CN1720440A - 样品干燥装置以及采用该样品干燥装置的质谱仪和质谱分析系统 - Google Patents

Abstract

在基板(101)中形成通道(103)，并且在通道(103)的一个端部中形成包括多个柱体(105)的干燥区(107)。在除了干燥区(107)之上的区域之外、在通道(103)之上形成盖(109)。当将样品引入通道(103)时，它就通过毛细管现象被引导至干燥区(107)。通过加热器(111)加热干燥区(107)，蒸发溶剂，用于浓缩和干燥溶质。

Description

样品干燥装置以及采用该 样品干燥装置的质谱仪和质谱分析系统

技术领域

本发明涉及一种样品干燥装置以及采用该样品干燥装置的质谱仪和质谱分析系统。

背景技术

已经热切地研究并开发了能够分离蛋白质或核酸的微芯片(专利文献1)。在这种微芯片之上，形成有例如用于通过精细处理进行分离的微通道的功能部件，由此就可以将非常少量的样品引入到微芯片、进行分离。

然而，在采用常规微芯片的分离处理中，获得分离的组分为溶液或分散体，以致除了需要微芯片之外，还需要用于最后提供干燥材料的干燥设备。

通常，通过质谱仪来分析分离的组分。例如，已经提出了使用MALDI-TOFMS(基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱)的分析，作为一种有效离化用于质谱分析的聚合物的方法，并且已经被应用于蛋白质组学(proteomics)分析(专利文献2)。

然而，当通过质谱分析进行分析的聚合物是例如蛋白质、核酸或多糖的生物组分时，目标组分就必须预先与生物样品隔离。例如，当对含有多组分的样品进行分析时，就纯化样品，然后进行例如用于分离各个组分的二维电泳；从每个分离点收集每个组分；然后，使用收集的组分来制备用于质谱分析的样品。因此，必须单独地进行分离工艺和样品制备工艺，导致烦琐的工序。

在MALDI-TOFMS中，当采用称为基质的离子产生促进材料时，通过将样品溶液与基质溶液进行混合并使用例如微量吸液管的适合工具将混合液逐滴地添加到金属板表面，从而制备测试样品。不使用基质，以相同方式将样品溶液逐滴地提供给极板。

图6说明了用于制备用于MALDI-TOFMS测试的样品的常规工艺。图6(a)和6(b)分别是剖面图和平面图，示出了在干燥基板133表面上滴落的样品溶液131。如图6(b)中所示，点滴的样品溶液131的最大宽度显著地大于激光束的最大光点尺寸135。结果，每单位面积的样品浓度就会更小，因此就需要相对大量的样品。因此，该工序并不总是适合于分析例如生物组分的样品痕量的样品制备工艺。

而且，在常规方法中，一片干燥基板133用于多个样品。因此，就需要对每个样品的干燥处理。

专利文献1：日本专利特开平2002-207031

专利文献2：日本专利特开平1998-90226

发明内容

如上所述，需要一种能够有效地浓缩并干燥少量样品(例如生物样品)的干燥装置。具体地，需要一种能够有效地干燥收集的样品用于质谱分析的干燥装置。

考虑到上述情况，本发明的一个目的在于提供一种能够方便且有效地浓缩并干燥样品的小型样品干燥装置，特别是一种能够连续且有效地干燥通过处理(例如分离并提纯)生物样品而制备的组分的样品干燥装置。

本发明的另一个目的在于提供一种用于质谱分析的有效浓缩并干燥样品的样品干燥装置。本发明的再一个目的在于提供一种配备有干燥装置的质谱仪，使用此干燥装置作为样品干燥和质谱分析的基板。

根据本发明，提供一种样品干燥装置，该样品干燥装置包括用于样品在其中流动的通道和具有与该通道连通的开口的样品干燥区，其中样品干燥区包括比该通道更加狭窄的微细通道。

在根据本发明的样品干燥装置中，样品干燥区具有一个较窄的通道和一个开口，以致通道中的样品通过毛细管现象被快速地引导至样品干燥区。快速干燥在样品干燥区中引入的样品。当在样品干燥区中的样品被干燥时，通道中的样品溶液就自动且连续地供给到样品干燥区。因此，本发明的干燥装置能够容易地进行操作并且能够有效地干燥样品。

在本发明中，“微细通道(多个微细通道)”可以被形成为例如：

(i)在干燥区中形成的多个突起之间或在例如珠球的各填充部件之间的空隙；

(ii)放置在干燥区中的多孔材料中的微孔；或者

(iii)在通道侧壁中形成的凹面。

微细通道优选地与开口连通。这样，就能够确保从通道通过微细通道直至开口的样品干燥通道，从而能够稳定地干燥样品。

根据本发明，还提供一种样品干燥装置，该样品干燥装置包括：用于样品在其中流动的主通道；从主通道分支的多个副通道和与副通道连通的样品干燥区，其中样品干燥区具有比副通道更加狭窄的微细通道。

在样品干燥装置中，在从主通道分支的副通道中形成样品干燥区，以便能够快速干燥样品。形成比主通道更加狭窄的副通道，以便确保将来自主通道的液体导向副通道。

在具有这种结构的装置中，能够在主通道中适当地分离、制备和/或分析样品，然后将其引入副通道并最终在样品干燥区中干燥。例如，样品含有多个组分，并且主通道可以包括分离部分以便分离各组分。这种结构能够将样品中的各个组分引入到多个副通道，用于制备这些组分的干燥材料。因此，单个样品干燥装置就能够容易地进行曾经使用多个装置的多种处理。

本发明的样品干燥装置可以包括用于控制样品干燥区温度的温度控制器。因此，样品干燥区就可以被选择性地进行加热，以连续且有效地干燥样品，并且在样品干燥期间将样品从通道引入到样品干燥区。

在本发明的样品干燥装置中，样品干燥区可以包括彼此分离的多个突起。在各突起之间的空隙成为微细通道，其能够确保通过毛细管引入液体以促进样品干燥。

本发明的样品干燥装置可以具有样品干燥区填充有多个颗粒的结构。通过从开口将颗粒填充入通道，就可以容易地形成这种结构。因此，在样品干燥区中就可以方便地形成较窄的通道。

作为替换，本发明的样品干燥装置可以具有样品干燥区填充有多孔材料的结构。如在此所使用的，术语“多孔材料”指具有在两侧与外部连通的微细通道的结构。

本发明的样品干燥装置可以具有样品干燥区的顶部从开口突出的结构。这样，就会进一步增加样品干燥区侧壁的表面面积，以便进一步促进干燥。

本发明的样品干燥装置可以具有样品干燥区具有盖的结构，该盖包括与样品干燥装置的外部连通的微细通道。在与外部大气压连通的盖中的微细通道能够通过毛细管现象将液体从通道引导至盖中的微细通道，从而有效地进行干燥。而且，由于在微细通道之上淀积干燥的样品，所以就能够通过调节盖中的微细通道的宽度来控制干燥样品的表面面积。

本发明的样品干燥装置可以具有在干燥区表面之上形成金属膜的结构。因此，它可以适合于作为电极，当在质谱仪中使用它作为样品架时用于将外部力施加到离子化的样品。

根据本发明，还提供一种包括样品干燥区的质谱仪，该样品干燥区包含于样品干燥装置中，作为样品架。由于本发明的质谱仪包括作为样品架的样品干燥区，所以就可以采用样品架作为样品干燥装置。因此，在进行质谱分析之前的预处理，即通过干燥待测试样品中的组分而进行的分离、提纯、分析和收集步骤就可以在样品架上连续地进行，从而提高可操作性。可以通过在样品干燥区之上的开口尺寸来调节干燥的样品的表面面积。因此，就可以将样品形成为对应于在质谱分析期间施加到样品的激光束的光点系统的形状。它能够提高激光幅照区域中的样品浓度，以至提高测量的精度和灵敏度。甚至在少量样品下，也能够因此有效地制备并分析测试样品。

根据本发明，还提供一种质谱分析系统，该质谱分析系统包括：分离单元，通过生物样品组分的分子大小和特性来分离生物样品中的组分；预处理单元，预处理由分离单元分离的样品组分，包括酶消化处理；干燥单元，干燥预处理的样品；以及质谱分析单元，对干燥的样品进行质谱分析，其中干燥单元包括上述样品干燥装置。这里，可以通过从生物体中提取或通过合成来获得生物样品。

附图说明

从以下优选实施例和附图之中，本发明的上述和其它目的、特征和优点将会变得更加明显，其中：

图1示出根据本发明的一个实施例的干燥装置结构；

图2示出根据本发明的一个实施例的干燥装置结构；

图3示出根据本发明的一个实施例的干燥装置结构；

图4示出根据本发明的一个实施例的干燥装置结构；

图5示意性示出根据本发明的一个实施例的微芯片结构；

图6说明用于制备用于质谱分析的样品的常规方法；

图7是说明用于制造根据本发明的一个实施例的干燥装置的工艺的工艺剖面图；

图8是说明用于制造根据本发明的一个实施例的干燥装置的工艺的工艺剖面图；

图9是说明用于制造根据本发明的一个实施例的干燥装置的工艺的工艺剖面图；

图10说明根据本发明的一个实施例的填充有液体的干燥装置；

图11说明当在根据本发明的一个实施例的干燥装置中通过加热器加热时样品液体的变化；

图12示意性示出质谱仪的结构；

图13是根据本发明的一个实施例的包括干燥装置的质谱分析系统的方框图；

图14示出根据本发明的一个实施例的干燥装置结构；

图15示意性示出根据本发明的一个实施例的芯片结构；

图16示出根据本发明的一个实施例设置于芯片的干燥区域中的柱体结构；

图17说明根据实例在芯片的干燥区中的DNA渗出；以及

图18说明根据实例在芯片中没有柱体的干燥区中的通道出口。

具体实施方式

将利用示例性的容易且有效地浓缩并干燥样品的小型干燥装置来说明本发明。干燥装置可以用作用于质谱仪(例如MALDI-TOFMS)的样品架。在所有附图中，用相同的符号来表示相似的部件，并适当地省略其说明。

(第一实施例)

图1示出了根据本实施例的干燥装置的结构。图1(a)和1(b)分别是干燥装置129的平面图和剖面图。

在干燥装置129中，基板101包括通道103，该通道103包括在其一端具有多个柱体105的干燥区107。通道103被盖109覆盖，但在干燥区107中，不被盖109覆盖，即敞开。可以通过加热器111来对干燥区107的底部进行温度控制。

在干燥装置129中，干燥区107包括多个柱体105。因此，就能够充入样品液体141，以致样品液体141使干燥区107中的整个通道壁湿润。将参照图10进行说明。图10说明了填充有液体的干燥装置129。图10(a)说明了没有柱体105的干燥区107，而图10(b)说明了根据本实施例的结构。

如图10(a)所示，没有柱体105，样品液体141就只能够从盖109沿着通道壁湿润干燥区107的一部分。另一方面，在图10(b)中，提供有柱体105，从而就通过毛细管现象将样品液体141从通道103引入到干燥区107，并由此填充整个干燥区107。因此，在图10(b)所示的结构中，干燥区107的整个上表面就能够被样品液体141覆盖。此外，柱体105确保了在干燥区107中的通道中的足够的比表面积。具有这种结构的干燥装置129就展示了较高的干燥效率。

干燥装置129具有一种结构，其中通过加热器111加热通过毛细管现象从通道103引入到干燥区107的样品液体，以便有效地蒸发溶剂。在图10(b)所示的结构中，在干燥区107中的通道103上的柱体105增加了在样品干燥区中的通道的比表面积，即增加了每样品干燥区体积的侧壁表面面积，以致能够快速地将样品引导至上表面，并在干燥区107中有效地浓缩该样品。然后，样品组分就被沉淀在干燥区107的表面之上并被干燥。由于将样品液体141连续地从通道103供应到干燥区107，因此操作简单。相反，在图10(a)所示的结构中，样品液体只与通道103的底部和侧面接触，因此热效率就会比图10(b)所示结构的热效率低。

可以根据一些参数(例如待干燥样品液体中的组分特性)来适当选择由加热器111加热干燥区107的温度；例如，50℃到60℃(包含两个端值)。作为替换，在干燥区107中的样品液体的干燥速度可以为0.1μL/min-10μL/min(包含两个端值)，例如，1μL/min。

在干燥装置129中，盖119可以具有任何形状，基板101被此盖覆盖，使得干燥区107的上部的至少一部分开口。由于通过设置盖109能够密封通道103，因此通道103中的样品液体就能够更加有效地引导至干燥区107。此外，与此后在第六实施例进行讨论的一样，可以调节开口尺寸，以控制干燥样品的形状。

基板101由硅形成。优选地对硅表面进行氧化。因此，基板表面变成亲水性，以致可以适合地形成样品通道。作为替换，基板101可以由另一种材料(例如包括石英和塑料的玻璃)形成。塑料的实例包括热塑性树脂，例如硅树脂、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)、PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)和PC(聚碳酸酯)，以及热固性树脂，例如环氧树脂。这种材料易于成型，能够降低用于干燥装置的制造成本。

当采用这些材料时，至少可以在干燥区107的整个表面之上形成金属膜。在表面上形成的金属膜使装置导电。因此，当通过质谱分析(例如MALDI-TOFMS)来分析干燥之后的与干燥装置129作为一个整体的样品时，因为干燥区107可以用作质谱仪中提供电势的电极，因此就可以使质谱仪简单。此外，它可以防止基板101的组分随样品而升华，从而提高测量精度和灵敏度。

基板101可以由金属形成。当通过MALDI-TOFMS来分析干燥之后的与干燥装置129作为一个整体的样品时，使用金属，就能够更加稳定地通过干燥区107来提供电势。

例如，可以通过(但不限于)以预定图形蚀刻基板101来形成柱体105。

图1中的柱体105是圆柱形，但是它们除了是柱体或伪柱体(pseudo-pillar)之外，可以是：锥体，例如圆锥形和椭圆锥形；棱柱，例如三角形棱柱和四边形棱柱；以及具有其它剖面形状的柱体。当柱体105具有除了伪圆形之外的剖面形状时，柱体105就可以具有不规则的侧面，就会进一步增加侧面的表面面积，并进一步提高由毛细管现象产生的液体吸附力。

作为替换，可以使用具有图1(a)中的剖面图的狭缝来代替柱体105。当采用狭缝时，柱体105可以具有各种各样的形状，例如条形凸起。此外，当采用狭缝时，狭缝侧面可以是不规则的，从而进一步增加侧面的表面面积。

关于柱体105的尺寸，宽度可以是例如大约5nm-100μm。在图1中，高度基本上等于通道103的深度。在第四实施例中，将描述柱体105的高度变化。

例如，相邻柱体105之间的距离可以是5nm-10μm。

盖109可以例如由从用于基板101的那些材料中选择的材料来形成。此材料可以与基板101的材料相同或不同。

随后，将描述干燥装置129的制造工艺。可以通过(但不限于)将基板101蚀刻成为预定图形，在基板101上形成通道103或柱体105。

图7、图8和图9是说明示例性制造工艺的工艺剖面图。在每个附图的子附图中，中间图是顶视图，右侧图和左侧图是剖面图。在本工艺中，通过使用杯芳烃作为用于精细加工的光刻胶、使用电子束光刻来形成柱体105。下面是杯芳烃的示例性分子结构。使用杯芳烃作为电子束曝光的光刻胶，并且可以适合地采用杯芳烃作为纳米工艺的光刻胶。

这里，基板101是晶向(100)的硅基板。首先，如图7(a)所示，在基板101上顺序形成氧化硅膜185和杯芳烃电子束负性光刻胶183。氧化硅膜185和杯芳烃电子束负性光刻胶183的厚度分别为40nm和55nm。然后，向待成为柱体105的区域照射电子束(EB)。用二甲苯显影该产品并用异丙醇进行清洗。通过此步骤，如图7(b)所示，构图杯芳烃电子束负性光刻胶183。

随后，将正性光刻胶137涂敷到整个表面(图7(c))。它的厚度为1.8μm。然后，通过掩膜曝光来显影该产品，使得待成为通道103的区域暴露(图8(a))。

然后，采用CF₄和CHF₃的混合气体，RIE蚀刻氧化硅膜185，以至在蚀刻之后为40nm的厚度(图8(b))。在通过利用丙酮、乙醇和水的混合溶液的有机漂洗来去除掉光刻胶之后，对基板进行氧化等离子体处理(图8(c))。然后，采用HBr气体，ECR蚀刻基板101。在进行蚀刻之后，基板101中的台阶高度(换句话说，柱体105的高度)为400nm(图9(a))。随后，用BHF缓冲氢氟酸湿法蚀刻基板，以去除氧化硅膜(图9(b))。这样，就在基板101上形成通道103和柱体105。

这里，优选地在图9(b)所示的步骤之后使得基板101的表面成为亲水性。通过使基板101的表面成为亲水性，样品液体就能够平滑地引导至通道103和柱体105。具体地，在由柱体105使通道103变得更细的干燥区107中，优选亲水性的通道表面，因为它可以通过毛细管现象促使引入样品液体，从而提高干燥效率。

在图9(b)中的步骤之后，在扩散炉中加热基板101，形成热氧化硅膜187(图9(c))。这里，选择加热条件，以致氧化膜厚度为30nm。形成热氧化硅膜187就能够克服将液体引入至隔离器件的困难。然后，静电接合盖189。在进行密封之后，形成干燥装置129(图9(d))。

可以在基板101表面上形成金属膜。金属膜可以由例如Ag、Au、Pt、Al和Ti的材料形成。例如，它可以通过气相淀积或电镀(例如无电电镀)来进行淀积。

当采用塑料材料用于基板101时，可以使用适合于基板101的材料类型的公知方法，包括：蚀刻；采用模具的挤压成型，例如模压成型、注射成型；以及光固化(photo-curing)。

此外，当采用塑料材料用于基板101时，优选地使基板101表面亲水性。通过使基板101表面亲水性，就能够平滑地将样品液体引入至通道103和柱体105。具体地，在由柱体105使通道103变得更细的干燥区107中，优选亲水性的通道表面，因为它可以通过毛细管现象促使引入样品液体，从而提高干燥效率。

例如，可以通过将具有亲水基的偶联剂涂敷到通道105的侧壁来进行亲水性的表面处理。例如，具有亲水基的偶联剂可以是具有氨基的硅烷偶联剂，更具体地：

N-β(氨乙基)γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷，

N-β(氨乙基)γ-氨丙基三甲氧基硅烷，

N-β(氨乙基)γ-氨丙基三乙氧基硅烷，

γ-氨丙基三甲氧基硅烷，γ-氨丙基三乙氧基硅烷，以及N-苯-γ-氨丙基三甲氧基硅烷。可以通过适合的方法(例如旋涂、喷射、浸润和汽相淀积)来涂敷这些偶联剂。

此外，根据图1，如图1(b)所示，在基板101的底部设置用于控制干燥区107温度的加热器111。通过设置加热器111，这样就能够选择性地加热干燥区107的端部，就能够确保从通道105将样品液体引入到干燥区107，因此就能够进一步提高干燥区107中的干燥效率。

更加优选地按照间歇方式来加热干燥区107。图11说明了在通过加热器111加热干燥区107期间样品液体141的变化。如图11(a)中所示，干燥区107填充有样品液体141，然后被加热器111加热。然后，如图11(b)中所示，进行干燥处理，并减少了在干燥区107中的样品液体的量。当干燥处理进行到某种程度而使加热器停止时，干燥区107就会被再次填充样品液体(图11(a))。然后，再次启动加热器111，以便再次开始干燥(图11(b))。可以重复该工序，以便平衡地进行样品液体的干燥和引入，从而提高干燥效率。

(第二实施例)

图2(b)示出了根据本实施例的干燥装置的结构。图2(b)中的结构除了在干燥区107中形成吸水器115之外，与第一实施例所述的干燥装置一样。吸水器115具有相对亲水性多孔结构的表面，并且通过毛细管现象将样品溶液从通道103引入到填充干燥区107的吸水器115。

吸水器115可以具有任何形状，此形状可以通过毛细管现象将样品液体从通道103引入到干燥区107并在表面上蒸发。例如，吸水器115可以是具有通过光刻形成的蚀刻凹槽结构的多孔硅或多孔氧化铝。

(第三实施例)

图2(c)示出了根据本实施例的干燥装置的结构。图2(c)中的结构除了干燥区107填充有球珠117之外，与第一实施例所述的干燥装置相同。球珠117是微细颗粒，其表面是相对亲水性的。通过毛细管现象将样品溶液从通道103引入到填充干燥区107的球珠117。

通过在第一实施例所述的基板101的表面中形成通道103、然后用球珠117填充表面的一端，就能够提供图2(c)中的结构。这里，由于通道103的上部分是开口的，因为例如可以顺利地放置球珠117，因此就能够容易地提供此结构。

球珠117可以由其表面为相对亲水性的任何材料形成。在高亲水材料的情况下，它的表面就会吸水。此材料的实例包括无机材料(例如玻璃)和各种有机和无机聚合物。球珠117可以是任何形状，当放置球珠时，该形状可以允许确保用于水的通道；例如，颗粒，针状或板状。例如，球形颗粒的球珠117可以具有10nm-20μm(包含两个端值)的平均颗粒尺寸。

作为替换，干燥区107可以填充有金属珠或半导体珠。这样，当通过质谱分析(例如MALDI-TOFMS)来分析整个干燥装置129时，就能够更加确保由干燥区107提供电势。

随后，将说明在通道103中填充球珠117的方法。在接合盖109之前，将球珠117、粘合剂和水的混合物供应至通道103中。这里，在通道103中形成堤坝部件(未示出)，以便防止混合物流到要作为干燥区107的区域之外。然后，蒸发混合物，以便干燥形成干燥区107。

例如，粘合剂可以是含有吸水聚合物(例如琼脂凝胶和聚丙烯酰胺凝胶)的溶胶。含有这种吸水聚合物的溶胶可以用于消除因自发胶凝作用而所需进行的干燥。作为替换，可以通过用水中的球珠117的悬浮液而不用粘合剂填充通道103并在干燥氮气或干燥氩气的环境下干燥该悬浮液来形成干燥区107。

(第四实施例)

图3(c)示出了根据本实施例的干燥装置的结构。图3(c)中的干燥装置结构除了柱体105从开口突出之外，与第一实施例所述结构相同。

图3(a)示出了一种结构，其中柱体105的高度小于通道103的深度；并且图3(b)示出了一种与第一实施例所述结构相同的、柱体105的高度基本上等于通道103的深度的结构。由于柱体105的表面面积以图3(a)、图3(b)和图3(c)的顺序增加，因此就提高了干燥区107的干燥效率。在图3(c)的结构中，通过毛细管现象将样品引导至通道103的上表面之上的部分，因此在通道103的上部分之中还沉积干燥了的样品。因此，就能够更加容易地收集干燥的目标组分。由于在干燥区107的高度方向上浓缩样品，在质谱分析(例如MALDI-TOFMS)中就能够更加精确地进行测量。

(第五实施例)

图2(a)示出了本实施例的干燥装置的结构。图2(a)中的结构除了在干燥区107中形成通孔113之外，与第一实施例所述结构相同。虽然在第一至第四实施例中，在通道103的底部之上浓缩、干燥和沉积了目标组分，但图2(a)中的结构的不同之处在于，在接近通道103底部的高度处浓缩、干燥和沉积目标组分。在干燥区107中形成通孔113的结构中，通过通孔113还增加了干燥区107中的通道的表面面积，能够有效地浓缩并干燥样品液体。

与第一实施例所述一样，例如通过蚀刻就能够提供图2(a)中的结构。

虽然在图2(a)中通孔113具有圆形剖面，但它可以具有其它形状，例如多边形。而且，通孔113的侧面可以形成为凹凸状，以便与第一实施例所述一样地进一步增加通孔113侧面的表面面积，并且进一步提高通过毛细管现象的液体吸附力。

通孔113可以是一种具有图2(a)中的剖面的狭缝。当采用狭缝时，通过使狭缝侧面形成为不规则形状，也可以进一步增加侧面的表面面积。

例如，通孔113可以具有10nm-20μm(包含两个端值)的宽度和10nm-20μm(包含两个端值)的深度。

(第六实施例)

本实施例涉及一种干燥装置，其中采用在作为微细通道的通道上部分中形成的开口来干燥样品，以便在盖子的上表面上沉积干燥的样品。图14示出了根据本实施例的干燥装置结构。图14(a)是干燥装置143的顶视图，图14(b)是图14(a)中的干燥区107的外围的剖面图。干燥装置143包括覆盖含有干燥区107的通道103的整个表面的盖子119。在盖子119中，将开口121形成为微细通道，通道103就通过该开口与外侧空气连通。因此，从通道103引入到干燥区107的样品中的液体就通过毛细管现象被引导至开口121，然后被蒸发。

形成的盖子119能够使干燥样品123被选择性地沉积在盖子119的上表面中的开口121附近。此外，可以调节开口121的尺寸，以便调整干燥样品123的表面面积。如图14中所示，可以在盖子119中形成一个开口121，或者作为替换，可以形成多个开口121。

当在盖子119中形成开口121时，例如，通过MALDI-TOFMS测量来分析干燥装置143和干燥样品123，就能够调节干燥样品123的尺寸，以便使其基本上等于如图6中所示的激光束的最大光点尺寸135。从而，能够在激光束幅照位置提高干燥样品123的浓度，以提高测量的精度和灵敏度。

在干燥装置143中，可以在第一实施例中所述的干燥区107中形成柱体105，其在图4(a)示出。因此，在干燥区107中的通道就会变得更细，以致就能够更加有效地进行干燥，并且就能够在盖子119的上表面中的开口121附近沉积干燥样品123(图4(b))。

(第七实施例)

本实施例涉及一种微芯片，该微芯片包括在第一实施例中所述的多个干燥装置127。图5示意性示出了根据本实施例的微芯片结构。

图5中的微芯片包括一个主通道125和在基板(未示出)上从主通道125分支的多个副通道127。每个副通道127与多个干燥装置129连通。

采用图5中的微芯片，就能够提纯含有多种组分的样品液体并分离为各组分，其可以最终在干燥装置129中被浓缩、干燥和收集。

例如，当电流施加到主通道125且副通道127填充有凝胶等以便在微芯片中与二维电泳类似地进行分离时，就能够将系统设计为干燥装置129与对应于在副通道127中分离的每种组分的区的位置连通，以便独立地从样品中收集每种组分。

具体地，为了分离血液中的水溶性蛋白质，分离装置可以设置于主通道125的上游，以去除不溶解的组分。此外，使用能够通过渗透在等离子体中去除低分子量组分的分离机理，就能够只允许高分子量馏分保留于主通道125。如上所述，在将它们引入到干燥装置129中之前，在主通道125和副通道127中二维地分离保留的高分子量馏分。这里，可以将干燥装置放置于副通道127上游的主通道125中，以便在分离之前将高分子量馏分浓缩至某种程度，因此就进一步提高了分离效率。

虽然在图5中采用了干燥装置129，当然，可以使用具有根据本实施例的另一种结构的干燥装置。

(第八实施例)

在本实施例中，采用根据第一实施例的干燥装置129作为MALDI-TOFMS的基板。作为一个实例，将说明采用干燥装置129、用于MALDI-TOFMS的蛋白质样品的制备和测量。

为了获得要通过MALDI-TOFMS测量的蛋白质的详细数据，它的分子量就必须减少至大约1000Da。因此，在分子量减少之后，与基质溶液混合该样品并在干燥装置129中干燥，从而提供干燥的样品。

当目标蛋白质具有分子内二硫键时，样品就会在含有还原剂(例如DTT(二硫苏糖醇))的溶剂(例如乙腈)中进行还原。因此，就能够有效地进行随后的分解反应。优选地在还原之后，通过例如烷基取代来保护硫醇基以防止再次氧化。

随后，采用蛋白质水解酶(例如胰蛋白酶)来使已还原的蛋白质分子产生分子量减少。由于在缓冲剂(例如磷酸缓冲剂)中进行分子量减少，因此就必须在此反应之后进行脱盐和高分子量馏分(即胰蛋白酶)的去除。将所获得的材料与MALDI-TOFMS基质混合并从通道103引入到干燥区107。

为了浓缩并干燥样品以便在柱体105的上部分上沉淀基质和分解的蛋白质的混合物，通过加热器111来控制干燥区107中的温度。这里，如上面在第一实施例中所述，可以重复加热器111的导通和截断，以重复进行样品溶液的干燥和引入，以便有效地进行干燥。

在进行干燥之后，在MALDI-TOFMS设备中放置与干燥装置129作为一个整体的样品。然后，当采用干燥装置129作为一个电极来提供电压时，例如，就用337nm的氮激光束来幅照干燥装置129用于MALDI-TOFMS分析。

将简要描述本实施例中使用的质谱仪。图12示意性说明质谱仪的结构。在图12中，在样品台上放置干燥样品。然后，在真空下(invacuo)用337nm波长的氮激光束来幅照干燥样品，以便与基质一起蒸发干燥样品。通过使用样品台作为一个电极来提供电压，蒸发的样品就在真空环境下游移(travel)，并通过包括反射检测器、反射器和线性检测器的检测单元进行检测。

因此，在完全干燥在干燥装置129中的液体之后，就可以在MALDI-TOFMS设备中的真空室中放置干燥装置129并将其用作MALDI-TOFMS的样品台。由于金属膜形成在干燥区107的表面上且可与外部电源连接，因此就能够将电势施加到作为样品台的干燥装置129。

因此，采用干燥装置129，就能够在MALDI-TOFMS中使用与干燥装置129作为一个整体的干燥样品。而且，例如，可以在通道103上游形成样品分离装置，以便能够进行单一干燥装置129上的目标组分的提取、干燥和结构分析。这种干燥装置129可以使用在例如蛋白质组(proteome)分析中。

这里，由于使用干燥装置129作为MALDI-TOFMS的芯片，因此可以取消对每个样品的电极板的冲洗步骤，就能够提高操作方便性和测量精度。

可以根据待测试的材料来适当地选择MALDI-TOFMS基质。可采用的基质的实例包括芥子酸、α-CHCA(α-氰基-4-羟基肉桂酸)、2，5-DHB(2，5-二羟基苯甲酸)、2，5-DHB和DHBs(5-甲氧基水杨酸)的混合物、HABA(2-(4-羟基苯基偶氮)水杨酸)、3-HPA(3-羟基吡啶酸)、蒽三酚、THAP(2，4，6-三羟基苯乙酮)、IAA(反-3-吲哚基乙酸)、吡啶酸和烟酸。

根据在第一实施例中所述的干燥装置129，描述了本实施例，但是，当然可以采用其它实施例中的干燥装置。

作为替换，可以调整在上述实施例中所述的任意一个干燥装置中的包括柱体105、通孔113、吸水器115或球珠117等的干燥区107的上表面中的微细结构，以便不用基质就能够更加有效地离子化样品。这种结构能够消除对蛋白质溶液与基质溶液进行混合的需要，因此，例如就可以将在第七实施例中收集的每个馏分与干燥装置129一起用于MALDI-TOFMS。

图13是根据本实施例的包括干燥装置的质谱分析系统的方框图。如图13(a)中所示，该系统包括执行以下各个步骤的装置：纯化1002，用于在某种程度上去除样品1001中的杂质；分离1003，用于去除不必要的组分1004；预处理1005，用于分离的样品；干燥1006，用于预处理之后的样品；以及通过质谱分析进行鉴定1007。

在本实施例中通过干燥装置的干燥对应于干燥步骤1006，在微芯片1008上进行此干燥步骤。例如，可以采用用于只分离巨组分(例如血细胞)的分离部分来进行纯化步骤1002。可以通过例如二维电泳、毛细管电泳和亲和色谱法等工序来进行分离步骤1003。在预处理步骤1005中，例如采用如上所述的胰蛋白酶并与基质混合，就能够实施分子量减少。

由于根据本实施例的干燥装置包括通道，因此如图13(b)中所示，就可以在一块微芯片1008上实施纯化1002至干燥1006的步骤。可以在微芯片1008上连续地处理样品，以便按照损耗降低(loos-reducing)的方式有效且可靠地确认组分的痕量。

因此，在图13中所示的样品处理步骤之中，就能够在微芯片1008上进行全部或适当选择的那些步骤。

已经参照一些实施例来描述了本发明。本领域普通技术人员应当理解，这些实施例仅仅是说明性的，并且可以进行组件和制造工艺的组合的许多变化，这些变化包含于本发明。

(实例)

在本实例中，在基板上制造上面参照图1所述的包括柱体的干燥装置，并进行评价。图15示意性示出了此干燥装置。图15(a)是干燥装置的顶视图，图15(b)是沿图15(a)的线A-A’截取的剖面图。

在图15中，在基板201上形成通道202，并且其上表面的一部分被玻璃盖203覆盖。具有玻璃盖203的部分是上游，而不具有玻璃盖的部分是下游。在通道202中的出口区(换句话说，玻璃盖203端部的上游区和下游区)中形成干燥区204。干燥区204包括柱体结构205。

在本实例中，通过第一实施例中所述的处理方法来形成通道202和柱体结构205。采用硅作为基板。通道202具有80μm的宽度和400nm的深度。

图16示出了在通道202中的出口区中形成的柱体结构205的扫描电子显微照片。在后述的图16、图17和18中，从纸的下方向为上游，上方向为下游。如图16中所示，本实例的干燥装置的干燥区204包括具有3μm宽度的多个条形柱体结构205，在柱体结构205的纵向上(此图中的横向)以大约1μm的相同间距对齐，并且在柱体结构205的横向上(此图中的纵向)以700nm的相同间距设置多行柱体结构205。柱体结构205的高度为400nm。

如下所述，使用在本实例中制造的干燥装置，连续地进行DNA的干燥和质谱分析。通道202填充有溶液，该溶液含有来自于通道202上游的用荧光染料染色的DNA(100bp)。然后，通过荧光显微镜观察通道202中的出口区。图17示出了在通道202的出口区中的干燥区204中形成的柱体结构205的附近区域的荧光显微照片。图17示出了由荧光显微镜高亮显示的DNA在玻璃盖203的下游渗出为60μm的带。因此，采用本实例的干燥装置，如参照图10(b)中所述，能够将样品稳定地引入到干燥区204中且容易地进行干燥。

为了比较，以相同方式制造了不具有柱体结构205的干燥装置。图18示出了在通道的出口区中的不具有柱体结构205的干燥装置的荧光显微照片，其中DNA没有渗出到玻璃盖203之外。在本实例中采用的不具有柱体结构205的芯片中，其中通道202的深度为400nm，能够看见，进一步降低了参照图10(a)中所述的湿润度，因此甚至在从玻璃盖203的边缘直至通道202的侧壁表面的区域中，干燥区204都不会湿润。

然后，通过质谱分析来分析图17中的采用干燥装置而干燥的DNA。具体地，在超声波振荡器下声波处理基板201以便使DNA碎裂，然后空气烘干溶剂。然后，将几微升的基质逐滴地添加到通道202的出口区中渗出的干燥DNA，并且通过MALDI-TOFMS来分析该产品。从而，就能够获得来自DNA的分析结果。

如上所述，在本实例中，在通道202端部处形成了包括多个柱体结构205的干燥区204，通道202的上表面至少部分是开口的，从而能够将DNA移动至干燥区204，然后很容易地进行干燥。而且，能够将干燥装置用作质谱仪的样品台，并且不用从干燥装置中移出干燥样品就能够进行质谱分析。

Claims (11)

1.一种样品干燥装置，包括：

通道，用于样品在所述通道中进行流动；以及

样品干燥区，具有与所述通道连通的开口，

其中，所述样品干燥区包括比所述通道更狭窄的微细通道。

2.一种样品干燥装置，包括：

主通道，用于样品在所述主通道中进行流动；

从所述主通道分支的多个副通道；以及

与所述主通道连通的样品干燥区，

其中，所述样品干燥区具有比所述副通道更狭窄的微细通道。

3.根据权利要求2的样品干燥装置，

其中，所述样品含有多个组分，并且所述主通道包括分离部分以分离所述组分。

4.根据权利要求1至3中任何一项的样品干燥装置，

其中，所述样品干燥区包括多个彼此分离的突起。

5.根据权利要求4的样品干燥装置，

其中，所述干燥区具有这样的形状，使得所述样品干燥区的顶部从所述开口突出。

6.根据权利要求1至5中任何一项的样品干燥装置，

其中，所述样品干燥区填充有多个颗粒。

7.根据权利要求1至6中任何一项的样品干燥装置，

其中，所述样品干燥区填充有多孔材料。

8.根据权利要求1至7中任何一项的样品干燥装置，

其中，所述样品干燥区具有盖，所述盖包括与所述样品干燥装置的外部连通的微细通道。

9.根据权利要求1至8中任何一项的样品干燥装置，

其中，所述样品干燥装置包括用于控制所述样品干燥区的温度的温度控制器。

10.一种包括样品干燥区的质谱仪，所述样品干燥区包含于权利要求1至9中任何一项所述的样品干燥装置中，作为样品架。

11.一种质谱分析系统，包括：

分离单元，通过生物样品组分的分子大小和特性来分离在生物样品中的组分；

预处理单元，预处理通过所述分离单元分离的所述样品，包括酶消化处理；

干燥单元，干燥预处理的样品组分；以及

质谱分析单元，对干燥样品进行质谱分析，

其中，所述干燥单元包括权利要求1至9中任何一项所述的样品干燥装置。

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