称膜的开放一侧。
过滤管的折叠可被设置成皱纹状，或呈螺旋形安置，并可具有环形截面或折叠截面，如W形截面。这里所用的术语“折叠”或“被折叠”是指包括所有这些截面形状。关于所占体积，与使用平面薄片相比，折叠的结构使引入的流体处理流具有更大的表面积。其在需要最大化流量的考虑中具有特殊的优点，尤其在处理高效病毒清除时。
将折叠过滤管封装在可替换的盒中。若可至少概念性地将折叠过滤管放置在过滤膜盒中而无需盒的作用，另外在实际上通过可易于替换失效的折叠过滤管，且无需繁重的和/或麻烦的分解过程，和/或需要处置整个过滤膜盒，而实现可替换性的、或商业和环境上的优势。替换过程通过以下步骤实施：从上部壳旋开底帽，从过滤出口拔去失效的过滤盒并使其摩擦力匹配，插入新的盒，并旋上底帽。
通过使用共同组成可替换盒的外部和内部的支持体，将一个或多个管状折叠薄片保持在过滤膜盒中相对固定的管状结构中。这些支持体是由刚性材料制成并具有均匀分布的孔洞从而允许流体的向内流i从外部区域进入折叠过滤管，通过其膜进入管的中心，然后最终流出过滤膜盒。
关于可替换过滤盒的结构和功能的进一步说明，可以参考S.Proulx等人于1998年4月7日提交的编号为5,736,044的美国专利。在其他主题中，该专利描述了一种包括薄片膜和深度过滤器的复合过滤盒。该复合过滤器的外观可引入本发明过滤膜盒的结构中，而不会背离这里所限定的本发明的精神和内容。
为从蛋白质溶液中去除病毒，含有所关心蛋白质以及一种或多种类型的病毒的溶液，利用一种或多种超滤膜以TFF模式或NFF模式对该溶液实施过滤步骤.在任何一种模式中，实施过滤过程，使直径基本上为20至100纳米的病毒均被保留在膜上，而允许蛋白质透过该膜.此外，当溶液的过滤完成时，用水或含水缓冲溶液冲洗该膜以除去被保留任何的蛋白质.实施冲洗步骤可获得基本上无病毒的高产蛋白质溶液.
实施例
混浊点
对于给定成分的聚合物溶液，可视的混浊点温度用于近似下临界溶解温度。在该温度下通过加热，聚合物溶液相从单相分离成两相。
该过程包括加热一个封装于加热浴中的透明容器中的小的漆样品，并观察溶液开始变混浊时的温度。缓慢地实施该过程以保证由浴中的温度计所示温度与漆样品的温度一致。
自动跳跃泡沫点
自动跳跃泡沫点测试器是一个用于测量超滤膜和微孔膜上泡沫点的自动压力跳跃装置。自动跳跃泡沫点是“完全起泡”压力，可直观的观察到。
Vmax
Vmax是在被堵塞以至于流量减至近似为零以前，膜可过滤的溶液量的度量。Vmax的测量是通过在一个预定压力下过滤溶液并记录下作为时间函数的经过滤的体积。被体积除的时间与体积作图。斜率的倒数即为Vmax。
隔离病毒颗粒测试
在30psld的恒定压力下，使用一个在不锈钢支持物中的单个47毫米圆盘(Millipore，Billerica，MA cat#XX4404700)进行测试，数据由计算机数据采集设备自动收集。用Milli-RO水使膜润湿。所有试验开始时都用缓冲溶液冲洗2至5分钟以平衡该膜并测定渗透性。膜的开放孔一侧对着送料压力。用一种溶液测试所有待选物，该溶液含有1毫克/毫升人血浆lgG(Bayer，lot#648U035)以及107pfu/mL Phi-X174(Promega，cat#11041m lot#7731801)在10mM醋酸盐缓冲溶液中，pH值为5。细菌噬菌体的挑战颗粒Phi X 174是通过空斑化验使用其母体细菌化验。产生稀释系列以测试浓度。以渗透浓度与送料浓度之比的反对数计算LRV。
实施例1
在实施例中通过如下方法制备溶液。
由含有聚合物聚醚砜(PES)、Radel A200树脂(Solvay)溶剂、N-甲基吡咯烷酮(NMP)以及非溶剂三甘醇(TEG)的溶液浇铸得到聚醚砜(PES)膜。该溶液在室温下是均匀的，但当加热时发生相分离。溶液开始相分离的温度被称为混浊点温度，该温度是溶液成分的函数，并对水的浓度极其敏感。尽量避免使原材料，尤其是TEG，以及最终溶液暴露于大气中是重要的。该聚合物应在例如150℃下实施预干燥3小时。
分两步实施混合。首先，将聚合物加入所有NMP和仅部分TEG的混合物中。使该部分混合，同时加热至约50℃至80℃直至溶液澄清。降低温度至约30℃至约50℃。然后添加剩余的TEG以形成最终溶液。
通过将17％的PES(Radel A200)溶解于29.2％的NMP和53.8％的TEG中制备第一聚合物溶液。测得混浊点为50.2℃。
通过将22％的PES(Radel A200)溶解于28.1％的NMP和49.9％的TEG中制备第二聚合物溶液。额外加入NMP(最终溶液的6.3％)以达到83.6℃的混浊点。
如WO 01/89673(Kools)所描述，使用一个槽模涂覆机共浇铸两种溶液。将第一溶液的浇铸厚度调整为145微米的最终层厚度。将第二溶液的浇铸厚度调整为15微米的最终层厚度或为整个膜厚的约10％。
选择形成条件以使得在55℃下浸入水浴中之前，将第一溶液在浇铸鼓上迅速加热至混浊点以上。同时第二溶液还未达到其混浊点。结果表明，由第一聚合物溶液形成微孔层，由第二聚合物溶液形成超滤层。通过调整鼓的温度改变最终膜的特性，使第二层的厚度最小化以防止形成非期望的大孔。
所得的结构和性能如下所示。通过高泡沫点表示保留特性，而无孔隙的超滤层以及致密的超滤表面可在扫描电子显微镜照片(图4a和图4b)中清楚地观察到(所示鼓温为45℃)。从超滤层到微孔层的过渡不太清晰，这对于使产量最大化是有利的。
  样品   鼓温度(℃)   泡沫点(psi)   Phi-X174保留能力(LRV)
  1   58   102
  2   56   109   0.4
  3   55   108   0.5
  4   50   111   1.6
  5   45   112   2.8
表中的数据表明，随鼓温的下降，病毒的保留能力增强。鼓温的影响是未预料到的，这是因为保持的超滤层的LCST远高于所用的任何鼓温，并且未预料到加热超滤溶液至该温度会影响膜的形成。然而，如数据所示，鼓温从58℃降至45℃使得病毒保留能力提高多于两个数量级。
对比于双层膜，样品5是通过将超滤层浇铸于预制的微孔膜之上以形成具有明显不同的两层的复合膜(Millipore PPVG膜)。以下结果表明，对于近似的渗透性以及BAP泡沫点，本发明的膜(样品5)的Vmax值显著提高且病毒保留能力较好。
  膜   ABP泡沫点   流量L/m<sup>2</sup>/hr/psi   Phi-X LRV   Vmax
  样品5   112   58   2.8   7717
  PPVG   128   45.6   2.3   437
实施例2
通过将22％的PES(Radel A200树脂)溶解于28.1％的NMP和49.9％的TEG中制备第一聚合物溶液。测得混浊点为48.6℃。
通过将14％的PES(Radel A200树脂)溶解于29.2％NMP和56.8％的TEG中制备第二聚合物溶液。额外加入3％的NMP以达到59.3℃的混浊点。
如实施例1中所描述的方法，共浇铸两种溶液。将第一溶液的浇铸厚度调整为140微米的最终层厚度。将第二溶液的浇铸厚度调整为13微米的最终层厚度或为整个膜厚的约8％。
选择形成条件以使得在45℃下浸入水浴中之前，将第一溶液迅速暴露于加热至55℃下的鼓上，该温度高于其混浊点。结果表明，由第一聚合物溶液形成无大孔隙的超滤层，由第二聚合物溶液形成薄的微孔层。
所得的泡沫点相对较高，并假设通过处理条件中的额外空位可达到更高的水平。所得的结构如下所示，其中无孔隙的超滤层和开放的微孔表面可在扫描电子显微镜照片上清晰地看出(图4c和图4d)。
令发明人十分惊奇的是，这些条件所得到的无大孔隙的膜具有非常多孔的微孔表面。鼓温高于超滤层的LCST，但低于微孔层的LCST。(鼓温低于超滤层的LCST则得到具有孔隙的超滤层。)然而，实施例2的膜的表面具有非常高的表面孔隙率。这些结果与发明人的预想相反。这进一步说明本发明的膜与本发明同期的本领域情况相比具有新颖性和非显而易见性。
实施例3
通过将17％的PES(Radel A200)溶解于29.2％的NMP和53.8％的TEG中制备第一聚合物溶液。可测得混浊点为43℃。这将为底部或支持体微孔层。
通过将21％的PES(Radel A200)溶解于37％的NMP和42％的TEG中制备第二聚合物溶液。混浊点高于150℃，无法测量。这将为顶部超滤层。
如WO 01/89673(Kools)所描述，共浇铸两种溶液。第二溶液在第一溶液上形成层。将第一溶液的浇铸厚度调整为160微米的最终微孔膜层厚度。第二溶液的浇铸厚度约为30微米或为整个膜厚度的约20％。
选择形成条件以使得在55℃下浸入水浴中之前，使分层的溶液迅速在浇铸鼓上加热至其混浊点附近的范围内。第二溶液尚未达到其混浊点温度。结果表明，第一聚合物溶液形成微孔层，第二聚合物溶液形成超滤层。通过调整鼓的温度改变最终膜的特性，使第二层的厚度最小化以防止形成非期望的大孔。
所得的结构和性能如下所示。通过高泡沫点表示保留特性，而无孔隙的超滤层以及致密的超滤表面可在扫描电子显微镜照片(标有50℃鼓温度)中清楚地观察到(所示鼓温为50℃)。从超滤层到微孔层的过渡比实施例1更容易被观察到，这对产量没有影响。
鼓温(℃)          细小病毒的保留能力            Vmax
                  (LRV)
60                2.8                           4110
55                3.7                           2269
50                5.0                           1119
45                5.1                           228
40                5.5                           204
35                2.7                           75
如实施例1，降低鼓温使病毒的保留能力提高。35℃下的LRV与其他实验中的趋势不一致。重复这些条件，所制膜的LRV为5，Vmax为约20。
实施例4
通过将18％的PES(Radel A200)溶解于30.2％的NMP和51.8％的TEG中制备第一聚合物溶液。测得混浊点为56℃。这将为底部或支持体的微孔层。
通过将23％的PES(Radel A200)溶解于37％NMP和42％的TEG中制备第二聚合物溶液。混浊点高于150℃，无法测量。这将为顶部或超滤层。
如WO 01/89673(Kools)所描述，共浇铸两种溶液。第二溶液在第一溶液上形成层。将第一溶液的浇铸厚度调整为155微米的最终微孔膜层厚度。第二溶液的浇铸厚度约为10微米或为整个膜厚度的约6％。
选择形成条件以使得在55℃下浸入水浴中之前，使分层的溶液迅速在浇铸鼓上加热至其混浊点附近的温度范围内。第二溶液尚未达到其混浊点。结果表明，第一聚合物溶液形成微孔层，第二聚合物溶液形成超滤层。通过调整鼓的温度改变最终膜的特性，使第二层的厚度最小化以防止形成非期望的大孔。所得的性能如下所示，在较高的表面温度下具有相对高的保留能力和高的Vmax值。
鼓温(℃)      细小病毒的保留能力     Vmax
              (LRV)
60            4.6                    1774
55            4.5                    1339
45            5.5                    260

Claims (17)

1.一种无支持体的叠加式多层复合超滤膜，其包括至少一层具有第一面和等价的第二面的第一多孔膜层，以及至少一层具有等价的第一面和第二面的第二多孔膜层，该第一层与第二层的连接相叠加并具有从所述第二层的等价的第一面至所述第一层的等价的第二面的孔隙率连接过渡区域，其中所述层中的至少一层是非对称超滤膜。
2.如权利要求1所述的膜，其中所述第一层为带有表皮的非对称超滤膜层，而所述第二层为微孔膜层。
3.如权利要求1所述的膜，其中所述第一层为带有表皮的非对称超滤膜层，而所述第二层为非对称的超滤膜层。
4.如权利要求1所述的膜，其中所述第一层为薄微孔超滤膜层，而所述第二层为非对称的超滤膜层。
5.如权利要求1所述的膜，其中所述第一层为带有表皮的非对称超滤膜层，而所述第二层为非对称的超滤膜层，而且第一超滤膜层的MWCO值高于第二超滤膜层。
6.形成叠加式多层复合超滤膜的方法，其包括以下步骤：
操作地定位具有至少两个相对于移动的载体表面的配料出口的聚合物溶液涂覆装置；及
用不同聚合物溶液供应每个配料出口，浇铸成层的两种溶液都具有下临界溶解温度(LCST)且超滤层的LSCT较高，或者超滤层不具有LCST或不具有可测量的LCST，而微孔层溶液具有LCST；及
将所述溶液涂覆于所述移动的载体表面上，从而在所述载体上形成多层涂覆层；及其中各涂覆过程之间基本上没有时间间隔；
对所述多层进行相分离处理，将浇铸的多层液体薄片加热至预定的温度，该温度高于微孔层的LCST且低于超滤层的LCST，然后浸入沉淀浴，以形成湿的多层超滤膜。
7.形成叠加式多层复合超滤膜的方法，其包括以下步骤：
操作地定位具有至少两个相对于移动的载体表面的配料出口的聚合物溶液涂覆装置；及
用不同聚合物溶液供应每个配料出口；及
将所述溶液涂覆于所述移动的载体表面上，从而在所述载体上形成多层涂覆层；及其中
依次将所述多层进行分配，且在涂覆各连续的层之前，前一层仅发生部分相分离，及
对所述多层进行相分离处理以完成相分离并形成湿的多层超滤膜。
8.如权利要求6所述的方法，其中随后将所述膜进行干燥。
9.如权利要求6所述的方法，其中随后将所述膜进行清洗。
10.如权利要求6所述的方法，其中随后将所述膜进行清洗并干燥。
11.如权利要求7所述的方法，其中随后将所述膜进行干燥。
12.如权利要求7所述的方法，其中随后将所述膜进行清洗。
13.如权利要求7所述的方法，其中随后将所述膜进行清洗并干燥。
14.如权利要求6所述的方法，其中所述膜由顶层超滤膜和底层形成，该顶层超滤膜是由LCST高于鼓温的溶液制成，该鼓温用于在浸没之前加热形成的溶液层，该底层是由LCST低于鼓温的溶液制成。
15.如权利要求6所述的方法，其中微孔层和超滤层均由具有LCST的溶液制得，超滤层溶液的LCST较高，或者超滤层不具有LCST而微孔层溶液具有LCST，当加热至高于微孔层溶液的LCST且低于超滤层溶液的LCST时，微孔层将发生相分离，然后的浸没过程将固定微孔结构，并导致超滤溶液的相分离以形成多层膜。
16.如权利要求6所述的方法，其中具有上临界溶解温度(UCST)的溶液在被冷却至UCST以下时发生相分离，该溶液在加热状态形成多层液体膜，并被冷却以实现相分离。
17.如权利要求6或16所述的方法，其中通过浸入凝固剂的方法进一步发生相分离。
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