CN1739487A - 药物凝胶喷雾制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型医用凝胶制剂，同时还涉及其制备方法，属于医药技术领域。该药物凝胶喷雾制剂由卡波普系列和纤维素衍生物中的至少一种、亲水材料、药物、有机溶剂和电解质中的至少一种以及溶质，经过配制辅料、制备基质、制备药物凝胶、制备可喷药物凝胶、灌装步骤制成。本发明的制剂改变了凝胶的状态，解决了普通凝胶剂给药不方便、难以定量、难于涂布均匀的的缺点，结合喷雾剂的给药具有方便、快速、易于定量等优点。即一方面，由于可以在皮肤或粘膜的表面形成便于发挥药物作用的均匀凝胶，所以治疗效果更为理想；另一方面，与其他方法给药的凝胶剂相比，具有使用方便、易于定量、能够免于使用时被手指或其他物品感染的优点。

Description

药物凝胶喷雾制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种新型医用凝胶制剂，同时还涉及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

凝胶是在水或其他介质中溶胀并能够保持大量水分而又不溶解的聚合物，药学中的凝胶剂(Gel)系指药物与能形成凝胶剂的辅料制成均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。例如，申请号为99113339.0的中国专利申请《芦美止痛喷雾剂及其制备方法》公开的芦荟凝胶浓缩液即如此。

凝胶剂通常外用于皮肤、眼部、鼻腔阴道或直肠等部位治疗该器官的病变，如：皮肤疾病、口腔疾病、眼部疾病及鼻腔部位的疾病，其优点是安全、有效、易于涂布。

然而，凝胶剂在制成后通常装在铝管或塑管中保存，使用时再挤压到患病部位，因此使用不方便、难于涂布均匀、容易染菌。申请号为021365806的中国专利公开了一种可滴眼用在体凝胶及其制备方法。所谓在体凝胶是一种新型的凝胶剂，储存时为液体、混悬液或者其他形式，使用时可以在患处形成凝胶、发挥凝胶剂的治疗作用。然而，这种在体凝胶虽可以滴出，但仍较稠厚，具有较大的粘度，难于用喷雾装置喷出，无法采用喷雾的方式给药。

发明内容

研究表明，由于喷雾给药十分均匀，药物在凝胶基质中释药快，凝胶材料具有生物黏附性，药效能够得到充分、快速的发挥，不会影响药物活性，易于为患处吸收，因此在许多情况下，采用喷雾给药的方式将低粘度凝胶剂或可喷在体凝胶喷于患部，可以获得其它给药方式难以实现的治疗效果。此外，喷雾剂便于携带、给药迅速、易于定量给药、易于储存，能免于普通凝胶剂的使用时的感染。所以，如果能够通过改变凝胶的性质(例如降低凝胶剂的粘度或将凝胶改变为可喷在体凝胶的形式)，使其具有喷雾给药的条件，便于采用喷雾给药的方式，将具有实际意义。

本发明旨在提出一种药物凝胶喷雾制剂，该制剂应具有喷雾给药的条件，可以直接喷于患部，从而可以发挥更好的治疗作用。同时本发明还将给出其制备方法。

本发明的药物凝胶喷雾制剂由以下医药学可接受的组分组成(重量百分比或含量)：

卡波普系列(可以选择不同聚合度的940、934、941等)、纤维素衍生物(淀粉、羧甲基纤维素、甲基纤维素)、聚乙烯醇、胶体二氧化硅、氢氧化铝、皂土、氧化镁、二甲基硅油、泊洛沙姆、硅酸铝镁、海藻酸钠、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，在整个制剂中应用的量为0.01％-10％(重量比)；

抗生素类药物、激素类药物、有镇痛作用甾体或非甾体抗炎药物中的一种，所用的量为0.001％-20％(重量比)；

作为粘度改变剂的有机溶剂(如乙醇、甲醇、异丙醇)和电解质(如氯化钠、氯化钾、醋酸钠等)中的至少一种，使凝胶的粘度为0～4000cps的量，成为可喷在体凝胶或低粘度凝胶剂；

其余为溶质(水、异丙醇或乙醇)。

必要时，可以含有pH值调节剂(盐酸、硫酸、乳酸、醋酸、苹果酸、氢氧化钠、三乙胺、氨水中的至少一种)，使制剂pH值达3-9，另本制剂中还可以含有药学中熟知的湿润剂，其使用量为0.1％-20％(重量比)。

本发明药物凝胶喷雾制剂的制备包括以下步骤

1、配制辅料——将卡波普系列(包括不同聚合度的91、934、941等)和纤维素衍生物(淀粉、羧甲基纤维素、甲基纤维素)、聚乙烯醇、胶体二氧化硅、氢氧化铝、皂土、氧化镁、二甲基硅油、泊洛沙姆、硅酸铝镁、海藻酸钠、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种干粉按照前述重量百分比关系均匀混合；

2、制备基质——将上述高分子辅料以如下步骤之一膨胀形成基质

A、在辅料干粉中加入湿润剂(如水、乙醇、甘油和丙二醇等)，以湿润为度，之后逐步加水使其充分溶胀；

B、将辅料干粉均匀撒于水面，水温控制在0-40℃，放置6-10小时，使其充分溶胀；

C、将辅料干粉逐渐撒入水中，高速搅拌，直到完全分散，放置6-10小时，使其充分溶胀；

3、制备药物凝胶——将前述药物溶解在溶质(如水、乙醇或其他药学可接受的溶剂)中，再将药剂加入到基质中，搅拌均匀；(此时制出的药物凝胶为稠厚的液态或者半固体，不具备喷雾给药条件)

4、制备可喷药物凝胶——在上述药物凝胶中加入药物学可以接受的作为粘度改变剂的有机溶剂(如乙醇、甲醇、异丙醇)和电解质(如氯化钠、氯化钾、醋酸钠等)中的至少一种，使制剂粘度为0～4000cps，制成可喷在体凝胶或低粘度凝胶剂；

5、灌装——将可喷药物凝胶灌装到喷雾装置中。

以上可喷药物凝胶制剂的粘度尤为重要，试验表明，粘度在0～4000cps的凝胶能够从喷雾系统中喷出，而较好的粘度范围在0～3000cps。必要时，在步骤4中加入一种或多种pH值调节剂，保证制剂pH值达3-9。

以上药物凝胶喷雾制剂可以手压手动泵为喷雾能源剂。手动泵是采用手压触动器产生的压力使喷雾器内所含药液以气雾、泡沫、液流等形式喷出送到患处。更理想的措施是在以上步骤5之后增加步骤

6、加入抛射剂——在喷雾装置中加入总体重量1-50％(重量比)的抛射剂(包括氟利昂类抛射剂、氟代烷烃抛射剂、压缩空气、氧气、氮气、碳氢化合物气体、丙烷、丁烷、DME及不含氯的氯代烷烃类气体等)。

目前已经注册的氟代烷烃抛射剂主要是四氟乙烷(HFA134)及七氟丙烷(HFA227)。除了氟代烷烃类抛射剂外，新型抛射剂还有二甲醚等，目前多用于外用气雾剂或环境消毒、杀菌用气雾。

本发明的药物凝胶喷雾制剂尤其适合于腔道内给药，如口内、鼻腔给药，以治疗口腔疾病鼻腔，也适合深部的腔道内给药，如用于肺部疾病的治疗等。令人惊奇的是，本发明的药物凝胶喷雾制剂经过喷雾器喷于患处之后，可以在皮肤或粘膜的表面形成凝胶，与主药不发生配伍变化，显示出优于凝胶剂的良好治疗作用。

总而言之，本发明的制剂改变了凝胶的状态，解决了普通凝胶剂给药不方便、难以定量、难于涂布均匀的的缺点，结合喷雾剂的给药具有方便、快速、易于定量等优点。即一方面，由于可以在皮肤或粘膜的表面形成便于发挥药物作用的均匀凝胶，所以治疗效果更为理想；另一方面，与其他方法给药的凝胶剂相比，具有使用方便、易于定量、能够免于使用时被手指或其他物品感染的优点。因此，本发明具有突出的实质性特点和显著的进步。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

附图为本发明一个实施例的体外经皮释药曲线图。

具体实施方式

实施例1

组分：

克林霉素磷酸脂  5g

卡波普₉₄₀      20g

甘油            20g

氮酮            0.5g

氯化钠          组分量

水              1000g

氟利昂          20g

制备方法：将卡波普₉₄₀加入到水中先进行充分溶胀形成基质，再加入克林霉素磷酸脂、氮酮、甘油、水和药物搅拌溶解混匀，形成凝胶剂，加入组分量氯化钠，制备成可喷在体凝胶，加入氟利昂，压缩压入到喷雾装置中。

实施例2

组分：

丙酸氟替卡松    5g

卡波普₉₄₁      20g

乙醇            50g

甘油            20g

水              1000g

压缩空气        20g

制备方法：先将卡波普₉₄₁加入到水中先进行充分溶胀形成基质，加入乙醇、甘油、水和丙酸氟替卡松搅拌溶解混匀，形成凝胶剂、加入组分量盐酸、形成在体凝胶，加入氟利昂，将压缩空气压入到喷雾装置中。

实施例3

组分：

双氯芬酸钠           10g

羧甲基纤维素钠       10g

氢氧化钠             10g

聚乙烯吡咯烷酮       10g

甘油                 10g

氮酮                 0.5g

水                   1000g

制备方法：先将羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮加入到水中先进行充分溶胀形成基质，加入双氯芬酸钠、甘油、水和氮酮搅拌溶解混匀，形成凝胶剂，加入组分量氢氧化钠、制备成在体凝胶、加入氟利昂后装入到喷雾装置(压力型)中。

实施例4

组分：

卡泊三醇             6g

西黄蓍胶             15g

甘油                 10g

氮酮                 0.5g

乙醇                 50g

氟利昂               50g

水                   1000g

制备方法：先将西黄蓍胶加入到水中先进行充分溶胀形成基质，加入卡泊三醇、甘油、水和氮酮搅拌溶解混匀，形成低粘度凝胶剂，加入氟利昂，装入到喷雾装置中。

组分：

地塞米松磷酸钠       6g

泊洛沙姆             15g

醋酸钠               5g

甘油                 10g

氮酮                 0.5g

水                   1000g

制备方法：先将泊洛沙姆加入到水中先进行充分溶胀形成基质，加入地塞米松磷酸钠、甘油、醋酸钠、水和氮酮搅拌溶解混匀、形成在体凝胶，加入氟利昂，装入到喷雾装置(压力型)中。

为了比较本发明制剂与现有凝胶剂的有效性和安全性等，以下采用常用的双氯芬酸钠，按照实施例3制备喷雾剂(以下称为研制品)，与作为对照品的市售同类药物——英太青凝胶(以下称为市售样品)进行对比实验。

(1)药物释放实验

采用健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除去腹部毛，取下未损伤的皮肤组织，洗净后置生理盐水中，于4℃冰箱保存，取皮肤，置于单向扩散池释放口，角质层面向释放池，另一面于接受液接触，取一定量市售样品涂布于皮肤上，接受液为7.4的磷酸盐缓冲液，温度为37±1℃，电磁搅拌器定速搅拌，定时吸取少量的接收液，同时加入定量的磷酸盐缓冲液，测定接收液的药物浓度C，另外取研制品，喷适量于皮肤上，同法操作，根据下式求药物的累积透过量Q，

Q＝CV/A

Q为单位面积药物累积透过量

A为皮肤扩散面积

V为接受液体积

以Q和C对时间进行回归，求渗透速率(ug*h)，结果市售样品的渗透速率为278.3ug*h，研制品的渗透速率为321.4ug*h，结果表明研制品的释放速率大于市售样品，这提示研制品有较好的透皮作用，因此具有较好的治疗作用。

(2)体外经皮释药实验

精密称取一定量的样品置单室扩散池中，按经皮渗透实验法同法操作，分别于0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、12h吸取释放介质，测定累计释药浓度，计算渗透总量Q_C，，另喷本研制品于单室扩散池中，涂布均匀后，同法操作，两种制剂的体外释放数据见表1，曲线见附图，结果可以看出经皮释药曲线相当(见表1，图1)，本研制品优于市售样品。

表1 双氯芬酸累计释放浓度时间表

时间(h)	0.5	1	2	3	4	5	6	8	12
										本研制品	0.535	0.895	1.527	2.564	3.056	3.456	3.894	4.765	5.789
市售样品	0.624	0.912	1.537	2.654	3.135	3.543	3.865	4.447	5.367

(3)皮肤刺激性实验

取健康雄性大白兔，剃去背部毛，选4块涂市售凝胶，另取健康大白兔，同法操作，喷上适量本研制品，以医用纱布裹好，24h后观察，均无红肿现象。

其它实施例的对比实验情况类同，不另赘述。从这些实验可以得出结论，本研制品结合了凝胶剂和喷雾剂的优点，具有安全、有效、给药方便、易于定量、使用方便、稳定等优点，与市售样品比较具有更好的疗效和安全性。

除上述实施例外，本发明还有其它实施方式。使用时，无论喷雾装置为压力型、还是加抛射剂型，无论是低粘度凝胶剂、还是在体凝胶，均落在本发明要求的保护范围中。

Claims (7)

1.一种药物凝胶喷雾制剂，其特征在于由以下药物学可接受组分组成：

组分                                        重量百分比或含量

——卡波普系列、纤维素衍生物、聚乙烯醇、

胶体二氧化硅、氢氧化铝、皂土、氧化镁、

二甲基硅油、泊洛沙姆、硅酸铝镁、海藻酸钠、

西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种          0.01％-10％；

——抗生素类药物、激素类药物、有镇痛作用甾体、

非甾体抗炎药物中的至少一种                    0.001％-20％；

——有机溶剂、电解质中的至少一种制剂粘度为0～4000cps的量；

——其余为溶质。

2.根据权利要求1所述药物凝胶喷雾制剂，其特征在于：还含有pH值调节剂，使制剂pH值达3-9。

3.根据权利要求2所述药物凝胶喷雾制剂，其特征在于：所述卡波普系列为卡波普940、卡波普934、卡波普941中的一种，所述纤维素衍生物为淀粉、羧甲基纤维素、甲基纤维素中的一种。

4.根据权利要求3所述药物凝胶喷雾制剂，其特征在于：所述pH值调节剂为盐酸、硫酸、乳酸、醋酸、苹果酸、氢氧化钠、三乙胺、氨水中的至少一种，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种，所述电解质为氯化钠、氯化钾、醋酸钠中的一种，所述溶质为水、异丙醇或乙醇。

5.根据权利要求1所述药物凝胶喷雾制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)、配制辅料——将卡波普系列、纤维素衍生物聚乙烯醇、胶体二氧化硅、氢氧化铝、皂土、氧化镁、二甲基硅油、泊洛沙姆、硅酸铝镁、海藻酸钠、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种干粉按照前述比例均匀混合；

2)、制备基质——将上述高分子辅料以如下步骤之一膨胀形成基质

A1、在辅料干粉中加入湿润剂，以湿润为度，之后逐步加水使其充分溶胀；

——或者

A2、将辅料干粉均匀撒于水面，水温控制在0-40℃，放置6-10小时，使其充分溶胀；

——或者

A3、将辅料干粉逐渐撒入水中，高速搅拌，直到完全分散，放置6-10小时，使其充分溶胀；

3)、制备药物凝胶——将前述药物中的至少一种溶解在溶质中，再将药剂加入到基质中，搅拌均匀；

4)、制备可喷药物凝胶——在上述药物凝胶中加入有机溶剂和电解质中的至少一种，使制剂粘度为0～4000cps；

5)、灌装——将可喷药物凝胶灌装到喷雾装置中。

6.根据权利要求5所述药物凝胶喷雾制剂的制备方法，其特征在于：还包括步骤6)、加入了抛射剂——在喷雾装置中加入总体重量1-50％的抛射剂。

7.根据权利要求6所述药物凝胶喷雾制剂的制备方法，其特征在于：所述抛射剂为氟利昂类抛射剂、氟代烷烃抛射剂、压缩空气、氧气、氮气、碳氢化合物气体、丙烷、丁烷、DME、含氯的氯代烷烃类气体中的一种。

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