CN1724527A - 梣酮作为肝病治疗药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药技术领域。本发明所述，从芸香科植物白鲜Dictamnusdasycorpus Turcz.的根皮中分离得到梣酮。梣酮(Fraxinellone)可显著改善CCl4诱导的小鼠急性肝损伤，以及D－半乳糖胺和脂多糖诱导的小鼠急性肝损伤，并能明显改善CCl4所致的小鼠慢性肝损伤。由此可见，梣酮能明显改善多种急，慢性肝损伤。另外，梣酮可显著抑制CCl4致小鼠原代培养肝细胞损伤中谷丙转氨酶的释放。综上所述，梣酮作为一种新型肝病治疗药物，具有良好的保肝降酶和抑制肝纤维化等活性，可用于各种急、慢性病毒性肝炎、化学性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、重症肝炎、暴发性肝衰竭、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化及其他肝脏相关疾病的治疗并制备相应的治疗药物。
Description
一、技术领域
本发明属于制药技术领域。
二、背景技术
梣酮(Fraxinellone)的化学结构自被报道以来，对该化合物的研究甚少，关于其药理活性方面，尤其是保肝降酶、抗肝纤维化作用等，迄今未见报道。本发明主要发现了梣酮对多种急、慢性肝损伤具有显著的改善作用。
三、发明内容
本发明的目的是研究梣酮在治疗各种急、慢性病毒性肝炎、化学性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、重症肝炎、暴发性肝衰竭、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化及其他肝脏相关疾病中的应用。
本发明的技术方案
1、梣酮的提取分离及其结构鉴定
本发明所研究的梣酮(Fraxinellone)系从芸香科植物白鲜Dictamnusdasycorpus Turcz.的根皮中分离得到。即取白鲜皮粗粉，用20倍量95％乙醇回流提取两次，得乙醇提取液，经减压浓缩后，用4倍量石油醚萃取，将石油醚部位用正相硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯(3∶7)洗脱，得到梣酮。
梣酮为无味针状晶体(乙醇)，可溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。mp.117.5-118.5℃，[α]20D＝-44.7(1％，乙醇)，UV：λmax MeOH(nm)，221；IR：νmax KBr(cm-1)，3140，1745，1740，1674，1204，1040，1020，870，1HNMR(300MHz，CDCl3，TMS)，δ(ppm)，7.47(1H，d，1.0)，7.44(1H，d，1.0)，6.30(1H，s)，4.90(1H，s)，2.13(3H，s)，1.4-2.3(6H，m)，0.86(3H，s)。以上数据与文献报道的一致，故鉴定为梣酮(Fraxinellone)，其结构式如下：
本发明所述梣酮除上述分离方式外，还可从其它植物中分离得到，也可通过化学合成的方式获取。
2、梣酮的药理实验
1)CCl4诱导的急性肝损伤
取ICR小鼠(20-24g)，随机分成6组，其中4组分别按0.1ml/10g体重经口给予梣酮10、20、40mg/kg和联苯双酯(BDD)150mg/kg，模型组和正常组给予等量蒸馏水，连续7天。术次给药后2小时除正常组外，其余各组腹腔注射0.15％CCl4橄榄油溶液(0.1ml/10g)，正常组腹腔注射等量的橄榄油溶液，24小时后取血，测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活力。
2)D-半乳糖胺(D-GalN)加LPS诱导小鼠肝损伤
取昆明种小鼠(20-24g)，随机分成7组，其中4组分别按0.1ml/10g体重经口给予梣酮(10、20、40mg/kg)和联苯双酯(150mg/kg)，每日一次，连续给药7天，正常组，对照组和LPS组每天经口给予等体积水。末次给药后2小时，除正常和LPS组外其他组均腹腔注射D-GalN(7mg/0.1ml/10g)，同时尾静脉注射5μg LPS，LPS组仅尾静脉注射5μg LPS，24小时后摘眼球取血，测血清ALT、AST活力。
3)CCl4诱导的慢性肝损伤
取ICR小鼠(20-24g)，随机分成6组，除正常组外其余各组均每隔2天经口给予0.3％CCl4橄榄油溶液(0.1ml/10g)，并每天喂食由20％猪油和0.25％胆固醇组成的特殊饲料，其中四组每天经口给予梣酮10、20、40mg/kg和联苯双酯200mg/kg，正常组和模型组给予等量蒸馏水，连续69天，于第34天起以25％乙醇代替饮水。第70天时(末次注射CCl4后3天)取血测血浆中脯氨酸肽酶(PLD)的活力，以及血清中ALT，AST，LDH，AKP的活力和肝组织羟脯氨酸含量，血清中白蛋白和总蛋白的含量。
4)梣酮对体外CCl4诱导的肝细胞损伤的影响
从正常小鼠中分离出肝细胞，并通过二步灌流方法分离肝细胞，在96培养板中加入肝细胞，每孔细胞数为2×104，加药预培养3小时，弃上清，再加入CCl4和药物共培养2小时，吸取上清测ALT活力。
3、梣酮药理实验结果分析
1)梣酮对CCl4诱导小鼠急性肝损伤的影响
如图1所示，与正常组相比，模型组ALT活力和AST活力显著上升。梣酮10mg/kg能显著降低AST活力，梣酮20、40mg/kg均能显著抑制ALT及AST活力，作用呈剂量依赖性；BDD 150mg/kg也能降低ALT和AST活力。
2)梣酮对D-GalN和LPS诱导肝损伤的影响
如图2所示，与正常组相比，模型组ALT和AST活力显著上升。梣酮10、20mg/kg均能显著降低升高的AST活力，并有抑制ALT活力升高的趋势。梣酮40mg/kg能显著降低升高的ALT和AST的活力，梣酮三个剂量组均能改善肝损伤小鼠的死亡率，而BDD 150mg/kg未能抑制升高的ALT、AST的活力，也不能改善肝损伤小鼠的死亡率。
3)梣酮对CCl4致慢性肝损伤的影响
如表1所示，与正常组相比，模型组ALT、AST、PLD、LDH、AKP活力，Hyp、TP含量显著升高，A/G比值显著降低。梣酮10mg/kg能显著降低升高的PLD活力，梣酮20mg/kg能显著降低升高的ALT、AST、PLD、LDH的活力，梣酮40mg/kg能显著降低升高的ALT、AST、PLD、LDH、AKP活力。BDD 200mg/kg也能显著降低升高的ALT、AST、PLD、LDH、AKP的活力。
4)梣酮对体外CCl4诱导肝损伤的影响
肝细胞与不同浓度的梣酮预培养3小时后，弃上清，加入不同浓度梣酮及0.15％CCl4共孵育2小时，取上清测ALT，如图3所示，与肝细胞的自动释放ALT相比，加入CCl4使肝细胞释放的ALT显著增加，梣酮10-4-10-5g/ml能完全抑制ALT的释放，梣酮3×10-6-10-6g/ml则部份抑制了ALT的释放。
本发明所述，梣酮可用于制备多种急、慢性肝炎，包括病毒性肝炎、化学性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、重症肝炎、暴发性肝衰竭、脂肪肝的治疗药物，也可应用于制备肝纤维化、肝硬化及其他肝脏相关疾病的治疗药物。
表1 梣酮对CCl4诱导的小鼠慢性肝损伤的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 小鼠数 | ALT(Karmenunit) | AST(Karmenunit) | PLD(U/L) | LDH(U/L) | AKP(U/dl) | Hyp(μg/g) | Alb(g/l) | TP(g/l) | A/G |
| 正常对照梣酮联苯双酯 | --102040200 | 89910910 | 66±6515±121###436±54366±42##282±32***224±27*** | 99±20475±105###408±61374±47*311±35***346±48*** | 276±47632±113###426±77***401±77***272±118***364±99*** | 2594±1503055±366#2732±7452652±228*2245±263***2259±453*** | 6.47±1.610.8±3.4##6.76±3.38.67±3.16.49±1.9**15.4±5.3* | 18.2±2165.8±26#57.5±5246.3±5487.2±2687.3±56 | 29.0±6.136.0±6.735.0±6.331.6±5.040.2±6.037.3±8.2 | 52.4±8.888.0±17##91.0±2092.2±1486.3±3.886.6±12 | 1.08±0.240.78±0.3#0.73±0.340.53±0.12*0.92±0.270.86±0.44 |
昆明种小鼠随机分成6组，除正常组外其余各组均每隔2天经口给予0.3％CCl4橄榄油溶液(0.1ml/10g)，每天喂食由20％猪油和0.25％胆固醇组成的特殊饲料，其中4组每天经口给予梣酮10，20，40mg/kg和联苯双酯BDD 200mg/kg，正常组和模型组给予等量蒸馏水，连续69天，于第34天起以25％乙醇代替饮水。第70天时(末次注射CCl4后3天)取血，测血浆中脯氨酸肽酶(PLD)的活力，血清中ALT，AST，LDH，AKP的活力，血清中白蛋白和总蛋白的含量，及肝组织羟脯氨酸Hyp的含量，结果以
X±S表示。
#：P＜0.05，##：P＜0.01，###：P＜0.001与正常组相比；*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001与对照组相比(Student’s-t test).
四、附图说明
图1 梣酮对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤的影响。
ICR小鼠随机分成6组，分别为正常组、模型组、梣酮10，20、40mg/kg和联苯双酯(BDD)150mg/kg，连续经口给药7天。末次给药后2h除正常组外，其余各组腹腔注射0.15％CCl4橄榄油溶液(0.1ml/10g)，正常组腹腔注射等量的橄榄油溶液，24h后取血，测血清ALT，AST活力，结果以X±S表示。##：P＜0.01 vs normal；*：P＜0.05，**：P＜0.01 vs control(Smdent’s-t test).
图2 梣酮对D-GalN和LPS诱导肝损伤的影响。
昆明种小鼠随机分成7组，其中4组分别经口给予梣酮10、20、40mg/kg和联苯双酯BDD 150mg/kg，每日一次，连续灌胃给药7天，正常组，对照组和LPS组每天经口给予等体积水。末次给药后2h除正常和LPS组外其他组均腹腔注射D-GalN(700mg/10ml/kg)，同时尾静脉注射5μg LPS，LPS组则仅尾静脉注射LPS，24h后取血，测血清ALT，AST活力。结果以
X±S表示。###：P＜0.001vs normal；*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001 vs control(Student’s-t test).
图3 梣酮与药物共孵育对CCl4诱导小鼠原代肝细胞损伤的影响。
以常规方法制备肝细胞，2×104个细胞/孔与不同浓度的梣酮预培养3小时后，弃上清，加入不同浓度梣酮及0.15％CCl4共孵育2小时，取上清测ALT。图中数据为3次实验的平均值，每次实验为3复孔。
五、具体实施方式
1.从芸香科植物白鲜Dictamnus dasycorpus Turcz.的根皮中分离得到梣酮。即取白鲜皮粗粉9.0kg，经乙醇提取，石油醚萃取，层析洗脱得到梣酮3.5g。梣酮也可从其它植物中分离或通过化学合成获取。
2.对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤，口服给予梣酮10mg/kg即能显著降低肝损伤所致的AST活力升高，梣酮20、40mg/kg均能显著抑制ALT及AST活力，作用呈剂量依赖性。
3.对D-GalN和LPS诱导的肝损伤，梣酮10、20mg/kg均能显著降低升高的AST活力，并有抑制ALT活力升高的趋势。梣酮40mg/kg能显著降低升高的ALT和AST的活力，梣酮三个剂量组均能改善肝损伤小鼠的死亡率。
4.对CCl4致慢性肝损伤，梣酮10mg/kg能显著降低升高的PLD活力，梣酮20mg/kg能显著降低升高的ALT、AST、PLD、LDH的活力，梣酮40mg/kg能显著降低升高的ALT、AST、PLD、LDH、AKP活力。
以上结果提示，梣酮不但能改善CCl4急性肝损伤及D-GalN+LPS急性肝损伤，而且能明显改善CCl4慢性肝损伤，显示出良好的保肝作用，故其作为肝炎治疗药物可在制备各种急、慢性肝炎(病毒性、化学性、酒精性、药物性)、重症肝炎、暴发性肝衰竭、炎症性脂肪肝、中毒性脂肪肝、肝纤维化、肝硬化疾病的治疗药物中得到应用。
Claims (3)
1.梣酮，可从中药白鲜皮或其他植物中分离得到，或通过化学合成得到，其结构式为：
2.根据权利要求1所述，梣酮在制备多种急、慢性肝炎，包括病毒性肝炎、化学性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、重症肝炎、暴发性肝衰竭、脂肪肝治疗药物中的应用。
3.根据权利要求1所述，梣酮在制备肝纤维化、肝硬化及其他肝脏相关疾病治疗药物中的应用。
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