CN1732174A - 杀螨菌素类的精制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过用碱基洗涤杀螨菌素类的杀螨菌素类的精制法。本发明的目的是提供不使用色谱法等工业上繁杂的精制法而可以简便地除去废物的杀螨菌素类的精制法。

Description

杀螨菌素类的精制法
技术领域
本发明涉及杀螨菌素类(milbemycins)的工业级精制法。
背景技术
由微生物代谢产物而来的作为16元环大环内酯化合物的杀螨菌素类已知具有杀虫、杀螨活性和驱虫活性，可列举出例如下述表1所示的化合物。
表1
制造这类化合物时，通常与所有的微生物代谢产物同样，含有大量类似物和杂质。因此，工业生产这类化合物时，必须采用工业制造法能够使用的方法进行精制。
作为一般的上述化合物的精制方法，已知为：用有机溶剂从发酵培养物中提取出上述化合物后，通过采用硅胶、氧化铝、葡聚糖凝胶、离子交换树脂、合成吸附剂、分子筛、C8H17、C8H37、C6H5等化学键型硅胶等作为载体的色谱法，得到含有目的化合物的级分，将其浓缩凝固的方法(例如可参照专利文献1、专利文献2、专利文献3和专利文献4)，但是这些采用色谱法的方法，载体负荷量低，因而必须使用大量色谱载体和有机溶剂等溶出溶剂，生产性也低，所得精制品造价高，不一定是满足工业需求的精制法。
发明内容
本发明的目的是提供不使用工业上繁杂的精制法例如色谱法而可以简便地除去废物的杀螨菌素类的精制法。
本发明人等为解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过用碱基洗涤杀螨菌素类可以简便地除去废物，至此完成本发明。
本发明是
(1)通过用碱基洗涤杀螨菌素类的杀螨菌素类的精制法。
(2)(1)所述的精制法，其中，杀螨菌素类为选自杀螨菌素A3、杀螨菌素A4、杀螨菌素D、杀螨菌素α11和杀螨菌素α14中的化合物的1种或2种以上的混合物。
(3)(1)或(2)所述的精制法，其中，杀螨菌素类为杀螨菌素A3、杀螨菌素A4或它们的混合物。
(4)(1)～(3)中任一项所述的精制法，其特征在于，在溶剂中进行。
(5)(1)～(4)中任一项所述的精制法，其特征在于，用碱基洗涤杀螨菌素类的乙酸乙酯溶液。
(6)(1)～(5)中任一项所述的精制法，其中，碱基为胺类溶液。
(7)(1)～(6)中任一项所述的精制法，其中，碱基为氨水溶液。
本发明中的“杀螨菌素类”例如可列举出：选自杀螨菌素A3、杀螨菌素A4、杀螨菌素D、杀螨菌素α11和杀螨菌素α14中的化合物的1种或2种以上的混合物，优选选自杀螨菌素A3、杀螨菌素A4和杀螨菌素D中的化合物的1种或2种以上的混合物，更优选杀螨菌素A3、杀螨菌素A4或它们的混合物。
本发明中的“溶剂”例如可列举出：水、甲醇、乙醇或叔丁醇这样的醇类；丙酮或甲基异丁酮这样的酮类；乙腈这样的腈类；乙酸乙酯这样的酯类；二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷这样的卤化烃类；乙醚、四氢呋喃或二噁烷这样的醚类；苯或甲苯这样的芳香族烃类；二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺这样的胺类；二甲亚砜这样的砜类；己烷、辛烷等的脂肪烃类以及它们的混合溶剂。
本发明中的“碱基”只要不是使杀螨菌素类分解的碱基就没有特殊限定。例如可列举出氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等这样的碱金属氢氧化物；氢氧化钙或氢氧化镁等这样的碱土类金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯等这样的碱金属碳酸盐或碳酸钙等这样的碱土类金属碳酸盐这样的无机碱类，或氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、三甲基吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等胺类等，优选可举出胺类，优选氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺，特别优选氨、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺，更优选氨、甲胺、乙胺，最优选氨。
具体实施方式
本发明是通过用碱基洗涤杀螨菌素类的杀螨菌素类的精制法。
这里，“用碱基洗涤杀螨菌素类”是指：
(A)将杀螨菌素类溶于溶剂中，加入不溶于该溶剂的碱基进行搅拌等；
(B)将杀螨菌素类溶于溶剂中，向与该溶剂不混合的溶剂中溶入碱基进行搅拌等；
(C)将碱基溶入杀螨菌素类不溶的溶剂中，加入杀螨菌素类进行搅拌等；
(D)将杀螨菌素类在洗涤温度下加入到液体的碱基中进行搅拌等。
其中，可举出优选
(1)上述(A)～(C)，更优选
(2)上述(A)或(B)，进一步优选
(3)上述(A)或(B)中，溶解杀螨菌素类的溶剂是乙酸乙酯的情况，特别优选
(4)上述(A)或(B)中，溶解杀螨菌素类的溶剂是乙酸乙酯、碱基是胺类的情况，最优选
(5)上述(B)中，溶解杀螨菌素类的溶剂是乙酸乙酯、碱基是氨且该溶剂是水的情况。
如上所述，已知杀螨菌素类均为具有杀虫、杀螨活性或驱虫活性的公知化合物，杀螨菌素A3和杀螨菌素A4可根据特开昭55-131398号公报中所述的方法制造；杀螨菌素D可根据特开昭56-32481号公报中所述的方法制造；杀螨菌素α11和杀螨菌素α14可根据特开平1-193270号公报中所述的方法制造。
用碱基洗涤杀螨菌素类时的时间没有特殊限定，通常为15分钟～2天，优选30分钟～3小时。此时的温度通常为0～80℃，优选20～40℃。
所用碱基的使用量根据杀螨菌素类的纯度会有较大变化，但通常相对于杀螨菌素类的重量比在20％～10倍量，优选50％～5倍量。
洗涤工序结束后，上述
(A)情况下，参照常规方法过滤碱基后，将滤液可根据需要，例如通过用硫酸水溶液等酸性溶液洗涤后，在减压或常压下浓缩，能够得到纯度改善的杀螨菌素类；
(B)情况下，提取出能溶解杀螨菌素类的溶液，根据需要，例如通过用硫酸水溶液等酸性溶液洗涤后，在减压或常压下浓缩，能够得到纯度改善的杀螨菌素类；
(C)和(D)的情况下，通过过滤杀螨菌素类，用适当的溶剂洗涤，能够得到纯度改善的杀螨菌素类。
并且根据需要，在需要更高纯度的化合物的情况下，也可以组合使用重结晶法、液-液分配法、诱导化法等方法。
实施例
为更具体说明本发明，以下示出实施例等，但本发明并不仅限于此。
实施例1
用来自杀螨菌素A3和杀螨菌素A4的发酵培养液的残渣制备乙酸乙酯溶液。将一部分在减压下进行浓缩的结果发现，该浓缩残渣的纯度为28％(杀螨菌素A3：4.2％；杀螨菌素A4：23.8％)。将该乙酸乙酯溶液(130ml)依次用5％的氨水63ml、5％的硫酸水溶液39ml洗涤。向浓缩该乙酸乙酯溶液得到的残渣中依次加入甲醇300ml和水300ml。然后，用ISOPAR-E(Exxonmobil公司制烃类溶剂：辛烷：60-70％，壬烷：30-40％的混合物)提取。将所得ISOPAR-E溶液在减压下浓缩，进行重结晶、然后滤取，得到杀螨菌素A3和杀螨菌素A4的结晶3.06g(收率75％)。其纯度为95％(杀螨菌素A3：15.2％；杀螨菌素A4：79.8％)。
杀螨菌素A3和杀螨菌素A4的含量、纯度在下述条件下采用高效液相色谱法确定。在参考例1中也采用同样方法确定。
高效液相色谱条件
色谱柱：Wakosil-II 5C18 HG φ4.6×250mm
溶剂：乙腈/水＝80/20
流速：1.0ml/min
检测：UV240nm
参考例1
浓缩由来自杀螨菌素A3和杀螨菌素A4的发酵培养液的残渣调制而成的甲醇溶液1L，将所得残渣吸附在硅胶(使用ワコ一ゲルC-100，400g)柱色谱。在乙酸乙酯-己烷混合溶液中展开，浓缩所得含有杀螨菌素A3和杀螨菌素A4的级分。再将所得残渣进行重结晶后，通过滤取得到杀螨菌素的结晶2.69g(收率78％)。其纯度为95％(杀螨菌素A3：14.3％；杀螨菌素A4：80.7％)。
本发明提供不采用色谱法的简便、经济且精制效果高的杀螨菌素类的精制法。

Claims (7)

1.杀螨菌素类的精制法，其中，用碱基洗涤杀螨菌素类。
2.权利要求1所述的精制法，其中，杀螨菌素类为选自杀螨菌素A3、杀螨菌素A4、杀螨菌素D、杀螨菌素α11和杀螨菌素α14中的1种或2种以上的混合物。
3.权利要求1或2所述的精制法，其中，杀螨菌素类为杀螨菌素A3、杀螨菌素A4或它们的混合物。
4.权利要求1～3中任一项所述的精制法，其特征在于，在溶剂中进行。
5.权利要求1～4中任一项所述的精制法，其特征在于，用碱基洗涤杀螨菌素类的乙酸乙酯溶液。
6.权利要求1～5中任一项所述的精制法，其特征在于，碱基为胺类溶液。
7.权利要求1～6中任一项所述的精制法，其特征在于，碱基为氨水溶液。
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