CN1741794A - 局部纳米颗粒螺甾内酯制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有用光子关联能谱法测得的平均直径范围约为300－900纳米的纳米颗粒的局部纳米颗粒螺甾内酯制剂，所述纳米颗粒结合在含有极性类脂固态晶体分散体的晶体网状物体系中，所述类脂的亲水端暴露在外，疏水端朝内指向螺甾内酯纳米颗粒。

Description

局部纳米颗粒螺甾内酯制剂
技术领域
本发明涉及纳米颗粒型螺甾内酯(spironolactone)在局部治疗与抗雄激素物质有关的病症中的应用。这种病症包括：痤疮、多毛症、雄激素性脱发或红斑痤疮。
背景技术
已知螺甾内酯是一种醛甾酮抑制剂，常被用作留钾利尿剂。市售可得的螺甾内酯如安体舒通(aldactone)可用于诸如充血性心力衰竭的治疗。螺甾内酯在水中溶解度极低，为2.8毫克/100毫升。这种低溶解性对药物在体内的吸收有负面影响，导致生物利用率较差，使得需要更高剂量的药物来达到希望的血液浓度水平。螺甾内酯的低溶解性也限制了其在药物配制中的可利用性。
其它的药物应用利用螺甾内酯的抗雄性激素功能来治疗多种皮肤病如痤疮、多毛症、雄激素性脱发或红斑痤疮。由于大大减轻对身体组织的副作用，因此对这些皮肤病进行局部给药是优选的方式。但是，又是该药的低溶解性限制了其有效的和完美合意的局部制剂的发展。
药物口服后，肠子对药物的吸收主要取决于药物在肠内流体中的溶解度和在肠内的渗透性。低溶解性药物通常溶解速度低，穿过肠粘膜的浓度梯度小，导致吸收水平低而不可靠。具有低溶解性的药物在其它给药方式中比如局部给药时也存在缺陷。
人们做了大量的努力，以求制备微小颗粒和纳米颗粒形态的药物。然而，制备如此小的颗粒并不是一件简单的事情，在相关方面的制备技术及如何获得合格产品这两方面都产生了进一步的困难。例如，尤其是要批量生产获得连续的、窄的粒度范围时就存在困难。而且，得到稳定的产品比如纳米悬浮物是必要的，但是微小颗粒和纳米颗粒具有聚集和絮凝倾向，这对产品的稳定性是起反作用的。已经研究了大量不同的方法用于制备微小颗粒和纳米颗粒。
美国专利第5,091,188号描述了一种水溶性药物注射液的制备方法，该方法包括在磷脂或其它成膜两性类脂存在下，通过超声处理或其它方法诱导高剪切力以将晶体药物尺寸范围减小到直径在50纳米-10微米范围内，从而用所述类脂将药物微晶包裹住。
美国专利第5,145,684号描述了表面吸附有非交联表面活性剂并且有效平均粒度小于400纳米的晶体药物。据说这些颗粒是在研磨介质存在下经研磨制得的，比如使用球磨、立式球磨、振动磨或介质磨。
国际专利申请WO 96/14830(美国专利第5,858,410号)描述了一种含有不溶或仅微溶于水的纯活性化合物颗粒的药物载体，所述载体的平均直径为10-1,000纳米，大于5微米的颗粒占总量的百分比小于0.1％。该申请还描述了通过空化方法(比如用活塞间隙均质机)或通过剪切和冲击力(即射流原理)、使用或最好不使用表面活性剂制备颗粒的方法。
需要纳米颗粒螺甾内酯的局部制剂，以克服局部给药的配药问题。
发明内容
申请人表明，对于局部给药，纳米颗粒形态的螺甾内酯可在水中成功地与含有单酸甘油酯晶体网状物的乳膏基质结合。
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种局部纳米颗粒螺甾内酯制剂，该制剂含有用光子关联能谱法(PCS)测得的平均直径范围约为300-900纳米，优选400-600纳米的纳米颗粒，所述纳米颗粒与含有极性类脂固态晶体分散体的晶体网状物体系结合，所述类脂的亲水端暴露在外，疏水端朝内指向螺甾内酯纳米颗粒。
该制剂适合施用于皮肤，用于治疗可用抗雄激素物质治疗的皮肤病病症，如痤疮、多毛症、雄激素性脱发或红斑痤疮。含有单酸甘油酯晶体网状物的乳膏基质在WO87/02582、WO82/03173和WO93/20812中有描述。已知的这种单酸甘油酯晶体网状物的例子有CrystalipTM。
类脂的结晶温度可以在20-100℃之间。优选的类脂晶体为β-晶体，该β-晶体链长为12-18个碳原子的脂肪酸的单酸甘油酯，或具有相应长度醚链的单甘油醚，或脂肪酸链长为12-18个碳原子的抗坏血酸脂肪酸酯，或者它们的混合物。脂肪酸和醚可以是饱和的或不饱和的，优选为饱和的。
因此，脂肪酸可以包括月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)或硬脂酸(C18)，但是也可以使用C13、Cl5或C17酸。
优选的单酸甘油酯可以是1-或2-单酸甘油酯，更优选1-甘油一月桂酸酯、1-甘油一肉豆蔻酸酯、1-甘油一棕榈酸酯和1-甘油一硬脂酸酯或者其中两种或两种以上的混合物，比如1-甘油一月桂酸酯和1-甘油一肉豆蔻酸酯的混合物。不饱和单酸甘油酯的例子有甘油一棕榈油酸酯(monopalmitolein)、甘油一油酸酯、甘油一亚油酸酯(monolinolein)和甘油一亚麻酸酯(monoliniolenin)。
组合物基本上由上述类脂晶体在具有允许晶体形成能力的水、其它极性液体或它们的混合物中形成的分散体组成。本发明所使用的极性液体的例子包括水、甘油、丙二醇和乙二醇或者它们的混合物，然而，也可使用其它合适的极性液体。
螺甾内酯在上述网状物中受到保护直到使用时，当施用于皮肤上时，壳层晶体结构软化或溶解后，螺甾内酯与皮肤表面接触。
通常人们会认为，随着很细小固体颗粒与含有亲水及亲油性结构的基质之间的结合，在贮存时粒度会大幅增加。令人惊奇的是，这种情况并没有发生，经过7个月，螺甾内酯晶体并没有明显的长大，而且，与非纳米颗粒型螺甾内酯相比，膜模型中的乳膏显示出流通率增加了。
对药物领域的技术人员来说，粒度可用多种方法进行测定而且不同的方法给出的粒度报告值明显不同是公知的。这些方法包括光子关联能谱法(PCS)和激光衍射法。而且粒度可以报告为平均粒度(比如：数量平均粒度、重量平均粒度或体积平均粒度)。在本说明书中，除非特别指明，所述粒度均指体积平均粒度。例如：D50500纳米是指50体积％的颗粒直径小于500纳米，或者可以表述成直径小于500纳米的颗粒占全部颗粒所占体积的50％。
当本发明螺甾内酯用激光衍射法测定粒度时，D50是指粒度范围为350-750纳米，D99是指粒度范围为500-900纳米。
本发明含有螺甾内酯的纳米悬浮物和纳米颗粒优选与稳定剂结合，以阻止纳米颗粒聚集。以下对公知的稳定剂予以详细说明。
在本说明书中，本发明将含有螺甾内酯的纳米颗粒和含有螺甾内酯的纳米悬浮物统称为纳米颗粒螺甾内酯。应该理解的是，该术语也包括含有与稳定剂结合的螺甾内酯的纳米颗粒和纳米悬浮物。
本发明所述纳米颗粒螺甾内酯可以通过任意已知的纳米颗粒制备方法进行制备，特别是通过高压均质法。
纳米颗粒螺甾内酯可以通过将螺甾内酯粗分散体空化而制得。优选使用高压活塞间隙均质机(high pressure piston-gap homogenizer)制备纳米颗粒。所述纳米颗粒可与稳定剂结合。以下对公知的稳定剂进行详细说明。
对于纳米颗粒的制备，优选利用粗粒子螺甾内酯为起始原料，优选粒度约小于100微米。如有必要，可用常规方法如研磨法将螺甾内酯粒度降至该水平。螺甾内酯的粗粒子优选分散于含有基本上不能溶解药物的溶剂的液体介质中。对于螺甾内酯来说，液体介质优选含有水溶剂，最优选基本由水组成。所述粗粒子分散体中螺甾内酯的浓度范围可以是0.1-50重量％。然后可用任意已知方法将该粗粒子分散体制备成纳米颗粒。
优选的方法是高压均质法，其中主要通过空化法来减小粒度，最优选使用高压活塞间隙均质机。在这种方法中，粗粒子分散体被迫以高流速通过约25微米宽的间隙。由于作用于液体的静压降至低于液体蒸气压，因此液体沸腾，导致在所述间隙的区域内形成气泡。然而，液体一旦离开了间隙回到常压，气泡就会破裂，所产生的强大的内爆力足以使药物粗粒子分裂，从而形成纳米颗粒。
高压均质法可在压力范围为100-3000巴，优选1000-2000巴(107-3×108帕，优选108-2×108帕)，温度范围为0-50℃，优选10-20℃，例如15℃左右下进行。均质过程可以循环系列的方式进行，直到获得想要的粒度，或者在一段时间内作为连续过程进行，比如2-30小时，优选2-10小时。
本发明螺甾内酯纳米悬浮物优选与稳定剂结合，以阻止纳米颗粒的聚集。所述稳定剂可在纳米悬浮物的制备过程中的任一合适阶段引入，例如，表面活性剂可在纳米颗粒形成前或在比如用高压均质法降低粒度之后加入到起始粗粒子分散体中。也可在粒度降低步骤之前和之后各加入一部分稳定剂。稳定剂优选存在于粗粒子分散体中。无论是在粗粒子分散体中还是在纳米悬浮物中，稳定剂的浓度都可以在0-10重量％范围内。
可用于制备本发明纳米悬浮物的稳定剂可选自常规稳定剂，并且可以包括也被称作表面活性剂或表面改性剂的化合物。因而，可以使用的稳定剂的例子包括：聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，比如Tweens和Spans；聚氧乙烯硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基酯；聚乙二醇；嵌段聚合物和嵌段共聚物如聚氧乙烯聚丙二醇共聚物(poloxamer)，比如Lutrol F68，和聚氧乙烯聚丙二醇共聚物的乙二胺衍生物(poloxamine)；各种来源的卵磷脂(例如：蛋类卵磷脂或大豆卵磷脂)，化学改性卵磷脂(例如：水合卵磷脂)，还有磷脂和鞘脂类，固醇(例如：胆固醇衍生物，和豆甾醇(stigmasterin))，糖或糖醇类与脂肪酸或脂肪醇形成的酯类和醚类(例如：蔗糖一硬脂酸酯)；乙氧化甘油一酯和乙氧化甘油二酯，乙氧化类脂和类脂物，联十六烷基磷酸酯，磷脂酰甘油；胆酸钠，乙二醇胆酸钠，牛磺胆酸钠；柠檬酸钠；纤维素醚和纤维素酯(例如：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠)，聚乙烯基衍生物，比如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯，藻酸盐、聚丙烯酸酯(如Carbopol)、苍耳烷；果胶、明胶、酪蛋白、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、二辛基磺化琥珀酸钠(多库酯钠)；月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、杀藻胺(benzalkoniumchloride)、烷基芳基聚醚磺酸盐、聚乙二醇；胶态二氧化硅，硅酸铝镁；和磷酸盐。
优选的稳定剂是多库酯钠，市售可得的是其在丙二醇中形成的70％溶液，商品名称为Octowet 70PGTM(二辛基磺化琥珀酸钠)。
以上可以看出，该方法是在液体介质中进行的，因此纳米颗粒螺甾内酯产品最初得到的是纳米悬浮物的形态。如果需要，可以将液体介质去除，以得到固体形态的纳米颗粒螺甾内酯，例如用冷冻干燥法或喷雾干燥法。由此可知，如果在纳米悬浮物的制备过程中加入稳定剂，相应的干燥纳米颗粒产品则伴随有所述的稳定剂。
纳米颗粒螺甾内酯制备好后，本发明所述的制剂可按照如下方法制备。极性类脂与水和/或任意其它具有使极性类脂形成晶体网状结构能力的极性液体(如丙三醇、乙二醇或丙二醇)混合。在形成的混合物中，水和/或极性液体的含量为50-95重量％。将混合物加热至超过类脂的转变温度。所述转变温度定义为与过量的水或极性液体接触的类脂颗粒分别吸收水或极性液体并转变成具有强双折射的圆柱形或球形晶体结构时的温度。在搅拌情况下，使混合物温度维持在转变温度之上直到发生转变，然后继续搅拌，降温至环境温度或希望温度，这样就形成了固态晶体网状物。就在冷却过程中，在温度约为30-35℃时形成了上述特有的晶体结构。
在类脂转变成晶体结构之前或在转变时，将纳米颗粒螺甾内酯分散在极性类脂与水或极性液体的混合物中。为确保纳米颗粒螺甾内酯与晶体结构结合，必须在混合物温度降至低于30-35℃之前加入。
如果在混合物温度降至低于30-35℃之后加入纳米颗粒螺甾内酯，则形成物理混合物，而不是形成晶体结构部分。因此，由于活性颗粒周围没有形成晶体层而导致纳米颗粒螺甾内酯并不能得益于防止活性组分的重结晶和颗粒长大。
然而，以局部制剂形式用于本发明的纳米悬浮物对加热作用的响应并不好。在加热过程中，可能会形成烧结块，并且活性组分在较高温度下可能进入溶液中，导致降温过程中发生重结晶，从而导致相当大程度的粒度增长。
然而，为了在加入纳米悬浮物之后能形成晶体结构，申请人确定了制剂、方法和结合温度，以保持纳米悬浮物受热最少。
本发明局部纳米颗粒螺甾内酯制剂方便地与纳米悬浮物形态的活性药物组分优选在水溶液中结合。根据本发明的药物制剂可通过本领域公知的方法来制备。
本发明局部制剂可制成药膏、乳膏、凝胶、液态、雾状或沫丝淋(mousse)。含水制剂可含有如上纳米悬浮物；非水制剂则可选择性地含有干燥纳米颗粒。
第二方面，本发明提供了一种局部纳米颗粒螺甾内酯制剂，该制剂用于局部治疗已知可用抗雄激素物质治疗的病症，如痤疮、雄激素性脱发、多毛症和红斑痤疮。
第三方面，本发明还提供了螺甾内酯纳米悬浮物在制备药剂中的应用，所述螺甾内酯纳米悬浮物含有用光子关联能谱法测得的平均直径范围约为300-900纳米，优选400-600纳米的纳米颗粒，所述药剂用于治疗与抗雄激素物质有关的病症，如痤疮、多毛症、雄激素性脱发或红斑痤疮。该药剂适于局部施用。所述纳米颗粒可结合到由单酸甘油酯在水中或在其它极性液体中的晶体网状物组成的乳膏基质中。
在这方面，本发明扩展到提供治疗与抗雄性激素物质有关的病症的方法，该方法包括对需要这种治疗的病人给药上述纳米颗粒螺甾内酯制剂。所述的病症可以是：痤疮、多毛症、雄激素性脱发或红斑痤疮。
第四方面，本发明提供了含有极性类脂固态晶体的晶体网状物体系的用于局部治疗痤疮的制剂，所述类脂的亲水端暴露在外，疏水端则朝内指向结合物质。极性类脂固态晶体的晶体网状物体系在WO 87/02582中曾被称作微胶囊。
第五方面，本发明提供了含有用光子关联能谱法测得的平均直径范围约为300-900纳米的纳米颗粒的局部纳米颗粒螺甾内酯制剂的制备方法，其中，该方法包括将螺甾内酯纳米悬浮物结合到极性类脂固态晶体的水分散体中，所述类脂的亲水端暴露在外，疏水端朝内指向螺甾内酯纳米颗粒。
纳米悬浮物可在混合物达到其结晶温度之前且冷却至60-35℃之间时与之结合，优选55-45℃，合适的温度是50℃。纳米悬浮物的结合温度优选与室温相等，即20-25℃。
本发明的第二方面及其后面所述各方面的优选特征，与已作必要的修正的第一方面一样。
以下参考一个或多个非限制性实施例和附图对本发明进行说明。
附图说明
图1是本发明纳米颗粒螺甾内酯刚制备好时的显微镜图，比例尺中每格之间距离为0.01毫米；
图2是本发明纳米颗粒螺甾内酯在室温下贮存7个月后的显微镜图，比例尺中每格之间距离为0.01毫米；
图3是市售的非纳米颗粒型螺甾内酯的显微镜图，比例尺中每格之间距离为0.01毫米；
图4是0.93-59.2微克/毫升的螺甾内酯标准样的典型校正曲线；
图5是螺甾内酯通过纳米悬浮物(2重量％)和含水乳膏(2重量％)(n＝4，平均值+/-标准误差)的平均流通量图，
y＝35.552x-20.258 r2＝0.991螺甾内酯含水乳膏2重量％
y＝42.097x-26.784 r2＝0.989螺甾内酯纳米悬浮物2重量％；
图6是与含水乳膏B.P.中2重量％螺甾内酯相比，CrystalipTM螺甾内酯制剂的表皮葡萄球菌(S.epidermides)的抑制区域平均直径(平均值±标准偏差；n＝5)；
图7是与作为对照物的含水乳膏B.P.中的2重量％螺甾内酯相比，CrystalipTM螺甾内酯制剂的痤疮假单胞菌(P.acnes)的抑制区域平均直径(平均值±标准偏差；n＝5)；
图8是加热至50℃(■)或70℃(□)后冷却的螺甾内酯悬浮物与未经加热的纳米悬浮物(■)相比的粒度；
图9是加热至50℃(■)或70℃(□)24小时后冷却的螺甾内酯悬浮物与未经加热的纳米悬浮物(■)相比的粒度；
图10是在50℃、70℃或室温下引入OctowetTM后混合物的粘度；
图11是混合物中组合物对其粘度的影响。
具体实施方式
实施例1：作为局部制剂的纳米颗粒螺甾内酯的制备
纳米颗粒螺甾内酯的制备
表1表示根据本发明结合到晶体结构中的纳米颗粒螺甾内酯的典型制备方法。纳米颗粒螺甾内酯可按如下方法制备：
在磁力搅拌下将稳定剂的水溶液配制品与水或注射缓冲液结合，直至得到清澈的溶液；用适量表面活性剂的水溶液润湿螺甾内酯形成浆液；得到的悬浮物用高剪切分散仪进行分散；磁力搅拌悬浮物来消除泡沫；得到的悬浮物通过高压活塞间隙均质机以获得纳米悬浮物。用Avestin C5TM制备得到制剂1-7，用Avestin C50TM制备得到制剂8-9。在均质过程中，药物颗粒因空化效应和剪切力而破裂，形成细小的微粒和纳米颗粒。粒度用Zetasizer 3000HSTM(Malvern)通过光子关联能谱法(PCS)进行测定。D50和D90用CoulterLS230通过激光衍射法进行测定。
表1
  制剂   1   2   3   4   5   6   7   8   9
  螺甾内酯(重量％)   10   10   20   10   10   10   10   10   10
  月桂基硫酸钠(重量％)   1   -   -   0.1   0.4   0.1   -    -    -
  Lutrol F68(重量％)   -   1   1   0.4   0.1   0.4   -    -    -
  NaCl(重量％)   -   -   -   -   -   0.9   -    -    -
  Octowet 70(多库酯钠)(重量％)   -   -   -   -   -    -   0.5(0.35)   0.5(0.35)   0.5(0.35)
  水(重量％)   添加至100％
  样品体积(毫升)   40   40   40   40   40   40   40   100   500
  结果
  D50(微米)   1.69   0.85   1.06   0.84   0.88   0.86   0.78   0.54   0.539
  D90(微米)   4.39   1.83   2.49   1.92   1.82   1.5   1.8   0.68   0.772
  PCS平均直径   -   581   880   608   681   656   609   415   436
  PI(多分散指数)   -   0.7   0.2   0.15   0.03   0.1   0.2   0.05   0.1
CrystalipTM组合物的制备
表2是用表1中的制剂7、8或9制备作为局部乳膏的纳米颗粒螺甾内酯的典型制剂。所述局部纳米悬浮物制剂的制备如下：
将水加热到70℃，加入丙二醇。将单酸甘油酯在70℃熔化，在以70rpm的速度搅拌的同时将熔化的单酸甘油酯加入水相中。然后开始冷却该混合物，降温至50℃左右时粘度增加，将搅拌速度升至95rpm，并加入冷的纳米悬浮物。当温度为35℃开始形成β-晶体结构时，将搅拌速度降低为75rpm。
表2
  制剂   A   B   C   D
  螺甾内酯纳米悬浮物(来自表1中的制剂7，8或9)(重量％)   20   10   20   20
  甘油一月桂酸酯(重量％)   7   6   6   5
  甘油一肉豆蔻酸酯(重量％)   21   18   18   15
  丙二醇(重量％)   --   10   10   20
  水(重量％)   52   56   46   40
进行下列实验以确定制备本发明局部纳米颗粒螺甾内酯制剂的最优选组合物和方法。
最优选Crystalip TM 组合物的选择
制备两批如下表3所示的CrystalipTM组合物。
表3CrystalipTM空白对照剂的再制备
  批号   甘油一月桂酸酯   甘油一肉豆蔻酸酯   丙二醇   水
  4011-001/01   7重量％   21重量％   /   72重量％
  4011-001/02   5重量％   15重量％   20重量％   60重量％
第一批中，在降温过程中可以看到特征放热峰，降温阶段的最后乳膏非常粘稠，但没有出现β-晶体结构的典型光亮外观。在贮存过程中，这种光亮的外观开始出现了。
第二批中，未观察到放热峰，但是出现光亮的外观，粘度似乎小于第一批。
既然人们比较关心高PG浓度导致的刺激反应，那么然后对含有较少丙二醇(PG)的组合物进行测试(表4)。在组合物中保留丙二醇是有用的，因为它可增加基质的抗菌效果以及增强活性物质向皮肤的渗透作用。制备下面两批化合物：
表4CrystalipTM批次产品
  批号   甘油一月桂酸酯   甘油一肉豆蔻酸酯   丙二醇   水
  4011-001/03   5重量％   15重量％   10重量％   70重量％
  4011-001/04   6重量％   18重量％   10重量％   66重量％
对于单酸甘油酯(MG)为20重量％的那批，在40℃左右时粘度降低，并且混合物就在粘度刚开始升高后又变为液体。
因此将MG含量增加到24重量％。温度降至40℃左右时粘度也降低，但在进一步冷却的过程中粘度又升高。在33℃观察到放热峰，最终的乳膏外观光亮，表明形成了最终的β-晶体结构。
表面活性剂与Crystalip TM 之间的相容性实验
CrystalipTM与Myrj 59和Span 20相容，都是非离子型表面活性剂，这一点在以前已确认。然而，阴离子表面活性剂Octowet 70PG用于螺甾内酯纳米悬浮物。Octowet 70PG也被称作二辛基磺化琥珀酸钠，是其在水和丙二醇中形成的70重量％溶液(70％DOSS)。
由于纳米悬浮物含有10重量％活性螺甾内酯和0.5重量％表面活性剂，因此为了得到含有2重量％螺甾内酯的乳膏，必须结合20重量％的螺甾内酯纳米悬浮物。因此在CrystalipTM制剂与Octowet溶液的相容性实验中使用20重量％的Octowet溶液来代替部分水相。
测试了Octowet 70PG溶液与选择的CrystalipTM制剂(10重量％PG+24重量％MG)的相容性。制备了三批CrystalipTM(表5)，其中在不同温度下引入了20重量％的0.5重量％Octowet 70PG溶液：70℃、50℃和室温。
表5含有Octowet溶液的CrystalipTM批次产品
批号   甘油一月桂酸酯   甘油一肉豆蔻酸酯 丙二醇   Octowet溶液(0.5％) 水 T℃*
  4011-001/05   6重量％   18重量％   10重量％   20重量％   46重量％   70
  4011-001/06   6重量％   18重量％   10重量％   20重量％   46重量％   50
  4011-001/07   6重量％   18重量％   10重量％   20重量％   46重量％   室温
*T℃：引入表面活性剂溶液时的温度
所有三批均产生放热峰，而且外观光亮。批次05和06的粘度可以接受，但批次07在加入Octowet溶液后，粘度不够。
因此可以得出结论，选择的CrystalipTM配方与20重量％的0.5重量％Octowet溶液是相容的，Octowet溶液最好在结晶温度以上加入，而不是在室温时加入。
Crystalip TM 中螺甾内酯纳米悬浮物的引入
纳米悬浮物组合物中含有10重量％的螺甾内酯和0.5重量％的Octowet70PG。
用激光衍射仪(COULTER)测定新鲜纳米悬浮物的粒度：
D50＝0.686
D90＝1.033
D99＝1.033
用光子关联能谱仪(Zetasizer 3000HS)测定粒度：Z平均＝476纳米。
从上述相容性测试可以看出，在室温下结合物质并不是好的选择。因此有必要考察对纳米悬浮物加热的情况，测定加热前后悬浮物的粒度。
按下述步骤进行实验：
将两个纳米悬浮物样品分别加热至50℃和70℃，并维持10分钟，然后将样品冷却回到室温，在以下时间点用光子关联能谱仪和激光衍射仪测定粒度：
-超声处理后，加热前(参比)
-冷却后(t0)
-24小时后(t24h)
表6用激光衍射仪(Coulter)测定粒度
  粒度分布                                    样品特性
  参比   50℃-t0   70℃-t0   50℃-t24h   70℃-t24h
  D50   0.579纳米   0.638纳米   0.700纳米   0.634纳米   0.694纳米
  D90   0.740纳米   0.878纳米   1.053纳米   0.861纳米   1.572纳米
  D99   0.850纳米   1.922纳米   1.421纳米   1.902纳米   38.65纳米
表6的结果也可参见图8和图9。
表7用光子关联能谱仪(Zetasizer 3000HS)测定粒度
  样品特征   参比   50℃-t0   70℃-t0   50℃-t24h   70℃-t24h
  粒度(纳米)   456.3   469.7   538.3   未测*   未测*
(*)：通过激光衍射仪测定发现粒度太大，未用PCS测定。
加热结果表明，纳米悬浮物粒度在70℃剧增，尤其是在另一个24小时之后，这说明有些药物进入了溶液并且之后发生了重结晶。在50℃时粒度也增长了，但在后来的24小时之后未出现如此明显的重结晶现象。
由此可见短时间曝露在50℃还可以接受。因此最终批次产品应按如下步骤制备：
制备含有少量水相的CrystalipTM。纳米悬浮物用声波处理，但不加热，CrystalipTM的温度一旦达到50℃，就加入冷的纳米悬浮物，使温度快速降低，尽量减少螺甾内酯悬浮物的受热时间。该过程也不会干扰CrystalipTM在较低温度下结晶。
根据上述建议制备一批产品，其中在50℃将冷的纳米悬浮物加入到CrystalipTM中(表8)。
表8含有螺甾内酯纳米悬浮物的CrystalipTM批次产品
  批号   甘油一月桂酸酯   甘油一肉豆蔻酸酯   丙二醇   纳米悬浮物   水
  4011-001/08ac   6重量％   18重量％   10重量％   20重量％   46重量％
该批产品制备很成功，最终形成的乳膏粘度很好，外观光亮、均匀。
粘度测定
  样品批号   组分
  Bioglan   20重量％MG-20重量％PG
  4011-001/05pc   24重量％MG-10重量％PG-20重量％Octowet溶液(70℃时引入)
  4011-001/06pc   24重量％MG-10重量％PG-20重量％Octowet溶液(50℃时引入)
  4011-001/07pc   24重量％MG-10重量％PG-20重量％Octowet溶液(室温时引入)
  4011-001/08ac   24重量％MG-10重量％PG-20重量％纳米悬浮物
  4011-001/13pc   28重量％MG
  4011-001/17pc   20重量％MG-20重量％PG
上表中所示组合物的粘度测定结果见图10和11。
第二批纳米悬浮物3011-05an1的测试
由于前面试验所用的纳米悬浮物不是新鲜的，因此决定制备新的螺甾内酯纳米悬浮物，并与生产刚几天的CrystalipTM结合。所用的纳米悬浮组合物含有10重量％螺甾内酯和0.5重量％Octowet 70PG。另外还考察了是否可以将30重量％纳米悬浮物引入CrystalipTM中，而不是10重量％。
纳米悬浮物的粒度在刚制备好时用激光衍射仪(COULTER)测定的结果如下：
D50＝0.443
D90＝0.657
D99＝0.738
用光子关联能谱仪(Zetasizer 3000HS)测得粒度为：Z平均≈419.3纳米。
新生产两批CrystalipTM：4014-000/01ac和014-000/02ac，其中分别含有20重量％和30重量％的纳米悬浮物，制备方法与4011-001/08ac(在冷却阶段中于50℃时结合纳米悬浮物)一致。纳米悬浮物比CrystalipTM提前一天制备。以上两批产品的pH值调整到与市售乳膏(Spiroderm 5％，pH＝4.16)一样。这两批产品概述如下表。
批号   甘油一月桂酸酯   甘油一肉豆蔻酸酯 丙二醇   3011-05an1 水 柠檬酸 氢氧化钠
  4014-000/01ac 6重量％ 18重量％ 10重量％   20重量％   45.5重量％ 0.5重量％   pH值调至4.16
  4014-000/02ac 6重量％ 18重量％ 10重量％   30重量％   35.5重量％ 0.5重量％   pH值调至4.16
两批乳膏外观均光亮，但第二批，即4014-000/02ac似乎粘度更高。当引入冷的纳米悬浮物时，含有30重量％纳米悬浮物的那批粘度增加更快，而且由于粘度的增加，其均匀性似乎差一些。
生产后的第二天测定上述两批产品的pH值和密度，结果如下表所示。
  批号   pH   密度(克/立方厘米)
  4014-000/01ac   4.29   0.989
  4014-000/02ac   4.22   0.984
实施例2：贮存前后螺甾内酯颗粒的大小
图1、2和3分别是本发明螺甾内酯刚制备好时、贮存7个月后以及与市售螺甾内酯相比的显微镜图。图中每个竖格之间的距离为0.01毫米或10微米。
图1和2中所示的颗粒太小以至于在光学显微镜下几乎看不到。贮存7个月后颗粒也不再长大。相反，市售螺甾内酯“Spiroderm”(图3)则存在20微米大的螺甾内酯晶体。
实施例3：流通量研究
在Franz扩散池中测定来自与“CrystalipTM”基质结合的纳米悬浮制剂的螺甾内酯(2％)制剂透过人造膜的流通量，并以在含水乳膏B.P.(Aqueouscream B.P.)中的2重量％螺甾内酯作为对照物进行比较。
  原料   提供商
  CrystalipTM螺甾内酯纳米悬浮物2重量％批号为4014-000/06atc螺甾内酯批号为510/0   SkyePharma，Switzerland
  含水乳膏B.P.批号为28076   Hillcross，UK
  乙醇R级分析纯   VWR International Ltd.，UK
  二水磷酸二氢钠批号为L298   Merckeurolab
  去离子水   Elga Ltd.，UK
  乙腈HPLC级   Rathburns Chemicals Ltd.，UK
  再生纤维素膜   NBS-Biological，UK
流通量研究的方法
CrystalipTM制剂由SkyePharma AG提供，实验中不再使用市售螺甾内酯对照物，因此如下制备标准乳膏基质的对照物。简要来说，准确称取100毫克螺甾内酯粉末并与4.90克含水乳膏B.P.混合，得到2重量％的在含水乳膏制剂中的非纳米颗粒螺甾内酯。
体外扩散研究
乙醇：使用磷酸盐缓冲溶液(20∶80体积/体积，pH 4.5)作为接受流体，以维持螺甾内酯稳定性和沉降条件。人造膜用再生纤维素膜。
Franz扩散池的扩散研究
扩散实验在平均扩散表面积为0.56±0.03平方厘米、平均接受体积为1.83±0.02毫升的经单独校准的Franz扩散池中进行。将Spectra/Por纤维素膜切成适当大小并在去离子水中浸泡30分钟以去除防腐剂(0.1％叠氮化钠)，用纸擦去表面液体后设置在Franz扩散池上。接受液体结合到Franz扩散池中，并在32℃下用磁力搅拌器持续搅拌。膜可以在使用制剂之前先用接受相平衡30分钟。每个制剂(200微升)用一个正向置换Finnpipette移液器施用到膜表面上。考察5个取样时间(1、2、4、6和8小时)，藉此，200微升接受流体从Franz扩散池的臂部小心地取回；每个取出的样品用等体积新的预热(32℃)接受流体代替。在整个实验中，对从Franz扩散池中蒸发引起的接受流体的任何损失均予以补入，以维持体积不变。样品用高效液相色谱(HPLC)在以下色谱条件下进行分析：
色谱柱：Hypersil 3μm Phenyl BDS柱(s/no.182862)
柱长：150×4.60毫米
柱温：30℃
流动相：50mM磷酸盐缓冲溶液-乙腈(70∶30体积/体积)
流速：1.0毫升/分钟
紫外波长：238纳米
注射体积：10微升
运行时间：15分钟
螺甾内酯标准曲线的制作
螺甾内酯标样在接受流体中制备，校正曲线范围为0.93-59.2微克/毫升，校正曲线r2＞0.999，是可接受的，典型曲线如图4所示。
数据分析
根据样品抽取量对接受流体中的螺甾内酯量进行校正。每单位膜表面透过的螺甾内酯累积量与时间平方根作图，图中线性部分的斜率大致可算作定态流通量。通过t分布(Student’s t-test)对从2重量％螺甾内酯纳米悬浮物和2重量％螺甾内酯含水乳膏中释放出的螺甾内酯的显著差异进行统计学判断。
结果
图5示出了从两种螺甾内酯制剂中渗透出的螺甾内酯的每单位面积平均累积量(微克/平方厘米)的图形。这些图形表示两种制剂的定态流通量，由图可见螺甾内酯从螺甾内酯纳米悬浮物(2重量％)释放的速率比从含水乳膏制剂快得多(p＝0.08)。
实施例4：抑制区域实验
比较两种螺甾内酯制剂即2重量％螺甾内酯纳米悬浮物和2重量％螺甾内酯粗料与各自的空白对照物的抗菌作用。在含水乳膏B.P.中的2重量％螺甾内酯制剂(内部的)用作对照物。
以下是使用的原料。
原料 提供商
表皮葡萄球菌(ATCC 12228) Oxoid Ltd，UK.
痤疮假单胞菌(NTC 737) Central Public Health Laboratory，UK
S&S抗菌实验片(滤纸)，直径英寸 Aldrich Chemical company，USA
含水乳膏B.P.批号为28076 Hillcross，UK
螺甾内酯批号为510/0 SkyePharma，Switzerland
方法
CrystalipTM螺甾内酯制剂及其空白对照剂制剂的制备方法如下表所示。由于不再用市售螺甾内酯对照物，因此以下制备在标准乳膏基体中的对照物。简要来说，即准确称取100毫克螺甾内酯粉末并与4.90克含水乳膏B.P.混合，得到在含水乳膏中的2重量％非纳米颗粒螺甾内酯。
生产釜的容量大小为500克，用实验室反应器(lab reactor)IKA-LR1000.2进行制备。
组合物   4014-000/06atcCrystalipTM2重量％纳米悬浮物
  单酸甘油酯(MG)丙二醇(PG)纳米悬浮物-10％螺甾内酯螺甾内酯粗料Octowet溶液0.5重量％柠檬酸氢氧化钠注射用水物理性质pH密度(克/立方厘米)粘度(cP)20rpm50rpm   24重量％10重量％20重量％//0.1重量％pH值调至4.1645.9重量％4.310.90042,32723,780
小心移取以下列出的每个样品的20±1毫克至％英寸抗菌实验片表面上。
1、SkyePharma AG，CrystalipTM，2重量％螺甾内酯纳米悬浮物4014-000/06atc
2、在含水乳膏BP中的2重量％螺甾内酯
用消毒镊子将涂覆有制剂的抗菌实验片置于接种了有机体的琼脂平板表面。
表皮葡萄球菌平板在37℃培育24小时。
痤疮假单胞菌平板在厌气瓶内培育72小时。
用尾铗对抑制区域进行测量。
结果
图6和7示出了两种制剂用表皮葡萄球菌平板和痤疮假单胞菌平板分别得到的抑制区域的平均尺寸。含有螺甾内酯纳米悬浮物的CrystalipTM制剂对那些痤疮相关细菌表现出相当的效果，含有2重量％螺甾内酯的含水乳膏B.P.(对照物)则未见抑制区域。
因此基质基体给制剂增加了一种抗菌功能(对葡萄球菌和痤疮假单胞菌)，该功能并不归因于螺甾内酯。制剂不含其它的抗生素或防腐剂。对这些痤疮相关微生物显示零抗菌效果的对照物产品用苯氧基乙醇保存。因此本申请产品既可通过药物的荷尔蒙活性，也可通过其所含基体的抗菌作用来改善痤疮。

Claims (21)

1.一种局部纳米颗粒螺甾内酯制剂，该制剂含有用光子关联能谱法测得的平均直径范围约为300-900纳米的纳米颗粒，所述纳米颗粒与含有极性类脂固态晶体分散体的晶体网状物体系结合，所述类脂的亲水端暴露在外，疏水端朝内指向螺甾内酯纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的制剂，该制剂含有用光子关联能谱法测得的平均直径范围约为400-600纳米的纳米颗粒。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中，所述类脂的结晶温度在20-100℃之间。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制剂，其中，所述类脂晶体为β-晶体，该β-晶体为具有12-18个碳原子的脂肪酸的单酸甘油酯，脂肪酸的抗坏血酸酯、磷酸酯或乳酸酯，单甘油醚或者它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中，所述单酸甘油酯为1-甘油一月桂酸酯、1-甘油一肉豆蔻酸酯、1-甘油一棕榈酸酯或1-甘油一硬脂酸酯或它们两种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的制剂，其中，所述的极性类脂的晶体网状结构是在极性液体中形成的。
7.根据权利要求6所述的制剂，其中，所述的极性液体选自由水、甘油、乙二醇或丙二醇或者它们的混合物所组成的组中。
8.一种用于局部治疗痤疮、多毛症、雄激素性脱发或红斑痤疮的权利要求1-7中任意一项所述的局部纳米颗粒螺甾内酯制剂。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的制剂，其中，活性药物以纳米悬浮物的形态结合于其中。
10.根据权利要求9所述的制剂，其中，所述纳米悬浮物为含水纳米悬浮物。
11.根据权利要求10所述的制剂，其中，所述纳米悬浮物含有稳定剂。
12.根据权利要求11所述的制剂，其中，所述稳定剂为多库酯钠。
13.螺甾内酯纳米悬浮物在制备治疗与抗雄性激素有关的病症的药品中的应用，所述纳米悬浮物含有用光子关联能谱法测得的平均直径范围约为300-900纳米的纳米颗粒。
14.根据权利要求13所述的应用，其中，所述病症选自由痤疮、多毛症、雄激素性脱发或红斑痤疮所组成的组。
15.根据权利要求13或14所述的应用，其中，所述药物适合于局部施用。
16.根据权利要求13-15中任意一项所述的应用，其中，所述的纳米颗粒结合到乳膏基质中。
17.根据权利要求16所述的应用，其中，所述的乳膏基质由在水或其它极性液体中的单酸甘油酯晶体网状物组成。
18.一种治疗与抗雄性激素有关的病症的方法，该方法包括将权利要求1-6所述的纳米颗粒螺甾内酯制剂用药给需要这种治疗的病人。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述的病症选自由痤疮、多毛症、雄激素性脱发或红斑痤疮组成的组。
20.一种晶体网状物体系，该体系含有极性类脂固态晶体的分散体，所述类脂的亲水端暴露在外，疏水端朝内指向用于局部治疗痤疮的结合物质。
21.一种含有用光子关联能谱法测得平均直径范围约为300-900纳米的纳米颗粒的局部纳米颗粒螺甾内酯制剂的制备方法，其中，该方法包括将螺甾内酯纳米悬浮物与极性类脂固态晶体的含水分散体结合，所述类脂的亲水端暴露在外，疏水端朝内指向螺甾内酯纳米颗粒。
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