CN1753865A - 环烷基－取代的链烷酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

环烷基－取代的链烷酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及芳基环烷基－取代的链烷酸衍生物及其生理学上可接受的盐和生理学上的功能衍生物。公开了式(I)化合物及其生理学上可接受的盐和制备方法，其中各基团具有所示含义。所述化合物适合于治疗和/或预防脂肪酸代谢紊乱、葡萄糖利用受损和胰岛素抗性在其中起作用的紊乱。

Description

环烷基-取代的链烷酸衍生物、其制备方法 及其作为药物的用途
本发明涉及芳基环烷基-取代的链烷酸衍生物及其生理学上可接受的盐和生理功能衍生物。
相似结构的化合物在现有技术中已被描述用于治疗高脂血和糖尿病(WO 2000/64876)。
本发明的目的是提供这样的化合物，它们允许可治疗性利用的脂类和/或碳水化合物代谢的调控，因而适合于预防和/或治疗诸如2型糖尿病和动脉粥样硬化及其各种后遗症等的疾病。
出人意料的是，已经发现一系列调控PPAR受体活性的化合物。确切而言，这些化合物适合于活化PPARα和PPARγ，并且相对活化程度因化合物而异。
因此，本发明涉及式I化合物以及它们生理学上可接受的盐，
Figure A20048000547300061
其中：
环A     是(C3-C8)-环烷二基或(C3-C8)-环烯二基，其中在该环烷二基环或环烯二基环中，一个或多个碳原子可以被氧原子代替；
R1，R2  彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C6-C10)-芳基；
R3      是(C3-C6)-环烷基或(C1-C12)-烷基，它们是未取代的或者被(C6-C10)-芳基、(C5-C6)-杂芳基或(C3-C6)-环烷基取代，其中芳基、杂芳基或环烷基本身可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、Cl、Br、I、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、CO-NH(C1-C6)-烷基或CO-N((C1-C6)-烷基)2取代；
X       是(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子代替；
Y1     是CO或键；
Y2     是NH、(C1-C12)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子代替；
R4      是(C1-C8)-烷基；
R5      是H、(C1-C6)-烷基；
R6      是H。
优选这样的式I化合物，它们的取代基X和Y1与环A的1位和3位键合(X-环A-Y1)。
还优选这样的式I化合物，其中：
环A     是(C3-C8)-环烷-1，3-二基；
R1，R2  彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C6-C10)-芳基；
R3      是(C1-C12)-环烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被(C1-C6)-烷基取代；
X       是(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个碳原子可以被氧原子代替；
Y1     是CO或键；
Y2     是NH、(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个碳原子可以被氧原子代替；
R4      是(C1-C8)-烷基；
R5      是H、(C1-C6)-烷基；
R6      是H。
特别优选这样的式I化合物，其中：
环A     是环己烷-1，3-二基；
R1，R2  彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苯基；
R3      是(C1-C12)-烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被甲基取代；
X       是(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中与环A相邻的碳原子可以被氧原子代替；
Y1     是CO或键；
Y2     是NH、(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个碳原子可以被氧原子代替；
R4      是(C1-C6)-烷基；
R5      是H或(C1-C4)-烷基；
R6      是H。
非常特别优选这样的式I化合物，其中：
环A     是环己烷-1，3-二基；
R1      是H；
R2      是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苯基；
R3      是(C1-C8)-烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被甲基取代；
X       是((CH2)2)O；
Y1     是CO或键；
Y2     是NH、(C1-C4)-链烷二基；
R4      是(C1-C6)-烷基；
R5      是H、(C1-C4)-烷基；
R6      是H。
与环A连接的键可以是顺式或反式的，优选是顺式键。
本发明还包含本文所述的本发明的“优选实施方案”的所有组合。
取代基R1、R2、R3、R4和R5中的烷基、链烯基和炔基可以是直链或支链的。
芳基指在环中含有6至10个原子的芳香碳环单-或二-环体系。
杂芳基是具有4至11个环成员的单-或二-环芳香环系，其中环系中的至少一个原子是来自N、O和S的杂原子。
式I化合物含有至少两个不对称中心，并且可以含有更多个不对称中心。因此，式I化合物可以以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯对映异构体、非对映异构体和非对映异构混合物的形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些同分异构形式。这些同分异构形式可通过已知方法获得，即使其中一些没有被明确描述。
由于与起始或基础化合物相比，可药用盐具有较大的水溶解性，因此可药用盐特别适于医学应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。适宜的本发明的化合物的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
作为用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗性(如体外)应用的有用中间体，具有不可药用阴离子如三氟醋酸根的盐同样也属于本发明的范围。
本文所用的术语“生理功能衍生物”指本发明的式I化合物的任何在生理上耐受的衍生物，例如在施用于哺乳动物如人后能形成(直接或间接)式I化合物或其活性代谢物的酯。
生理功能衍生物还包括本发明的化合物的前药，例如如H.Okada等人的Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。所述前药可以在体内代谢为本发明的化合物。这些前药本身具有或者不具有活性。
本发明的化合物还可以以多种多晶型形式存在，如非晶态多晶型形式和晶态多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式属于本发明的范围，并且是本发明的另一方面。
下文所有提及的“式I化合物”指如上所述的式I化合物，以及如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物。
用途
本发明还涉及式I化合物和它们的药物组合物作为PPAR受体配体的用途。本发明的PPAR受体配体适合作为PPAR受体活性的调节剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是可以通过配体激活且属于核激素受体类的转录因子。有三种PPAR同种型，PPARα、PPARγ和PPARδ，它们由不同基因编码(“过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)：结构、活化机理和不同功能”Motojima K，Cell Struct Funct.，1993年10月，18(5)，267-77)。
存在两种PPARγ变体，即PPARγ1和PPARγ2，它们是启动子选择使用和差别mRNA剪接的结果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，97：2553-2561，1996)。各种PPAR受体具有不同的组织分布并且调节不同的生理功能。PPAR受体在大量基因调节的不同方面起关键作用，这些基因的基因产物至关重要地直接或间接参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白代谢的调节中起重要作用，而PPARγ至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。
而且，PPAR受体还参与多种其它生理过程的调节，包括不直接与碳水化合物或脂类代谢相关联的生理过程。不同PPAR受体的活性可以通过多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物来不同程度地调节。对于涉及功能、生理学效果以及病理生理学的相关综述，见：Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，No.4，527-550；Steven Kliewer等，Recent Prog Horm Res.，2001，56，239-63。
本发明涉及适合于调节PPAR受体的活性、特别是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于调节的特性，式I化合物适用于治疗、控制和预防下文所述的适应症以及适用于一系列其它相关的医药应用(例如参见Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Steven Kliewer等，Recent Prog HormRes.，2001，56，239-63；Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和PatrickDuriez：“PPARS，代谢病和动脉硬化”，Pharmacological Research，44卷，No.5，345-52，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne&Walter Wahli：“PPARs在健康和疾病中的作用”，NATURE，第405卷，2000年5月25日，421-424；Ines Pineda Torra，Giulia Chinetti，Caroline Duval，Jean-CharlesFruchart和Bart Staels：“过氧化物酶体增殖物激活受体：由转录控制至临床实践”，Curr Opin Lipidol 12：2001，245-254)。
这类化合物特别适合于治疗和/或预防：
1.-脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱
-胰岛素抗性在其中起作用的疾病
2.-糖尿病，特别是2型糖尿病，包括相关后遗症的预防。
其中的具体方面是：
-高血糖症，
-胰岛素抗性增加，
-葡萄糖耐量增加，
-胰腺β-细胞的保护
-大-和微血管紊乱的预防
3.血脂异常症和它们的后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病等，特别是以下述一个或多个因素表征的疾病(但不限于此)：
-高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低ApoA脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-低密度的LDL胆固醇颗粒
-高ApoB脂蛋白浓度
4.与代谢综合征相关联的多种其它病症例如是：
-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖
-形成血栓，高凝状态和血栓形成前(动脉和静脉)状态
-高血压
-心力衰竭，例如(但不限于此)在心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病之后的状态
5.其中例如炎性反应或细胞分化起作用的疾病或病症：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于此)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风。
-血管再狭窄或再闭塞
-慢性炎性肠病，例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其它炎症状态
-视网膜病
-脂肪细胞肿瘤
-脂肪瘤，例如脂肪肉瘤
-实体瘤和赘生物，例如(但不限于此)胃肠道癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、
内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等
-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤
-血管生成
-神经退化性疾病
-阿尔茨海默症
-多发性硬化症
-帕金森症
-红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病
-寻常痤疮
-由PPAR调节的其它皮肤病和皮肤病学病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎
-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病
-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防
-疣，包括湿疣或尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性乳头瘤、病毒性疣，例如传染性软疣、粘膜白斑病
-丘疹皮肤病，例如扁平苔癣
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤
-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊性卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如类风湿性关节炎
-血管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风症
-缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(“肺休克”)。
制剂
为了达到所需生物学作用而需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.001mg至100mg(通常0.01mg至50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量例如可以是0.001mg至1.0mg/kg，可以适宜地以10ng至100ng/千克/分钟输注施用。适于这些目的的输液例如可以含有0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。单次剂量例如可以含有1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿剂可以例如含有1mg至100mg，并且可以口服施用的单剂量制剂，例如胶囊或片剂，例如可以含有0.05至1000mg，通常0.5至600mg。式I化合物可以以化合物本身的形式用于上述病症的治疗，但是它们优选是含可接受载体的药物组合物形式。当然载体必须是可接受的，这意味着载体与组合物的其它成分是相容的，并且不会损害患者的健康。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以含有0.05％至95％重量的活性化合物。还可以存在包括其它式I化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以用已知药学方法之一来制备，所述方法主要包括将活性成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物是适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠道外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，但是在每种情况下最适合的施用方式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也被本发明的范围所涵盖。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于口服施用的药物制剂可以是独立的单位形式，例如胶囊剂、糯米纸囊剂、可吮吸片剂(suckable tablet)或片剂，其中每个单位形式含有确定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适宜的药学方法制备，所述方法包括使活性化合物与载体(其可以含有一种或多种另外的成分)相接触的步骤。一般而言，组合物可以通过以下方法制备：将活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合，如果必要，之后使产品成形。因此，例如，片剂可以通过将化合物、酌情与一种或多种另外的成分的粉末或颗粒进行压制或模制来制备。压制片可以通过在适宜的机器中将酌情混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂的自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物进行压片来制备。模制片可以通过在适宜的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物模制来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的可吮吸片剂，以及含有在惰性基质如明胶及甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适于胃肠道外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但是也可以以注射剂形式皮下、肌内或皮内施用。这些制剂优选通过将化合物与水混合并使所得溶液无菌和与血液等张来制备。本发明的注射用组合物一般含有0.1至5％重量的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些可以通过将式I化合物与一种或多种常规固体载体如可可脂混合并将所得混合物成形来制备。
适于局部用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、乳剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油形式。可使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和这些物质中两种或多种的组合。活性化合物的浓度一般为组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮施用也是可能的。适于透皮应用的药物组合物可以是适于与患者表皮长期紧密接触的单个硬膏剂形式。该类硬膏剂适宜地含有活性化合物，所述活性化合物处于酌情被缓冲的水溶液中、溶解于和/或分散于胶粘剂中或者分散于聚合物中。适宜的活性化合物的浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。特别可能的是，活性化合物可以通过如例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述的电转运或离子导入法被释放。
式I化合物有利地作用于代谢疾病。它们对于脂类和糖代谢具有积极的效果，具体而言，它们降低甘油三酯的浓度，并且它们适用于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化症及它们的多种后遗症。
与其它药物的组合
本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种其它药学活性物质组合施用，所述其它药学活性物质例如是有利地作用于代谢紊乱或常常与之相关联的疾病的药学活性物质。这些药物例如是：
1.降低血糖的药物、抗糖尿病药，
2.用于治疗血脂异常的活性化合物，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.抗肥胖症药物，
5.抗炎活性化合物，
6.用于治疗恶性肿瘤的活性化合物，
7.抗血栓生成的活性化合物，
8.用于治疗高血压的活性化合物，
9.用于治疗心力衰竭的活性化合物，以及
10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与之相关的并发症的活性化合物。
它们可以与本发明的式I化合物组合，特别是为了效果的协同改善。通过分别对患者施用活性化合物，或以其中多种活性化合物存在于一种药物制剂中的组合产品形式施用，进行活性化合物的组合施用。
可提及的实例是：
抗糖尿病药
适宜的抗糖尿病药在例如Rote Liste 2001的第12章或在USAN的USP词典(USP Dictionary)和国际药物名称(International Drug Names)、美国药典(Rockville 2003)中有公开。抗糖尿病药包括所有的胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或Apidra，以及其它速效胰岛素(参见US 6,221,633)、GLP-1受体调节剂(如在WO 01/04146中所述，或其它GLP-1受体调节剂，例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中所公开的)。口服有效的降血糖活性化合物优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、口服GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开放剂(例如在WO97/26265和WO 99/03861中所公开的那些)、胰岛素增敏剂、与刺激糖异生和/或糖原分解有关的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂类代谢并改变血脂组成的化合物、减少食物摄入或食物吸收的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝糖生成的物质如糖原磷酸化酶抑制剂(参见WO 01/94300，WO 02/096864，WO 03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation的WO 97/41097中所公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂组合施用，例如在WO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所描述的那些，特别是P 93/01(1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊烷氯化铵)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈))、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸酯)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2有抑制作用的化合物组合施用，例如直接或间接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中所公开的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物、例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。
脂类调节剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744或US 6,221,897、US 6,227,831、EP 0683773、EP0683774)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆酸吸附剂如消胆胺、考来维仑组合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，如在WO 02/50027中描述的化合物或依泽替米贝、替奎安、帕马苷。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与填充剂、优选不溶性填充剂(参见例如Carob/Caromax(Zunft H J；等，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制剂，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)；Caromax是一种由Nutrinova，Nutrition Specialties&Food IngredientsGmbH，Industiepark Hchst，65926Frankfur/Main提供的含角豆的产品)组合施用。可能是在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax来实现与Caromax组合。在这种联系中，Caromax也可以以食品形式如烘烤产品或早餐棒的形式施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂组合施用，例如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸，或者如在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中所述的化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类药物如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与尼克酸或烟酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如CP-529，414(torcetrapib)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如英普他派组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合成酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂组合施用。
抗肥胖剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂如奥列司他组合施用。
在一个实施方案中，其它活性化合物是芬氟拉明或右芬氟拉明。在另一实施方案中，其它活性化合物是西布曲明。
在另一实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用：CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂(例如N-{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}-萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂(例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 0I/09111))、韩蛙皮素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂用作治疗肥胖症的潜在手段.Drugs 0f the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分为瘦素。
在一个实施方案中，其它活性成分为右苯丙胺、苯丙胺、马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于冠状循环和血管系统的药物如ACE抑制剂(如雷米普利)、作用于血管紧张素-肾素系统的药物、钙拮抗剂、β-阻断剂等组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎作用的药物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症疗法和癌症预防的药物组合施用。
应当理解：本发明的化合物与一种或多种前述化合物以及任选的一种或多种其它药理学活性物质的任何适宜组合均被认为落入本发明的保护范围之内。
如下测试化合物的活性：
在细胞PPARα试验中PPAR激动剂的EC50值的测定
原理
使用在此处作为“PPARα报告细胞系”的稳定转染的HEK细胞系(HEK＝人胚肾)，分析与人PPARα结合并以激动方式激活它的物质的效力。它包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pδM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体来介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分与整合入该细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4DNA结合基序结合。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，在没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因的表达。PPARα配体结合并激活PPARα融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。所形成的萤光素酶可以通过借助适宜底物的化学发光法来检测。
细胞系的构建
PPARα报告细胞系以两个阶段制备。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定转染进HEK细胞中。为此目的，将酵母转录因子GAL4的5个结合位点(每种情况下为5’-GGGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆进68bp长的最小MMTV启动子(登录号V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以通过RNA聚合酶II进行有效转录。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序类似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再次克隆进提供zeozin抗性的质粒中，以便获得质粒pδM-GAL4-Luc-zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocols in molecular biology，1-3卷，John Wiley&Sons，Inc.，1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有zeozin的培养基(0.5mg/ml)来选择适宜的稳定的细胞克隆，所述细胞克隆表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。
第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARα受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；登录号S74349)的cDNA克隆进该GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再次克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)中，以便使通过巨细胞病毒启动子进行组成型表达。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定转染至前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系通过zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择分离。
试验方法
PPARα激动剂活性在为时3天的试验中得以测定，描述如下：
第一天：
将PPARα报告细胞系在具有如下添加物的DMEM(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合：10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml zeocin(#R250-01 Invitrogen)、0.5mg/ml G418(#10131-027，Invitrogen)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。培养在5％CO2存在下于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，Becton Dickinson)里进行。80％汇合的细胞用15ml PBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)于37℃处理2分钟，加入5ml上述DMEM培养基中，在细胞计数器中计数。稀释至500000个细胞/ml后，每种情况下，将35000个细胞接种在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板于37℃和5％CO2下在细胞培养箱中孵育24小时。
第二天：
将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备液在DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀释，在所述DMEM中加入有5％cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)。
测试物质在10μM至100pM范围内的11个不同浓度进行检测。较有效的化合物在1μM至10pM或100nM至1pM的浓度范围内进行检测。
通过抽吸将第一天接种的PPARα报告细胞系的培养基完全除去，立刻将在培养基中稀释的试验物质加入细胞中。使用机器手(Beckman FX)进行该物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积是每96-孔微量滴定板孔100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v，以防止溶剂的细胞毒效应。
为了证明本测试在各个单独板中起作用，将还稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入各板中。将检测板于37℃和5％CO2的培养箱中孵育24小时。
第三天：
将用试验物质处理的PPARα受体细胞从培养箱中移出，抽吸出培养基。通过移取50μl Bright Glo试剂(来自Promega)加入96-孔微量滴定板的每个孔中，将细胞裂解。在暗处和室温下温育10分钟后，在光度计中(来自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。微量滴定板的每孔的测定时间为1秒。
计算：
将光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。根据生产商(IDBS)的说明，采用程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-活性曲线和EC50值。
在此测定法中，实施例1至15化合物的PPARαEC50值是0.04nM至＞10μM。
本发明的某些式I化合物的活性结果在下表I中列出：
表I
  实施例编号   EC50 PPARα[nM]
  1   1.1
  2   1.0
  3   0.56
  5   0.38
  9   8.8
  10   74
  11   28
从表I来看，显然，本发明的式I化合物活化PPARα受体，因而例如与临床上使用的贝特类药物相似，使生物体中甘油三酯浓度降低(例如参见J.-Ch.Fruchard等：“PPARs，代谢疾病和动脉粥样硬化”，PharmacologicalResearch，44卷，5期，345-52，2001；S.Kersten等，“PPARs在健康和疾病中的作用”，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等：“过氧化物酶体增殖物激活受体：来自于转录控制和临床实践”，Curr OpinLipidol 12：2001，245-254)。
在细胞PPARγ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定
原理
采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPARγ活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。将两种质粒瞬时转染进入人胚肾细胞(HEK细胞)。接着在这些细胞中表达融合蛋白GAL4-人PPARγLBD，所述融合蛋白结合到报告质粒的GAL4结合位点。在存在PPARγ-活化配体时，活化的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD诱导萤光素酶报告基因的表达，这可以在加入萤光素酶底物后以化学发光的形式得以检测。与稳定转染的PPARα报告细胞系不同，在细胞PPARγ检测中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬时转染进HEK细胞中，这是因为PPARγ融合蛋白的稳定和持久表达是有细胞毒作用的。
质粒的构建
萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于购自Promega的载体pGL3basic。报告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)与160bp-长的胸苷激酶启动子部分(登录号AF027128)5’-上游一起克隆进pGL3basic得以制备。胸苷激酶启动子3’-下游是来自萤火虫(Photinus pyralis)的全长萤光素酶基因(登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basic的一个组分。报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK的克隆和测序类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)的描述进行。
通过首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(登录号P04386)克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)巨细胞病毒启动子的3’-下游，制备PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD。接着，将人PPARγ受体的配体-结合结构域(LBD)的cDNA(氨基酸1152-Y475；登录号#g1480099)克隆进GAL4DNA结合结构域的3’-下游。PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和测序同样类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)的描述进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，还用于细胞PPARγ测试的是参考质粒pRL-CMV(购自Promega)和购自Stratagene的质粒pBluescriptSK(+)。所有四种质粒可以使用购自Qiagen的质粒制备试剂盒来制备，这种试剂盒可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最低的内毒素含量。
试验方法
PPARγ激动剂的活性在如下描述的为时4天的试验中得以测定：在转染之前，将HEK细胞在混合有以下添加物的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培养：10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。
第1天：
首先制备溶液A，它是除DMEM以外还包含上述所有四种质粒的转染混合液。按照下述用量来制备每次试验中每96孔微量滴定板孔的3ml溶液A：2622μl不含抗生素和血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl参考质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μl PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl质粒pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后通过混合1.9ml DMEM(#41965-039，Invitrogen)与100μl PolyFect转染试剂(购自Qiagen)来制备用于每个96孔微量滴定板的2ml溶液B。接着，将3ml溶液A和2ml溶液B混合产生5ml溶液C，通过多次抽吸充分混合C并在室温下孵育10分钟。
将175cm2容量的细胞培养瓶中80％汇合的HEK细胞用15ml PBS(#14190-094，Invitogen)洗涤一次，并用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合有10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。将细胞悬浮液在细胞计数器中计数后，将悬浮液稀释至250000个细胞/ml。取15ml该细胞悬浮液与5ml溶液C混合，用于一块微量滴定板。将200μl该悬浮液接种到具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每孔中。将此板于37℃和5％CO2在细胞培养箱中孵育24小时。
第2天：
将待检测的PPAR激动剂以10mM浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液在混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀释。试验物质在10μM到100pM范围内的共11个不同浓度中得以检测。较有效力的化合物在范围为1μM到10pM范围内的浓度中得以检测。
将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将稀释于培养基中的试验物质立即加入细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器手(Beckman FX)进行。稀释于培养基中的试验物质的最终体积是每96孔微量滴定板孔100μl。将每板装载同样被稀释成11个不同浓度的标准PPARγ激动剂，以证明每个单独板中的测试功能。将测试板于37℃和5％CO2下在培养箱中孵育48小时。
第4天：
通过抽吸将培养基除去后，将50μl Dual-GloTM试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)按照生产商的说明加入每个孔中，以裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫萤光素酶(Photinus pyralis)提供底物。在暗处于室温孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/每孔1秒；Trilux购自Wallac)。然后将50μl Dual-GloTMStop&Glo试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)加入至每孔中以终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL-CMV表达的海肾(Renilla)萤光素酶提供底物。在暗处于室温另外孵育10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。
计算：
将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对于源自微量滴定板每个孔的每次检测值确定萤火虫/海肾萤光素酶活性比率。通过XL.Fit程序按照生产商(IDBS)详细说明的方法由该比率计算PPAR激动剂的剂量-活性曲线和EC50值。
使用在本申请中所述的PPAR激动剂，测定PPARγEC50值为160nM至＞10μM。
本发明的式I化合物可以按照下列反应流程制得：
Figure A20048000547300281
表II：
在下列实施例中，R1＝H，X＝CH2-CH2-O，R6＝H，且环A＝顺式-环己烷-1，3-二基。
Figure A20048000547300291
Figure A20048000547300301
a在这些实施例中，带有异丙基的立体中心是S-构型。
b虚线表示取代基的连接点。
本发明还提供了制备式I化合物的方法，它们按照下列反应流程A、B和C制得：
方法A：
在-78℃下，将通式A化合物(其中R4如上定义)用正丁基锂的四氢呋喃溶液去质子化，然后在该温度下加入化合物B，得到通式C化合物。
然后使化合物C与四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液反应，得到化合物D。将后者用氢经披钯炭氢化，得到化合物E。将化合物E用氢化钠的二甲基甲酰胺溶液去质子化，加入烯丙基溴，将混合物于室温搅拌数小时，得到化合物F。使后者与四氧化锇和高碘酸钠的乙醚溶液反应，得到醛G。
然后将化合物G与伯胺R3-NH2(其中R3如上定义)和硼氢化钠在甲醇中于0℃搅拌，进行后处理，然后在二甲基甲酰胺中与通式R2-NCO异氰酸酯(其中R2如上定义)反应，得到通式H化合物。
为了裂解叔丁基酯，将化合物H于室温在三氟乙酸中搅拌数小时，得到通式J化合物。
利用这种方法，有可能合成实施例1至8的化合物。
方法B：
Figure A20048000547300321
使化合物B(见方法A)与通式K化合物反应，得到化合物C’(其中R4＝H)。将后一化合物用氢经披钯炭氢化，得到化合物L。
在0℃下，将化合物L用二异丙基氨基化锂在四氢呋喃中去质子化，然后与通式R4-I烷基碘(其中R4可以具有上述含义)反应。处理后，再次在0℃下将该化合物用二异丙基氨基化锂在四氢呋喃中去质子化，随后与通式R5-I烷基碘(其中R5可以具有上述含义)反应，得到通式M化合物。
使化合物M与四丁基氟化铵在四氢呋喃中反应，得到化合物N，将其用氢化钠在二甲基甲酰胺中去质子化，并与烯丙基溴反应，得到化合物O。将后者用四氧化锇与高碘酸钠在乙醚中转化得到化合物P。
然后于0℃将化合物P与通式R3-NH2伯胺(其中R3如上定义)和硼氢化钠在甲醇中搅拌，进行后处理，然后在二甲基甲酰胺中与通式R2-NCO异氰酸酯(其中R2如上定义)反应，得到通式Q化合物。
为了裂解叔丁基酯，将化合物Q在三氟乙酸中于室温搅拌数小时，得到通式R化合物。
利用这种方法，有可能合成实施例9至12的化合物。
方法C：
Figure A20048000547300341
将化合物S于室温在甲醇中与甲醇钠一起搅拌。处理后，于室温将产物用叔丁基二苯基甲硅烷基氯与咪唑在二甲基甲酰胺中转化为化合物T。
将化合物T在异丙醇中与氢氧化钠在60℃下搅拌1小时。处理后，使产物在二甲基甲酰胺中与α-氨基酸的叔丁酯、羟基苯并三唑、二异丙基乙胺和O-[氰基(乙氧羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TOTU)反应，得到通式U产物(其中R4和R5如上定义)。
使化合物U与四丁基氟化铵在四氢呋喃中反应，得到化合物V。将后者用氢化钠在二甲基甲酰胺中去质子化，并用烯丙基溴烷基化，得到化合物W。然后用四氧化锇与高碘酸钠在乙醚中裂解末端双键，得到醛X。
使化合物X与通式R3-NH2伯胺(其中R2如上定义)在甲醇中与硼氢化钠反应，进行后处理，然后在二甲基甲酰胺中用通式R2-NCO异氰酸酯(其中R2如上定义)转化为化合物Y。后者通过在三氟乙酸中搅拌转化为产物Z。
利用这种方法，有可能合成实施例13至15。
其它式I化合物可以类似地制备，或者借助已知方法加以制备。
下列实施例起到阐述本发明的作用，而非限制本发明。
实施例化合物的合成如下所述。
实施例1
4-(顺式-3-{2-[3-环己基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基)-2-乙基丁酸
2-(二乙氧基磷酰基)丁酸叔丁酯
将9.3ml二乙基膦酰基乙酸叔丁酯溶于80ml二甲基甲酰胺中，在0℃下每次少量加入1.38g氢化钠(在石蜡油中60％强度)。将悬浮液在0℃下搅拌15分钟，然后加入4.02ml乙基碘。将混合物于室温搅拌12小时。然后加入250ml乙酸乙酯，将反应混合物用水洗涤三次，每次150ml。将有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1作为流动相经硅胶纯化。得到6.43g 2-(二乙氧基磷酰基)丁酸叔丁酯，为油状物。C13H27O5P(294.33)，1H-NMR(CDCl3，δ＝ppm)：4.15(q，4H)，2.73(ddd，1H)，2.0-1.8(m，2H)，1.49(s，9H)，1.35(q，6H)，1.00(t，3H)。
顺式-3-烯丙基环己醇
Figure A20048000547300362
将87ml二异丁基氢化铝锂的1摩尔正己烷溶液溶于100ml乙醚中，在0℃下加入7ml异丙醇。待气体放出停止后，加入12.4g溶于50ml乙醚中的3-烯丙基环己酮。将混合物于室温搅拌48小时。加入1M盐酸淬灭反应混合物，将水相用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取五次，每次200ml。合并有机相，用2N氢氧化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝15∶1→5∶1作为流动相经硅胶纯化。得到6.8g顺式-3-烯丙基环己醇，为油状物。C9H16O(140.23)，MS(ESI)：141(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.22。
(顺式-3-烯丙基环己基氧基)-叔丁基-二苯基硅烷
Figure A20048000547300371
将6.8g顺式-3-烯丙基环己醇、15ml叔丁基二苯基甲硅烷基氯、5g咪唑和200mg二甲氨基吡啶溶于100ml二甲基甲酰胺中，于室温搅拌12小时。向反应混合物中加入400ml甲基叔丁基醚，混合物用水洗涤三次。将有机相经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。得到20.5g (顺式-3-烯丙基环己基氧基)-叔丁基-二苯基硅烷，为油状物。C25H34OSi(378.64)，MS(ESI)：379(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.93。
[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]乙醛
Figure A20048000547300372
将5.5g(顺式-3-烯丙基环己基氧基)-叔丁基-二苯基硅烷溶于100ml乙醚，加入9.4g溶于100ml水中的高碘酸钠。在0℃下，加入15ml四氧化锇溶液(2.5重量％叔丁醇溶液)，将混合物在室温下剧烈搅拌。5小时后，另外加入5g高碘酸钠，将混合物于室温另外搅拌3小时。然后将反应混合物用300ml甲基叔丁基醚稀释，用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。得到6g[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]乙醛，为黄褐色油状物。C24H32O2Si(380.61)，MS(ESI)：381(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.44。
4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]-2-乙基丁-2-烯酸叔丁酯
Figure A20048000547300381
将6.43g 2-(二乙氧基磷酰基)丁酸叔丁酯溶于90ml四氢呋喃中，在-20℃下加入7.32ml正丁基锂的2.7M正己烷溶液。于-20℃搅拌1小时后，滴加4.36g[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]乙醛溶于40ml四氢呋喃中的溶液。使反应混合物缓慢温热至室温。然后加入50ml水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次200ml。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝30∶1作为流动相经硅胶纯化。得到3.11g 4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]-2-乙基丁-2-烯酸叔丁酯，为油状物。C32H46O3Si(506.81)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.73。
2-乙基-4-(顺式-3-羟基环己基)丁-2-烯酸叔丁酯
将1.3.11g 4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]-2-乙基丁-2-烯酸叔丁酯溶于20ml四氢呋喃中，加入15.7ml四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液。将混合物在60℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，使用正庚烷∶乙酸乙酯＝30∶1→乙酸乙酯作为流动相经硅胶纯化。得到1.65g 2-乙基-4-(顺式-3-羟基环己基)丁-2-烯酸叔丁酯，为油状物。C16H28O3(268.40)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.07。
2-乙基-4-(顺式-3-羟基环己基)丁酸叔丁酯
将1.65g 2-乙基-4-(顺式-3-羟基环己基)丁-2-烯酸叔丁酯溶于50ml甲醇中，加入100mg Perlmans催化剂。将混合物在氢气氛下搅拌24小时。通过Celite滤出催化剂，然后减压浓缩滤液。得到1.49g 2-乙基-4-(顺式-3-羟基环己基)丁酸叔丁酯，为无色油状物。C16H30O3(270.40)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.10。
4-(顺式-3-烯丙氧基环己基)-2-乙基丁酸叔丁酯
Figure A20048000547300392
将1.19g 2-乙基-4-(顺式-3-羟基环己基)丁酸叔丁酯溶于50ml二甲基甲酰胺中，加入210mg氢化钠(在石蜡油中60％强度)。将悬浮液于室温搅拌15分钟，然后加入1.6ml烯丙基溴。1小时后，另外加入320mg氢化钠。于室温搅拌12小时后，另外加入320mg氢化钠，然后定量加入1.6ml烯丙基溴。继续于室温另外搅拌12小时。加入200ml甲基叔丁基醚后，混合物用水洗涤三次，每次100ml，分离出有机相，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝60∶1→30∶1作为流动相经硅胶纯化。得到770mg 4-(顺式-3-烯丙氧基环己基)-2-乙基丁酸叔丁酯，为油状物。C19H34O3(310.48)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.48。
2-乙基-4-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基]丁酸叔丁酯
将770mg 4-(顺式-3-烯丙氧基环己基)-2-乙基丁酸叔丁酯溶于50ml乙醚中，加入1.59g溶于50ml水中的高碘酸钠。在0℃下，加入2.56ml四氧化锇溶液(2.5％重量叔丁醇溶液)，将混合物在室温下剧烈搅拌。9小时后，另外加入12.8ml四氧化锇溶液，继续于室温另外搅拌3小时。加入200ml甲基叔丁基醚，混合物用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。得到710mg 2-乙基-4-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基]丁酸叔丁酯，为黄褐色油状物。C18H32O4(312.45)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.15。
4-(顺式-3-{2-[3-环己基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基)-2-乙基丁酸叔丁酯
Figure A20048000547300402
将380mg醛2-乙基-4-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基]丁酸叔丁酯和0.14ml 4-甲基苄胺溶于5ml甲醇中。加入400mg已加热干燥的4分子筛，将混合物于室温搅拌2小时。然后向反应混合物中加入55mg硼氢化钠。30分钟后，混合物通过Celite过滤除去分子筛。减压浓缩滤液。将残余物溶于8ml二甲基甲酰胺中，加入0.11ml异氰酸环己酯。12小时后，减压除去二甲基甲酰胺，残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶1作为流动相经硅胶纯化。得到160mg脲4-(顺式-3-{2-[3-环己基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基)-2-乙基丁酸叔丁酯，为油状物。C33H54N2O4(542.81)，MS(ESI)：543(M+H+)。
4-(顺式-3-{2-[3-环己基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基)-2-乙基丁酸
将160mg 4-(顺式-3-{2-[3-环己基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基)-2-乙基丁酸叔丁酯溶于16ml二氯甲烷中，加入4ml三氟乙酸。将混合物于室温搅拌12小时。然后加入50ml甲苯，减压除去溶剂。残余物经过RP-HPLC纯化。冷冻干燥，得到123mg 4-(顺式-3-{2-[3-环己基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基)-2-乙基丁酸，为无色油状物。C29H46N2O4(486.70)，MS(ESI)：487(M+H+)。
实施例2
类似于实施例1，从2-乙基-4-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基]丁酸叔丁酯、庚胺和异氰酸丁酯得到4-{顺式-3-[2-(3-丁基-1-庚基脲基)乙氧基]环己基}-2-乙基丁酸。
Figure A20048000547300412
顺式/非对映异构混合物
C26H50N2O4(454.70)，MS(ESI)：455(M+H+)。
实施例3
类似于实施例1，从2-乙基-4-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基]丁酸叔丁酯、庚胺和异氰酸环己酯得到4-{顺式-3-[2-(3-环己基-1-庚基脲基)乙氧基]环己基}-2-乙基丁酸。
Figure A20048000547300421
顺式/非对映异构混合物
C28H52N2O4(480.74)，MS(ESI)：481(M+H+)。
实施例4
类似于实施例1，从2-乙基-4-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基]丁酸叔丁酯、对甲基苄胺和异氰酸丁酯得到4-(顺式-3-{2-[3-丁基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基)-2-乙基丁酸。
Figure A20048000547300422
顺式/非对映异构混合物
C27H44N2O4(460.66)，MS(ESI)：461(M+H+)。
实施例5
类似于实施例1，从二乙基膦酰基乙酸叔丁酯、异丙基碘、[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]乙醛、庚胺和异氰酸丁酯得到2-(2-{顺式-3-[2-(3-丁基-1-庚基脲基)乙氧基]环己基}乙基)-3-甲基丁酸。
Figure A20048000547300423
顺式/非对映并构混合物
C27H52N2O4(468.73)，MS(ESI)：469(M+H+)。
实施例6
类似于实施例1，从二乙基膦酰基乙酸叔丁酯、异丙基碘、[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]乙醛、庚胺和异氰酸环己酯得到2-(2-{顺式-3-[2-(3-环己基-1-庚基脲基)乙氧基]环己基}乙基)-3-甲基丁酸。
Figure A20048000547300431
顺式/非对映异构混合物
C29H54N2O4(494.76)，MS(ESI)：495(M+H+)。
实施例7
类似于实施例1，从二乙基膦酰基乙酸叔丁酯、异丙基碘、[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]乙醛、对苄胺和异氰酸丁酯得到2-[2-(顺式-3-{2-[3-丁基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基)乙基]-3-甲基丁酸。
Figure A20048000547300432
顺式/非对映异构混合物
C28H46N2O4(474.69)，MS(ESI)：475(M+H+)。
实施例8
类似于实施例1，从二乙基膦酰基乙酸叔丁酯、异丙基碘、[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]乙醛、对甲基苄胺和异氰酸环己酯得到2-[2-(顺式-3-{2-[3-环己基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基)乙基]-3-甲基丁酸。
顺式/非对映异构混合物
C30H48N2O4(500.73)，MS(ESI)：501(M+H+)。
实施例9
4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]丁-2-烯酸叔丁酯
Figure A20048000547300442
将3.4g[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]乙醛溶于100ml二氯甲烷中，加入5g(三苯基亚膦基(phosphoranylidene))乙酸叔丁酯。将混合物在回流下沸腾1小时。将混合物用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1作为流动相经硅胶纯化。得到2.4g 4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]丁-2-烯酸叔丁酯，为油状物。C30H42O3Si(478.75)，MS(ESI)：479(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.56.
4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]丁酸叔丁酯
Figure A20048000547300443
将2.4g 4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]丁-2-烯酸叔丁酯溶于35ml甲醇中，加入200mg Pd(10％在活性炭上)。将混合物在室温和氢气氛下搅拌7小时。通过Celite滤出催化剂，减压浓缩滤液。得到2.3g 4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]丁酸叔丁酯，为油状物。C30H44O3Si(480.75)，MS(ESI)：481(M+H+)。
4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]-2，2-二甲基丁酸叔丁酯
将2g 4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]丁酸叔丁酯溶于20ml四氢呋喃中，在-78℃下加入3.1ml二异丙基氨基化锂的2M四氢呋喃溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后温热至-30℃，加入1.6ml甲基碘。使混合物历经12小时温热至室温。然后将反应混合物用150ml甲基叔丁基醚稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1作为流动相经硅胶纯化。得到2.1g单甲基化产物。将该产物溶于20ml四氢呋喃中，在-78℃下加入6ml二异丙基氨基化锂的2M四氢呋喃溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后温热至0℃，在0℃下10分钟后加入2.5ml甲基碘。使混合物历经12小时温热至室温。然后将反应混合物用150ml甲基叔丁基醚稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1作为流动相经硅胶纯化。得到1.8g 4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]-2，2-二甲基丁酸叔丁酯，为油状物。C32H48O3Si(508.82)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.49。
4-(顺式-3-羟基环己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯
Figure A20048000547300461
将2g 4-[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己基]-2，2-二甲基丁酸叔丁酯溶于10ml四氢呋喃中，加入8ml四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液。将混合物在60℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，使用正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1→1∶1作为流动相经硅胶纯化。得到730mg 4-(顺式-3-羟基环己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯，为油状物。C16H30O3(270.42)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.22。
类似于实施例1，从4-(顺式-3-羟基环己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯、p-庚胺和异氰酸丁酯得到4-{顺式-3-[2-(3-丁基-1-庚基脲基)乙氧基]环己基}-2，2-二甲基丁酸。
Figure A20048000547300462
顺式/外消旋物
C26H50N2O4(454.70)，MS(ESI)：455(M+H+)。
实施例10
类似于实施例9，从4-(顺式-3-羟基环己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯、对甲基苄胺和异氰酸丁酯得到4-(顺式-3-{2-[3-丁基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基)-2，2-二甲基丁酸。
顺式/外消旋物
C27H44N2O4(460.66)，MS(ESI)：461(M+H+)。
实施例11
类似于实施例9，从4-(顺式-3-羟基环己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯、p-庚胺和异氰酸环己酯得到4-{顺式-3-[2-(3-环己基-1-庚基脲基)乙氧基]环己基}-2，2-二甲基丁酸。
Figure A20048000547300471
顺式/外消旋物
C28H52N2O4(480.74)，MS(ESI)：481(M+H+)。
实施例12
类似于实施例9，从4-(顺式-3-羟基环己基)-2，2-二甲基丁酸叔丁酯、对甲基苄胺和异氰酸环己酯得到4-(顺式-3-{2-[3-环己基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基)-2，2-二甲基丁酸。
Figure A20048000547300472
顺式/外消旋物
C29H46N2O4(486.70)，MS(ESI)：487(M+H+)。
实施例13
顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己烷甲酸甲酯
Figure A20048000547300473
将22g 6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮溶于200ml甲醇中，加入10％强度的甲醇钠溶液，直至pH达到10。将混合物于室温搅拌30分钟，然后加入稀乙酸中和，减压浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到21g甲基醚，为无色油状物。将其溶于200ml二甲基甲酰胺中，加入43g叔丁基二苯基甲硅烷基氯、13g咪唑和1g二甲氨基吡啶，将混合物于室温搅拌12小时。减压除去溶剂，将残余物溶于甲基叔丁基醚中，用水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，然后除去溶剂。得到56.8g顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己烷甲酸甲酯，为黄色油状物。C24H32O3Si(396.61)，MS(ESI)：397(M+H+)。
2-{[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯
Figure A20048000547300481
将36.8g顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己烷甲酸甲酯溶于150ml异丙醇中，加入8g溶于50ml水中的氢氧化钠。将混合物在60℃下加热1小时。将反应混合物冷却，加入2N盐酸中和。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取，每次200ml。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。得到34g游离酸，为无色油状物(Rf(乙酸乙酯)＝0.63)。将其溶于250ml二甲基甲酰胺中，加入18.6g盐酸L-缬氨酸叔丁酯。在0℃下，加入29.1g O-[氰基(乙氧羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸酯。10分钟后，除去冰浴，加入23.9g羟基苯并三唑和61.8ml Hünig碱。将混合物于室温搅拌2小时。减压除去溶剂，将所得残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次。将有机相经硫酸镁干燥，然后除去溶剂。残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1作为流动相经硅胶纯化。得到43.0g 2-{[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯，为黄色油状物。C32H47NO4Si(537.82)，MS(ESI)：538。
2-[(顺式-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯
将43.0g 2-{[顺式-3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)环己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于80ml四氢呋喃中，加入80ml四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液。将混合物在60℃下搅拌3小时，然后减压浓缩，残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1作为流动相经硅胶纯化。得到18g白色固体。由于该固体仍然是略微不纯的，取8g进行另一次硅胶纯化。得到6.8g 2-[(顺式-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯，为白色固体。C16H29NO4(299.41)，MS(ESI)：300(M+H+)。
借助手性HPLC可以分离2-[(顺式-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯。得到2-[((1R，3S)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯(Rt＝4.9分钟)和2-[((1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯(Rt＝5.7分钟)，为无色冻干产物(Chiralpak AD/34250×4.6；流动相：正庚烷∶乙醇∶甲醇＝20∶1∶1+0.1％三氟乙酸)。
2-[(顺式-3-烯丙氧基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯
将2.8g 2-[(顺式-3-羟基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于20ml二甲基甲酰胺中，加入450mg氢化钠(60％强度的矿物油悬浮液)。10分钟后，滴加3.4ml烯丙基溴。于室温搅拌3小时后，另外加入700mg氢化钠。于室温搅拌2小时后，定量加入3.4ml烯丙基溴。将混合物于室温搅拌12小时，然后向反应混合物中加入200ml甲基叔丁基醚，混合物用水洗涤三次，每次100ml。将有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝40∶1→10∶1作为流动相经硅胶纯化。得到900mg 2-[(顺式-3-烯丙氧基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯，为无色油状物。C19H33NO4(339.48)，MS(ESI)：340(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.58。
(3S)-甲基-2-{[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯
Figure A20048000547300501
将900mg 2-[(顺式-3-烯丙氧基环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于20ml乙醚中，加入1.7g溶于20ml水中的高碘酸钠。在0℃下，加入1.6ml四氧化锇的叔丁醇溶液(2.5％重量)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌3小时。然后在0℃下加入50ml饱和硫代硫酸钠溶液。分离出有机相。水相用甲基叔丁基醚萃取三次，每次50ml。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。得到1.0g(3S)-甲基-2-{[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯，为无色油状物，无需纯化即可进一步反应。C18H31NO5(341.45)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.19。
2-[(顺式-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯
将330mg(3S)-甲基-2-{[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯溶于3ml甲醇中，加入0.12ml溶于5ml甲醇中的4-甲基苄胺。加入300mmg已加热干燥的分子筛(4)，将混合物于室温搅拌2小时。然后加入50mg硼氢化钠，继续于室温下另外搅拌30分钟。滤出分子筛，减压浓缩滤液。将所得残余物溶于20ml二甲基甲酰胺中，加入80μl。将混合物于室温搅拌12小时。减压除去二甲基甲酰胺，残余物使用正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶1作为流动相经硅胶纯化。得到320mg 2-[(顺式-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯，为浅黄色油状物。C29H47N3O5(517.72)，MS(ESI)：518。
2-[(顺式-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸
Figure A20048000547300511
将320mg 2-[(顺式-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于20ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸。将混合物于室温搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物经过RP-HPLC纯化。得到115mg 2-[(顺式-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸，为白色冻干产物。C25H39N3O5(461.61)，MS(ESI)：462。
实施例14
类似于实施例13，从(3S)-甲基-2-{[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯、正庚胺和异氰酸苯基酯得到2-({顺式-3-[2-(1-庚基-3-苯基脲基)乙氧基]环己烷羰基}氨基)-(3S)-甲基丁酸。
Figure A20048000547300521
顺式/非对映异构混合物
C28H45N3O5(503.69)，MS(ESI)：504。
实施例15
类似于实施例13，从(3S)-甲基-2-{[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯、2，2-二甲基丙胺和异氰酸苯基酯得到2-[(顺式-3-{2-[1-(2，2-二甲基丙基)-3-苯基脲基]乙氧基}环己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸。
Figure A20048000547300522
顺式/非对映异构混合物
C26H41N3O5(475.63)，MS(ESI)：476。

Claims (17)

1、式I化合物及其生理学上可接受的盐，
其中：
环A是(C3-C8)-环烷二基或(C3-C8)-环烯二基，其中在该环烷二基环或环烯二基环中，一个或多个碳原子可以被氧原子代替；
R1，R2彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C6-C10)-芳基；
R3是(C3-C6)-环烷基或(C1-C12)-烷基，它们是未取代的或者被(C6-C10)-芳基、(C5-C6)-杂芳基或(C3-C6)-环烷基取代，其中芳基、杂芳基或环烷基本身可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、Cl、Br、I、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、CO-NH(C1-C6)-烷基或CO-N((C1-C6)-烷基)2取代；
X是(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子代替；
Y1是CO或键；
Y2是NH、(C1-C12)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子代替；
R4是(C1-C8)-烷基；
R5是H、(C1-C6)-烷基；
R6是H。
2、如权利要求1所要求的式I化合物，其中：
环A是(C3-C8)-环烷-1，3-二基；
R1，R2彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C6-C10)-芳基；
R3是(C1-C12)-环烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被(C1-C6)-烷基取代；
X是(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个碳原子可以被氧原子代替；
Y1是CO或键；
Y2是NH、(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个碳原子可以被氧原子代替；
R4是(C1-C8)-烷基；
R5是H、(C1-C6)-烷基；
R6是H。
3、如权利要求1或2所要求的式I化合物，其中
环A是环己烷-1，3-二基；
R1，R2彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苯基；
R3是(C1-C12)-烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被甲基取代；
X是(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中与环A相邻的碳原子可以被氧原子代替；
Y1是CO或键；
Y2是NH、(C1-C6)-链烷二基，其中该链烷二基中的一个碳原子可以被氧原子代替；
R4是(C1-C6)-烷基；
R5是H或(C1-C4)-烷基；
R6是H。
4、如权利要求1至3中任一项所要求的式I化合物，其中：
环A是环己烷-1，3-二基；
R1是H；
R2是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苯基；
R3是(C1-C8)-烷基，它是未取代的或者被苯基取代，其中苯基本身可以被甲基取代；
X是((CH2)2)O；
Y1是CO或键；
Y2是NH、(C1-C4)-链烷二基；
R4是(C1-C6)-烷基；
R5是H、(C1-C4)-烷基；
R6是H。
5、如权利要求1至4所要求的式I化合物，其中键X-环A-Y1是顺式构型。
6、药物，包含一种或多种如权利要求1至5中一项或多项所要求的式I化合物。
7、药物，包含一种或多种如权利要求1至5中一项或多项所要求的式I化合物和一种或多种有利地作用于代谢紊乱或与它们有关的疾病的活性化合物。
8、药物，包含一种或多种如权利要求1至5中一项或多项所要求的式I化合物和一种或多种抗糖尿病剂。
9、药物，包含一种或多种如权利要求1至5中一项或多项所要求的式I化合物和一种或多种脂类调节剂。
10、如权利要求1至5中一项或多项所要求的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱。
11、如权利要求1至5中一项或多项所要求的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防胰岛素抗性在其中起作用的紊乱。
12、如权利要求1至5中一项或多项所要求的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防糖尿病和与之相关的后遗症。
13、如权利要求1至5中一项或多项所要求的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防血脂异常症和它们的后遗症。
14、如权利要求1至5中一项或多项所要求的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防与代谢综合征有关的病症。
15、如权利要求1至5中一项或多项所要求的化合物与至少一种其它活性化合物的组合的用途，用于治疗和/或预防脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱。
16、如权利要求1至5中一项或多项所要求的化合物与至少一种其它活性化合物的组合的用途，用于治疗和/或预防胰岛素抗性在其中起作用的紊乱。
17、制备包含一种或多种如权利要求1至5中一项或多项所要求的化合物的药物的方法，该方法包含将活性化合物与可药用载体混合，并将该混合物制成适于给药的形式。
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