CN1733112A - 克咳制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种克咳制剂及其制备方法，它主要用麻黄、罂粟壳、甘草、苦杏仁等制备成膏滋、口服液等口服制剂；具有宣肺清热，止咳、平喘的功效，对上呼吸道感染、气管炎、肺炎，咳嗽等疾病有确切的疗效；本发明中，采用pH2－4的溶媒提取麻黄、罂粟壳；同时在煎煮之前浸泡一段时间，有效提高了药物中有效成分的溶出率；在苦杏仁煎煮之前，先蒸20－602分钟，破坏苦杏仁酶，以保证苦杏仁苷不被水解，提高制剂中苦杏仁苷的含量，增强制剂止咳平喘的作用；将常规的克咳制剂制成膏滋、口服液或糖浆剂，在干燥的季节服用，能起到事半功倍的效果，更加方便儿童、老人、食道较狭小、胃肠道功能较弱的患者服用。

Description

克咳制剂及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种克咳制剂及其制备方法，属于药品技术的领域。

技术背景：克咳制剂是在我国中医名典《伤寒论》的麻杏石甘汤基础上研制而成的，由麻黄、罂粟壳、甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏共七味药组成；具有宣肺清热，止咳、平喘的功效，对上呼吸道感染、气管炎、肺炎，咳嗽等疾病有确切的疗效。本申请人于2004年1月向中国专利局提交了名称为“克咳制剂及其制备工艺”的专利申请，专利申请号为：2004100217221；该专利申请将药物先制成微囊或微丸后再用不同的方法制成不同的剂型，提高了药物的生物利用率。解决了当前技术存在的一些问题，但是经过我们的研究发现，按照该方法制备的药物还是没有达到最佳的治疗效果。首先，我们在研究中发现，

在麻黄、罂粟壳的提取工艺中，由于溶媒的PH对于生物碱等有效成分的溶出有比较大的影响，而原工艺中，溶媒的PH值没有达到最佳，导致麻黄碱、磷酸可待因的含量不够高，另外药材在煎煮之前没有浸泡一段时间，导致药物中有效成分提取率不高。其次，苦杏仁中所含苦杏仁苷在消化道内经胃酸的作用生成氢氰酸，从而达到止咳平喘的作用，但由于苦杏仁苷易溶于水，并受苦杏仁中所含苦杏仁酶的影响易分解生成氢氰酸而挥发掉，从而造成有效成份的损失，如果在苦杏仁煎煮之前，先炮制杀酶保苷，就能确保苦杏仁苷的含量，而在现有的制备方法中，苦杏仁没有炮制，使得现有工艺制备的克咳制剂疗效不够好。另外，咳嗽、哮喘大多发生在冬季，由于冬季天气干燥，病人除了咳嗽，还常伴有咽干口渴、干咳痰少或无痰等症状，此时需服用具有润燥生津功能的药物，方能起到好的治疗效果。一般的固体制剂就其剂型本身的特点来说，没有润燥生津的作用，所以不能达到最佳治疗效果。而膏滋、口服液或糖浆剂，其制剂本身就属润燥生津之品。如果将克咳制成膏滋、口服液或糖浆剂，在干燥的季节服用，再加上药物本身的治疗作用，定能起到事半功倍的效果。同时膏滋还具有补益的功能，特别是哮喘病人因久病体弱，在冬季服用具有止咳效果的膏滋还可增强体质，提高机体的免疫抗病能力，有利于防止疾病复发。另外对于急性哮喘病人，一般的固体制剂不易服用，而口崩片遇到唾液后几十秒内即能迅速崩解、分散，病人不需要水即可顺利服下。如果将其克咳制成口崩片，直接通过口腔粘膜吸收，还可避免首过效应和胃的降解作用，可起到提高生物利用度的作用。膏滋、口服液、糖浆剂和口崩片还提供了患者服用该药的顺应性，更加方便儿童、老人、食道较狭小、胃肠道功能较弱的患者服用。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种克咳制剂，这种制剂包括膏滋、口服液体制剂、糖浆剂、口崩片制剂；本发明的另一个目的在于提供制备克咳制剂的制备方法。

本发明针对现有技术，由于在麻黄、罂粟壳的提取工艺中，溶媒的PH对于生物碱等有效成分的溶出有比较大的影响，当溶媒的PH值为2-4，特别是在PH3左右时，麻黄碱、磷酸可待因等生物碱会较大的溶出，所以我们采用PH2-4的溶媒提取麻黄、罂粟壳；同时在煎煮之前将麻黄、罂粟壳浸泡一段时间，提高了药物中有效成分的溶出率。另外由于苦杏仁的有效成份苦杏仁苷易水解生成氢氰酸而挥发掉，导致制剂中苦杏仁苷含量不够高从而影响药物的疗效，所以苦杏仁在煎煮之前应先经炮制破坏苦杏仁酶，以保证苦杏仁苷不被水解。但是我们发现，如果炮制方法不当，即使杀灭了苦杏仁苷，在炮制过程中也会破化一部份苦杏仁苷，经过试验分析，选用先蒸20-60分钟的效果最好；桔梗中含多种皂苷，甾醇类，氨基酸，微量元素和多种糖类化合物，虽然祛痰止咳的有效成分主要为桔梗皂苷。但桔梗中所含的氨基酸，糖类微量元素，也为人体所必需，故用水提取法。甘草中甘草酸对呼吸道感染有一定治疗作用，因甘草酸多以盐的形式存在，其盐易溶于水，因此采用水提取法。石膏的化学成分CaSO₄是一种难溶电解质，其电离过程是一个动态平衡，煎煮的时间和温度不能影响它的溶度积，煎煮时易糊于其他药物表面，堵塞细胞壁通道，妨碍其他有效成分的溶出，因此石膏不能先煎，而应与其他药物同煎。

本发明是这样构成的：按照重量组份计算：它主要由麻黄43.2-240、罂粟壳43.2-240、甘草43.2-240、苦杏仁43.2-240、莱菔子13.6-75、桔梗13.6-75、石膏13.6-75及辅料制备而成。具体地说：它由麻黄108、罂粟壳108、甘草108、苦杏仁108、莱菔子34、桔梗34、石膏34及辅料制备而成。本发明所述制剂的制备工艺为：麻黄，罂粟壳粉碎后用半仿生法提取，苦杏仁先蒸，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加水浸泡，与苦杏仁一起用水煎煮法提取，提取液过滤后与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成浸膏，再加入不同的辅料，用常规的方法可以制成不同的制剂。

具体的制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH2-4的酸性水溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用。苦杏仁先蒸20-60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3-15倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，再加入不同的辅料，用常规的方法可以制成不同的制剂。

本发明制成膏滋时的工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH2-4的酸性水溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，药渣压榨取汁，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用。苦杏仁先蒸20-60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3-15倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，药渣压榨取汁，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，取上清液，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，所得稠膏加入药材处方量1-2倍量的炼蜜，搅拌均匀，继续低温浓缩，制成1000克左右，加入0.15％-0.3％苯甲酸钠混匀，稍冷，捞去浮沫，冷却至70-80℃，分装，即得。

本发明制成口服液时的工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH2-4的酸性水溶液，浸泡0.5-5小时后加热煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用。苦杏仁先蒸20-60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3-15倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，放冷，加入乙醇至含醇量为50-70％。静置8-50小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成稠膏，加水量≥总量的50％，冷藏时间≥72小时，滤过。滤液加入单糖浆使最终含糖量20-25％，加入0.2％-0.3％苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，调PH至4-6，搅匀，滤过，灌封，即得。

本发明制成糖浆剂时的工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH2-4的酸性水溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用。苦杏仁先蒸20-60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3-15倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，取上清液，滤过，滤液减压浓缩成浸膏，所得浸膏加入药材处方量1-2倍量的蔗糖，0.2％-0.3％苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，调PH至4-6，搅匀，滤过，灌装，即得。

本发明制成口崩片时的工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH2-4的酸性水溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用。苦杏仁先蒸20-60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3-15倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，干燥，粉碎成60目以上的粉末，与1-10％的低取代羟丙基纤维素、10-50％微晶纤维素、2-20％蔗糖、2-10％薄荷脑混合均匀，压片，即得口崩片。

所述酸性水溶液可用5-20％盐酸溶液调pH得到。

以上组成中，每份代表的是重量份.重量是以生药计算的，若以克为单位，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成口服液1000ml，膏滋1000ml，糖浆剂1000ml，口崩片1000片。

实验例1：麻黄碱、磷酸可待因含量比较

克咳胶囊组：按照本发明人已经申请的专利“克咳制剂及其制备工艺”、专利申请号为：2004100217221中麻黄、罂粟壳的提取工艺制备。

本发明制剂：按照本发明的方法中麻黄、罂粟壳的提取工艺制备。结果见下表。

项目	盐酸麻黄碱含量(mg/g)	磷酸可待因含量(mg/g)	干膏率(％)
				克咳胶囊	4.6033	0.7051	18.5
本发明制剂	7.1208	0.9164	24.9

根据以上实验结果可知，①溶媒的PH对于生物碱等有效成分的溶出有比较大的影响，可见本发明制剂中溶媒的PH为2-4是合理的。②药材在煎煮之前浸泡一定的时间，有利于成分的溶出。

实验例2：苦杏仁炮制工艺研究：

本发明在实验研究中发现，苦杏仁经过炮制后，虽然能够抑制苦杏仁酶的活性，但如果炮制方法选择不当，还会损失一部份苦杏仁苷，经研究发现，选用蒸制的方法炮制苦杏仁，能够有效抑制苦杏仁酶的活性，且炮制过程中苦杏仁苷的损失较小。

本实验分别采用炒、蒸、燀的方法炮制苦杏仁，分别检测其中苦杏仁苷的含量，并将炮制品在常温下保存6个月后，再测苦杏仁苷的含量，结果如下：

炮制方法	工艺参数	苦杏仁苷	苦杏仁苷(6个月)
				炒	文火炒黄炒香	3.36％	3.35％
武火炒至“外黑内棕”	2.88％	2.91％
			蒸		20min	3.48％	3.45％
30min	3.51％	3.50％
				60min	3.47％	3.46％
80min	3.43％	3.44％
				燀	沸水3min	3.45％	3.31％
沸水6min	3.38％	3.39％
			生苦杏仁		3.39％	2.79％

根据以上实验结果，生品苦杏仁苷含量较低，可能是在含量测定时，苦杏仁苷部分在苦杏仁酶的作用下酶解造成的，另外生品6个月后的苦杏仁苷含量降低，也是由于苦杏仁酶所致；炒制品的苦杏仁苷含量不高，说明在炒的过程中，损失了部分苦杏仁苷；燀制3分钟的苦杏仁苷在6个月后降低，说明燀制3分钟苦杏仁酶不能被全部破坏，而燀制6分钟的苦杏仁苷含量不高，说明在燀制过程中，损失了部分苦杏仁苷；比较来看，蒸制品的苦杏仁苷含量较高，且6个月后含量变化较小，故苦杏仁蒸20-60分钟，能够有效抑制苦杏仁酶的活性，且炮制过程中苦杏仁苷的损失较小，其中蒸30分钟时效果最佳。

实验例3：本发明膏滋工艺研究：

一、本制剂制成膏滋时，所加炼蜜量可直接影响药物的疗效，经研究发现，由于本制剂中药物含有麻黄碱等生物碱，所以药物有苦味，如果炼蜜量过小，则药物苦味不能完全去掉；如果炼蜜量过大，则药物放置一段时间后宜出现返砂。对其做进一步研究后发现，当本制剂中炼蜜量为药材处方量1-2倍量时，药物质量最佳。

二、防腐剂选择实验

由于本发明膏滋中含有大量的糖份，在储存过程中容易滋生微生物，发生霉变，从而影响药物的质量。所以本发明膏滋中可加入适量防腐剂，但是如果防腐剂选用不当，会影响药剂的质量。以下是对防腐剂的选择实验结果：

项目	外观变化					口感
							30天	60天	90天	120天	180天
	0.1％苯甲酸	-	-	-	-							-	略有麻舌感
0.2％苯甲酸						-	-	-	-	-	略有麻舌感
	0.1％苯甲酸钠	-	-	-	0							0	酸败
0.15％苯甲酸钠						-	-	-	-	-	无变化
	0.2％苯甲酸钠	-	-	-	-							-	无变化
0.3％苯甲酸钠						-	-	-	-	-	无变化
	0.03％尼泊金	-	+	++	++							++	有异味
0.06％尼泊金						-	-	-	-	-	有异味
	0.05％山梨酸钾	-	-	0	0							0	酸败
0.1％山梨酸钾						-	-	-	0	0	酸败

注：-表示无变化；+表示有少量霉菌；++表示有霉菌；0表示发酵酸败。

根据表中实验结果可知，以苯甲酸、尼泊金、山梨酸钾作防腐剂的药物质量均不佳，只有以苯甲酸钠作防腐剂的药物质量稳定，故本发明以苯甲酸钠作为防腐剂，其使用量为0.15％-0.3％。

实验例4：本发明口服液体制剂工艺研究：

一、醇沉工艺研究：

本发明制备成口服液体制剂后，常会出现一些絮状沉淀物，分析其原因，可能与甘草酸和麻黄碱之间的反应有关。另外，本中药水提液中含有的淀粉、蛋白质、鞣质、树脂、多糖等高分子物质也是造成本发明制剂澄明度不高的主要原因。经实验研究发现，本发明采用醇沉的方法可除去药物中的淀粉、蛋白质、鞣质、树脂等杂质，起到“去粗存精”的作用，最大的保留有效成分，另外醇沉液回收乙醇后，采用冷藏水沉法又可除去剩余的杂质，提高溶液澄明度。但如果含醇量、加水量及冷藏的时间控制不好，不仅不能达到最佳的澄清效果，还会造成药物中有效成分的损失。

1、醇沉工艺实验结果：

含醇量	盐酸麻黄碱mg/g	磷酸可待因mg/g	甘草酸mg/g	浸膏得率％
					40％	12.0218	1.6289	26.1373	14.83
50％	12.1320	1.5961	26.5415	9.71
					60％	11.3105	1.6949	27.0219	9.07
70％	10.1254	1.4218	25.9531	8.83
					80％	7.6958	0.9305	24.6851	6.45

根据以上实验结果可知，醇沉时含醇量为50-70％时，能够去除药物中大部分杂质的，且有效成分的损失较小，最佳为60％。

2、水沉工艺研究：

加水至总量％	冷藏时间h	澄明度
			40	24	+++++
40	48	+++
			40	72	++
50	24	++++
			50	48	+++
50	72	-
			80	24	++++
80	48	+++
			80	72	-

注：+号表示沉淀，+号越多表示沉淀越过，-表示澄明

由于加水量越大，冷藏时间越长，药物中杂质沉淀的越彻底，根据以上实验结果可知，加水量≥总量的50％，冷藏时间≥72小时时，可有效保证本发明药液的澄明度。

二、口服液中含糖量的选择试验

如果口服液的含糖量控制不好，不仅影响药物的口感，还影响药物的形状，以下是本发明口服液含糖量选择试验结果。(分5级，5分表示最好，1分表示最差)

含糖量	口感	性状
			10％	2	3
15％	4	4
			20％	5	5
25％	5	5
			30％	4	4

从表中结果可知，口服液中含糖量达20-25％时，其性状和口感最佳。

三、防腐剂选择实验

由于本发明口服液体制剂中含有大量的糖份，在储存过程中容易滋生微生物，发生霉变，从而影响药物的质量。所以本发明口服液体制剂中可加入适量防腐剂，但是如果防腐剂使用不当，也会影响药剂的质量。以下是对防腐剂的选择实验结果：

从表中可以看出加入山梨酸钾、苯甲酸钠后，制剂的性状及其主要成分含量未发生较大变化，我们通过对这两种防腐效力的测定，进一步选择出最合适的一种。在样品中分别加入0.2％山梨酸钾、0.2％苯甲酸钠、0.3％苯甲酸钠配成不同防腐剂3个供试品，放置一定时间。测定防腐剂的抑菌能力。测定方法及结果见下表：

菌名	0h至各时间菌落数降低倍数。
										0.3％山梨酸钾(×103)			0.3％苯甲酸钠(×102)			0.2％苯甲酸钠(×102)
	48h	7d	28d	48h	7d	28d	48h	7d	28d
										大肠杆菌	817	183	200	917	208	177	866	207	200
金黄色葡萄球菌	492	357	288	580	353	314	518	381	259
										枯草芽孢杆菌	921	296	189	1160	305	200	1040	295	181
霉菌	35	0.08	0.667	42	0.108	0.4	38	0.079	0.714
										酵母菌	315	0.531	0.608	321	0.741	0.675	312	0.617	0.624

从表中结果可以看出各防腐剂对于细菌都有较强的杀灭和抑制生长的作用。比较而言，0.2％与0.3％苯甲酸钠的供试品溶液的杀菌、抑菌能力均较强，也较稳定。

实验例5：本发明糖浆剂工艺研究：

一、由于本发明口服液体制剂中含有大量的糖份，在储存过程中容易滋生微生物，发生霉变，从而影响药物的质量。所以本发明糖浆剂中可加入适量防腐剂，但是如果防腐剂使用不当，也会影响药剂的质量。以下是对防腐剂的选择实验结果：

菌名	0h至各时间菌落数降低倍数
										0.3％山梨酸钾(×103)			0.3％苯甲酸钠(×103)			0.2％苯甲酸钠(×103)
	48h	7d	28d	48h	7d	28d	48h	7d	28d
										大肠杆菌	715	105	259	817	210	278	715	165	250
金黄色葡萄球菌	362	267	219	409	353	314	366	305	259
										枯草芽孢杆菌	815	196	197	920	231	202	921	166	182
霉菌	41	0.08	0.569	42	0.108	0.812	40	0.079	0.714
										酵母菌	298	0.461	0.428	321	0.741	0.675	312	0.617	0.624

从表中结果可以看出各防腐剂对于细菌都有较强的杀灭和抑制生长的作用。比较而言，以苯甲酸钠作防腐剂溶液的杀菌、抑菌能力均较强，也较稳定。故本发明以苯甲酸钠作为防腐剂，其使用量为0.2％-0.3％。

实验例6：本发明口崩片工艺研究：

本发明制成口崩片时，如何选用合适的辅料，使克咳口崩片的可压性及外观能符合规定，特别是能增加片剂的硬度，而又不影响其崩解性是本制剂的最大难点。以下是对辅料的选择实验结果：

崩剂剂	填充剂	矫味剂	结果
				7％交联羧甲纤维素钠	50％四丁醇	-	口感清凉甜爽、无砂砾感；可压性好；硬度好；11min崩解
7％交联羧甲纤维素钠	30％微晶纤维素	15％蔗糖、3％薄荷脑	口感微甜、薄荷香气；可压性好；12min崩解；
				7％交联聚乙烯吡咯烷酮	50％四丁醇	-	口感清凉甜爽、无砂砾感；可压性好；15min崩解
7％交联聚乙烯吡咯烷酮	30％微晶纤维素	15％蔗糖、3％薄荷脑	口感微甜、薄荷香气；可压性好；16min崩解
				7％交联羧甲淀粉钠	50％四丁醇	-	口感清凉甜爽、无砂砾感可压性较好；13min崩解
7％交联羧甲淀粉钠	30％微晶纤维素	15％蔗糖、3％薄荷脑	口感微甜、薄荷香气，可压性较好；13min崩解
				4％低取代羟丙基纤维素	30％微晶纤维素	15％蔗糖、3％薄荷脑	口感微甜、薄荷香气；可压性较好；硬度好；外观光洁；14min崩解

根据以上实验结果，以上崩解剂、填充剂和矫味剂，均能达到口崩片的质量要求，综合考虑后，选用低取代羟丙基纤维素作崩解剂、微晶纤维素作填充剂和蔗糖和薄荷脑作矫味剂，现对选用的辅料用量进行选择：

1、以因素水平表见下表

水平	因素
					A	B	C	D
	低取代羟丙基纤维素	微晶纤维素	蔗糖	薄荷脑
					1	1％	10％	2％	2％
2	4％	30％	10％	5％
					3	10％	50％	20％	10％

2、正交实验设计表及结果

实验号	A	B	C	D	结果	评分
							1	1	1	1	1	微甜较淡；外观光洁；19min崩解	66.15
2	1	2	2	2	微甜、薄荷香气；硬度好；17min崩解	71.36
							3	1	3	3	3	薄荷味浓；19min崩解	69.14
4	2	1	2	3	薄荷味浓；14min崩解	76.28
							5	2	2	3	1	微甜、薄荷香气；可压性较好；硬度好；外观光洁；13min崩解	88.34
6	2	3	1	2	微甜较淡；硬度较好；18min崩解	65.14
							7	3	1	3	2	薄荷味浓；外观光洁；15min崩解	73.36
8	3	2	1	3	微甜较淡；硬度好；14min崩解	72.98
							9	3	3	2	1	微甜、薄荷香气；可压性较好；18min崩解	68.93

根据以上实验结果，可以看出最佳用量为A₂B₂C₃D₁，即低取代羟丙基纤维素为4％，微晶纤维素为30％、蔗糖为20％、薄荷脑为2％。

实验例7：本发明制剂止咳、化痰、平喘及免疫作用研究：

一、材料：

1、药品：克咳胶囊：按照本发明人已经申请的专利“克咳制剂及其制备工艺”的方法制备。

本发明制剂：按照本发明的方法制备。

2、动物：豚鼠、NIH小鼠、SD大鼠，均由贵阳医学院提供。

二、实验方法及结果

1、止咳实验：取NIH小鼠36只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组，克咳胶囊组、本发明制剂组。各给药组按剂量灌胃给药20ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，每天1次，连续3d。末次给药后1h，将小鼠放入喷雾装置内开始接受喷雾，记录小鼠的咳嗽潜伏期，并计算止咳率，结果详见下表。

                    止咳率％＝(给药组咳嗽反应时间/对照组咳嗽反应时间)×100％

组别	剂量g生药/kg	咳嗽潜伏期s	止咳率％
				对照组	-	18.73±4.26	-
克咳胶囊组	5.4	31.92±15.48	175.8
				本发明膏滋组	5.4	37.48±12.94	189.5

本发明膏滋组与对照组相比，P＜0.01；与克咳胶囊组相比，P＜0.05；可见，与克咳胶囊组相比，本发明膏滋组小鼠咳嗽潜伏期显著较长、止咳率也明显上升。

2、化痰实验：毛细玻管法，取SD大鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组，克咳胶囊组、克咳膏滋组。各组实验前禁食不禁水12h，乌拉坦1g/kg腹腔注射麻醉，仰位固定，剪开颈中部皮肤，分离出气管，在甲状腺软骨下缘正中两软骨之间用尖锐的注射针头扎一小孔，然后插入内径0.8cm玻璃毛细管一根，使毛细管刚好接触气管底部表面，借以吸取气管后部之痰液，以毛细管吸取痰液长度作为评价药物的化痰效果。记录给药前1h的正常分泌量后，各给药组按剂量灌胃给药10ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，记录给药1h各组大鼠的痰液分泌量。结果见下表。

组别	剂量g/生药/kg	痰液正常分泌量cm	痰液药后分泌量cm
				对照组	-	2.08±0.22	2.16±0.15
克咳胶囊组	5.4	2.13±0.20	2.64±0.202)
				本发明糖浆组	5.4	2.30±0.16	3.71±0.192)

本发明糖浆组与对照组相比，P＜0.01；与克咳胶囊组相比，P＜0.05；可见，本发明糖浆组与克咳胶囊组相比，大鼠的痰液分泌量显著增加。

3、平喘实验：喷雾致喘法，取豚鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组，克咳胶囊组、克咳膏滋组。各给药组按剂量灌味给药10ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，每天1次，连续3d。末次给药后1h，逐只将豚鼠置于装置箱内，启动WH-96超声雾化器，喷入1mg/ml磷酸组胺，同时开始计时，记录自喷雾开始至豚鼠抽搐的时间作为哮喘潜伏期，并计算哮喘抑制率，结果见下表。

组别	剂量g生药/kg	哮喘潜伏期min	哮喘抑制率％
				对照组	-	2.15±0.47	-
克咳胶囊组	5.4	2.50±0.65	116.3
				本发明口服液组	5.4	2.79±0.78	129.1

本发明口服液组与对照组相比，P＜0.01；与克咳胶囊组相比，P＜0.05；可见，本发明口服液组与克咳胶囊组相比，豚鼠哮喘潜伏期明显延长。

4、免疫实验取NIH小鼠36只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组，克咳胶囊组、克咳膏滋组。各给药组按剂量灌胃给药20ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，每天1次，连续7d。末次给药后1h，脱颈椎处死小鼠，摘取各组小鼠胸腺和脾脏，于BA61型电子称重，计算小鼠胸腺指数和脾脏指数。结果见下表：

组别	剂量g生药/kg	胸腺指数mg/g	脾脏指数mg/g
				对照组	-	1.256±0.381	3.369±0.540
克咳胶囊组	5.4	1.746±0.465	3.988±1.085
				本发明口崩片组	5.4	1.986±0.407	4.859±0.844

本发明口崩片组与对照组相比，P＜0.01；与克咳胶囊组相比，P＜0.05；可见，本发明口崩片组小鼠胸腺指数及脾脏指数均明显高于克咳胶囊组。

该实验表明：本发明制剂与克咳胶囊比较，更能延长浓氨水诱导小鼠咳嗽的潜伏期，增加大鼠排痰量，延长磷酸组胺所致豚鼠哮喘的潜伏期。此外，本发明制剂还具有一定的免疫作用。

与现有技术相比：本发明提供的制剂具有宣肺清热，止咳、平喘的功效，对上呼吸道感染、气管炎、肺炎，咳嗽等疾病有确切的疗效。在本发明中，采用PH2-4的溶媒提取麻黄、罂粟壳；同时在煎煮之前浸泡一段时间，有效提高了药物中有效成分的溶出率；在苦杏仁煎煮之前，先蒸20-602分钟，破坏苦杏仁酶，以保证苦杏仁苷不被水解，提高制剂中苦杏仁苷的含量，增强制剂止咳平喘的作用；并将常规的克咳制剂制成膏滋、口服液或糖浆剂，在干燥的季节服用，能起到事半功倍的效果。同时膏滋还具有补益的功能，特别是哮喘病人因久病体弱，在冬季服用具有止咳效果的膏滋还可增强体质，提高机体的免疫抗病能力，有利于防止疾病复发。对于急性哮喘病人服用口崩片后几十秒内即能迅速崩解、分散，病人不需要水即可顺利服下、直接通过口腔粘膜吸收，还可避免首过效应和胃的降解作用，可起到提高生物利用度的作用。膏滋、口服液、糖浆剂和口崩片还提供了患者服用该药的顺应性，更加方便儿童、老人、食道较狭小、胃肠道功能较弱的患者服用。

具体实施方式：

本发明实施例1：

麻黄240g、罂粟壳43.2g、甘草240g、苦杏仁43.2g、莱菔子75g、桔梗13.6g、石膏13.6g、炼蜜1337.2g、苯甲酸钠3g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入8496ml PH2的酸性水溶液，酸性水溶液用5％的盐酸溶液调pH得到，浸泡0.5小时后煎煮5次，煎煮时间为5h、1h、0.5h、0.5h、0.5h，滤过，药渣压榨取汁，合并滤液，药液调PH至8.0备用。苦杏仁先蒸60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加5133ml水浸泡0.5小时，然后与苦杏仁一起煎煮5次，煎煮时间为5h、1h、0.5h、0.5h、0.5h，滤过，药渣压榨取汁，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，取上清液，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，所得稠膏加入炼蜜，搅拌均匀，继续低温浓缩，制成1000克左右，加入苯甲酸钠混匀，稍冷，捞去浮沫，冷却至70-80℃，分装，即得克咳膏滋。

本发明实施例2：

麻黄240g、罂粟壳240g、甘草240g、苦杏仁240g、莱菔子75g、桔梗75g、石膏75g、蔗糖1185g、苯甲酸钠2.5g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入1440ml PH4的酸性水溶液，酸性水溶液用10％的盐酸溶液调pH得到，浸泡2小时后煎煮3次，煎煮时间为2h、1h、1h，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0备用。苦杏仁先蒸20分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加1395ml水浸泡2小时，然后与苦杏仁一起煎煮3次，煎煮时间为2h、1h、1h，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，取上清液，滤过，滤液减压浓缩成浸膏，所得浸膏加入蔗糖、苯甲酸钠混匀，煮沸溶解，加水至1000ml，调PH至4-5，搅匀，滤过，灌装，即得克咳糖浆剂。

本发明实施例3：

麻黄240g、罂粟壳108g、甘草240g、苦杏仁108g、莱菔子75g、桔梗17g、石膏17g、低取代羟丙基纤维素100g，微晶纤维素500g、蔗糖100g、薄荷脑100g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入6960ml PH4的酸性水溶液，酸性水溶液用15％的盐酸溶液调pH得到，浸泡3小时后煎煮2小时，滤过，合并滤液，药液调PH至7备用。苦杏仁先蒸40分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3490ml水浸泡3小时，然后与苦杏仁一起煎煮2小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，干燥，粉碎成60目的粉末，与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、蔗糖、薄荷脑混合均匀，压片，即得克咳口崩片。

本发明实施例4：

麻黄108g、罂粟壳240g、甘草108g、苦杏仁108g、莱菔子75g、桔梗34g、石膏17g、单糖浆250g、苯甲酸钠2g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入5220ml PH3的酸性水溶液，酸性水溶液用20％的盐酸溶液调pH得到，浸泡4小时后加热煎煮4次，每次1小时，滤过，合并滤液，药液调PH至8.0备用。苦杏仁先蒸50分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加2808ml水浸泡4小时，然后与苦杏仁一起煎煮4次，每次1小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，放冷，加入乙醇至含醇量为70％。静置8小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成稠膏，加水量至总量的80％，冷藏150小时，滤过。滤液加入单糖浆，加入苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，调PH至4-5，搅匀，滤过，灌封，即得克咳口服液。

本发明实施例5：

麻黄43.2g、罂粟壳43.2g、甘草43.2g、苦杏仁43.2g、莱菔子13.6g、桔梗13.6g、石膏13.6g、炼蜜213.6g、苯甲酸钠1.5g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入1555.2ml倍量PH3的酸性水溶液，酸性水溶液用10％的盐酸溶液调pH得到，浸泡5小时后煎煮3次，煎煮时间为5h、2h、1h，滤过，药渣压榨取汁，合并滤液，药液调PH至6.0备用。苦杏仁先蒸30分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加504ml水浸泡1小时，然后与苦杏仁一起煎煮2次，每次0.5小时，滤过，药渣压榨取汁，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，取上清液，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，所得稠膏加入炼蜜，搅拌均匀，继续低温浓缩，制成1000克左右，加入苯甲酸钠混匀，稍冷，捞去浮沫，冷却至70-80℃，分装，即得克咳膏滋。

本发明实施例6：

麻黄43.2g、罂粟壳240g、甘草43.2g、苦杏仁240g、莱菔子13.6g、桔梗75g、石膏75g、单糖浆200g、苯甲酸钠2.5g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入2265ml PH4的酸性水溶液，酸性水溶液用20％的盐酸溶液调pH得到，浸泡2小时后加热煎煮4小时，滤过，合并滤液，药液调PH至7.0备用。苦杏仁先蒸60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加206ml水浸泡5小时，然后与苦杏仁一起煎煮3次，煎煮时间为5h、2h、1h，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，放冷，加入乙醇至含醇量为50％。静置50小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成稠膏，加水量至总量的50％，冷藏96小时，滤过。滤液加入单糖浆，加入苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，调PH至5-6，搅匀，滤过，灌封，即得克咳口服液。

本发明实施例7：

麻黄108g、罂粟壳54g、甘草54g、苦杏仁108g、莱菔子17g、桔梗34g、石膏34g、低取代羟丙基纤维素10g，微晶纤维素100g、蔗糖20g、薄荷脑50g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入1620ml PH4的酸性水溶液，酸性水溶液用5％的盐酸溶液调pH得到，浸泡4小时后煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0备用。苦杏仁先蒸20分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加1807ml水浸泡3小时，然后与苦杏仁一起煎煮4小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，干燥，粉碎成150目的粉末，与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、蔗糖、薄荷脑混合均匀，压片，即得克咳口崩片。

本发明实施例8：

麻黄54g、罂粟壳54g、甘草108g、苦杏仁108g、莱菔子34g、桔梗34g、石膏17g、蔗糖818g、苯甲酸钠2g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入324ml PH2的酸性水溶液，酸性水溶液用15％的盐酸溶液调pH得到，浸泡0.5小时后煎煮0.5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至8.0备用。苦杏仁先蒸40分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加2895ml水浸泡0.5小时，然后与苦杏仁一起煎煮0.5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，取上清液，滤过，滤液减压浓缩成浸膏，所得浸膏加入蔗糖、苯甲酸钠混匀，煮沸溶解，加水至1000ml，调PH至5-6，搅匀，滤过，灌装，即得克咳糖浆剂。

本发明实施例9：

麻黄54g、罂粟壳54g、甘草54g、苦杏仁54g、莱菔子17g、桔梗17g、石膏17g、苯甲酸钠3g、单糖浆200g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入1080ml PH3左右的酸性水溶液，酸性水溶液用10％的盐酸溶液调pH得到，浸泡1.5小时，加热煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至7备用。苦杏仁先蒸30分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加840ml水浸泡1.5小时，然后与苦杏仁一起煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，放冷，加入乙醇至含醇量为60％。静置18小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成稠膏，加水至总量的60％，冷藏72小时，滤过。滤液加入单糖浆、苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，调PH至4.5-5.5，搅匀，滤过，灌封，即得克咳口服液。

本发明实施例10：

麻黄108g、罂粟壳108g、甘草108g、苦杏仁108g、莱菔子34g、桔梗34g、石膏34g、炼蜜800g、苯甲酸钠2g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入2160ml PH3左右的酸性水溶液，酸性水溶液用10％的盐酸溶液调pH得到，浸泡1.5小时后加热煎煮2次，每次1.5小时，滤过，药渣压榨取汁，合并滤液，药液调PH至7备用。苦杏仁先蒸30分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加1680ml水浸泡1.5小时，然后与苦杏仁一起煎煮2次，每次1.5小时，滤过，药渣压榨取汁，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，取上清液，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，所得稠膏加入炼蜜，搅拌均匀，继续低温浓缩，制成1000克左右，加入苯甲酸钠混匀，稍冷，捞去浮沫，冷却至70-80℃，分装，即得克咳膏滋。

本发明实施例11：

麻黄240g、罂粟壳240g、甘草240g、苦杏仁240g、莱菔子75g、桔梗75g、石膏75g、低取代羟丙基纤维素40g，微晶纤维素300g、蔗糖200g、薄荷脑20g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入4800ml PH3左右的酸性水溶液，酸性水溶液用10％的盐酸溶液调pH得到，浸泡1.5小时后加热煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至7备用。苦杏仁先蒸30分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3720ml水浸泡1.5小时，然后与苦杏仁一起煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，干燥，粉碎成120目的粉末，与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、蔗糖、薄荷脑混合均匀，压片，即得克咳口崩片。

本发明实施例12：

麻黄108g、罂粟壳108g、甘草108g、苦杏仁108g、莱菔子34g、桔梗34g、石膏34g、蔗糖600g、苯甲酸钠3g

制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入2160ml PH3左右的酸性水溶液，酸性水溶液用10％的盐酸溶液调pH得到，浸泡1.5小时后加热煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至7备用。苦杏仁先蒸30分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加1680ml水浸泡1.5小时，然后与苦杏仁一起煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，取上清液，滤过，滤液减压浓缩成浸膏，所得浸膏加入蔗糖、苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，调PH至4.50-5.50，搅匀，滤过，灌装，即得克咳糖浆剂。

Claims (10)

1.克咳制剂，其特征在于：按照重量组份计算：它主要由麻黄43.2-240、罂粟壳43.2-240、甘草43.2-240、苦杏仁43.2-240、莱菔子13.6-75、桔梗13.6-75和石膏13.6-75及辅料制备成口服制剂。

2.按照权利要求1所述的克咳制剂，其特征在于：它主要由麻黄108、罂粟壳108、甘草108、苦杏仁108、莱菔子34、桔梗34和石膏34及辅料制备成口服制剂。

3.按照权利要求1或2所述的克咳制剂，其特征在于：所述克咳制剂包括膏滋、口服液体制剂、糖浆剂和口崩片制剂。

4.如权利要求1-3中任意一项所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于：麻黄，罂粟壳粉碎后用半仿生法提取，苦杏仁先蒸，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加水浸泡，与苦杏仁一起用水煎煮法提取，提取液过滤后与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成浸膏，再加入不同的辅料，用常规的方法可以制成不同的制剂。

5.按照权利要求4所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于：具体的制备工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH2-4的酸性水溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用。苦杏仁先蒸20-60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3-15倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，再加入不同的辅料，用常规方法制成膏滋制剂、口服液、糖浆剂或口崩片制剂。

6.按照权利要求4或5所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于：本发明制成膏滋时的工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH2-4的酸性水溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，药渣压榨取汁，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用；苦杏仁先蒸20-60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3-15倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，药渣压榨取汁，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，取上清液，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，所得稠膏加入药材处方量1-2倍量的炼蜜，搅拌均匀，继续低温浓缩，制成1000克左右，加入0.15％-0.3％苯甲酸钠混匀，稍冷，捞去浮沫，冷却至70-80℃，分装，即得膏滋制剂。

7.按照权利要求4或5所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于：本发明制成口服液时的工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH2-4的酸性水溶液，浸泡0.5-5小时后加热煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用；苦杏仁先蒸20-60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3-15倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，放冷，加入乙醇至含醇量为50-70％；静置8-50小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成稠膏，加水量≥总量的50％，冷藏时间≥72小时，滤过；滤液加入单糖浆使最终含糖量20-25％，加入0.2％-0.3％苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，调PH至4-6，搅匀，滤过，灌封，即得。

8.按照权利要求4或5所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于：本发明制成糖浆剂时的工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH2-4的酸性水溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用；苦杏仁先蒸20-60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3-15倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，取上清液，滤过，滤液减压浓缩成浸膏，所得浸膏加入药材处方量1-2倍量的蔗糖，0.2％-0.3％苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，调PH至4-6，搅匀，滤过，灌装，即得。

9.按照权利要求4或5所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于：本发明制成口崩片时的工艺为：麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH2-4的酸性水溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用；苦杏仁先蒸20-60分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏四味药加3-15倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-5次，每次0.5-5小时，滤过，滤液合并，与麻黄，罂粟壳提取液混合，减压浓缩成浸膏，干燥，粉碎成60目以上的粉末，与1-10％的低取代羟丙基纤维素、10-50％微晶纤维素、2-20％蔗糖、2-10％薄荷脑混合均匀，压片，即得口崩片。

10.按照权利要求4-9中任意一项所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于：使用的酸性水溶液用5-20％盐酸溶液调pH得到。