CN1720230A - 喹啉甲醛类的制造方法 - Google Patents
喹啉甲醛类的制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1720230A CN1720230A CN 200380104169 CN200380104169A CN1720230A CN 1720230 A CN1720230 A CN 1720230A CN 200380104169 CN200380104169 CN 200380104169 CN 200380104169 A CN200380104169 A CN 200380104169A CN 1720230 A CN1720230 A CN 1720230A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituent
- group
- represent
- formula
- atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- ZQPSLFXJMBAJGL-UHFFFAOYSA-N formaldehyde quinoline Chemical class O=C.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 ZQPSLFXJMBAJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- -1 alkoxide compound Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 8
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 abstract 1
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004646 arylidenes Chemical group 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHSAZOGISLHXPK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 5-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CO)=CC=C21 HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=O)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FIZDBNPUFMDGFZ-UHFFFAOYSA-N [2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 FIZDBNPUFMDGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003818 basic metals Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHOWDZOIZKMVAI-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)(4-chlorophenyl)pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound C=1N=CN=CC=1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NHOWDZOIZKMVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QOFLTGDAZLWRMJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1,1-diol Chemical compound CC(C)C(O)O QOFLTGDAZLWRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MHKKELZXJHYGDY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=C(C=C1)C(=O)O)CC(=O)C)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(=C(C=C1)C(=O)O)CC(=O)C)C(=O)O MHKKELZXJHYGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVWOAFTZJPOIII-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C(=C1)C(=O)O)CC(=O)C)C(=O)O Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)C(=O)O)CC(=O)C)C(=O)O KVWOAFTZJPOIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910001430 chromium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000010808 liquid waste Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-LURJTMIESA-N mevalonolactone Chemical class C[C@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CN=C21 RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种在酸存在下将氨基二苯甲酮类(I)和β－酮醛衍生物(II)反应得到喹啉甲醛衍生物(III)，接着，通过水解该喹啉甲醛衍生物制得喹啉甲醛类(IV)的新的制造方法，以及在酸存在下将金属醇盐化合物(V)和二醇衍生物化合物(VI)反应，制备新的β－酮醛衍生物(II－1)的方法。HX－R12－YH (VI)。
Description
技术领域
本发明涉及喹啉甲醛(quinoline carbaldehyde)类的制备方法、及该制备方法中的新的原料乃至中间体β-酮醛衍生物和喹啉甲醛衍生物，以及该新的β-酮醛衍生物的制备方法。根据本发明得到的喹啉甲醛类能有用的作为医药、农药等的合成中间体，例如作为胆甾醇生物合成的支配酶的HMG-CoA还原酶的抑制剂的、已知的喹啉系甲羟戊内酯(mevalolactone)衍生物的合成中间体。
背景技术
迄今为止，作为喹啉甲醛类的制备方法，例如2-环丙基-4-(4’-氟代苯基)喹啉-3-甲醛的制备方法公知的有(1)使用二异丁基铝氢化物等金属氢化物还原相应的喹啉羧酸酯，以得到对应的喹啉甲醇即4-(4’-氟代苯基)-2-环丙基-3-羟甲基喹啉，接着使用吡啶基氯铬酸铝、草酰氯化物/二甲基亚砜/叔胺(Swern氧化)、三氧化硫吡啶配合物等氧化剂氧化该化合物的方法(参照例如特开平01-279866号公报、特开平06-329540号公报)，(2)在二氯甲烷等溶剂中，在硝酰基衍生物的存在下使用次卤酸盐氧化4-(4’-氟代苯基)-2-环丙基-3-羟甲基喹啉的方法(参照例如特开平08-27114号公报)。
但是，上述的方法(1)和方法(2)的任何一种在制备喹啉甲醛类时，都是使用对应的喹啉甲醇作为原料，将醇部分氧化成醛的方法，因为该喹啉甲醇必须通过还原相应的喹啉羧酸酯来得到，步骤复杂。而且，方法(1)在使用吡啶基氯铬酸铝作为氧化剂的情况下，会存在含有对环境有害的铬离子的废液处理的问题，Swern氧化反应和使用三氧化硫吡啶配合物的氧化反应中，会有副生非常臭的二甲基硫化物这样的问题。而且，方法(2)通常有这样的问题，就是必须要使用对环境有害的卤代烃如二氯甲烷作为溶剂等的问题。
因而，这些方法的任何一种都难以说是工业有利的喹啉甲醛类的制备方法，要求获得一种在较短步骤下更有效率的、对工业有利的制备方法。
另外，本说明书中叙述的新发明的喹啉甲醛类的制造方法中原料化合物的1种，即β-酮醛衍生物，例如3-环丙基-1，1-二乙氧基-3-氧代丙烷是已知的，该化合物通过在硫酸存在下使甲酰环丙基甲酮钠和乙醇反应来制备(参见ウクラインスキ一·キミシエスキ一·ジヤ一ナル(Ukr.Khim.Zh.)的第42页、第4号、第407页(1976年))。
但是，因为该化合物的稳定性低，例如存在在碱性条件下乙氧基会β-消去，从而烯醇化，或在酸性条件下缩醛部位容易水解这样的问题，在将该化合物用作原料使用的情况下，容易引起分解，有目标化合物产量降低等问题。因此，正寻求即使在酸性条件下也稳定的β-酮醛衍生物。
发明内容
本发明人经过反复刻苦钻研，结果发现以相比现有方法较短的步骤、简便地对工业有利地制造喹啉甲醛类的方法，而且发现了作为该制造方法中的原料化合物的有用的β-酮醛衍生物，从而完成本发明。
即，本发明是下面所示的化合物。
(1)一种通式(IV)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6按照下述定义。)表示的喹啉甲醛类[以下简称为喹啉甲醛类(IV)]的制备方法，其特征在于该喹啉甲醛类化合物是通过在酸存在下，将通式(I)
[式中，R1、R2、R3、R4和R6分别表示氢原子、卤素原子、可以受保护的羟基、可有取代基的烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基、可有取代基的烷氧基、可有取代基的芳氧基、或者R9R10N-(R9和R10分别表示可有取代基的烷基)。另外，R1和R2也可以一起表示-CH＝CH-CH＝CH-。]表示的氨基二苯甲酮类[以下简称为氨基二苯甲酮类(I)]和通式(II)
(式中，R5表示可有取代基的烷基或可有取代基的芳基，R7和R8分别表示可有取代基的烷基、可有取代基的酰基或可有取代基的芳烷基，或者一起表示可有取代基的亚烷基、可有取代基的亚芳基或亚芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。)表示的β-酮醛衍生物[以下简称为β-酮醛衍生物(II)]反应制得通式(III)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y按照上述所定义。)表示的喹啉甲醛衍生物[以下简称为喹啉甲醛衍生物(III)]，接着水解该喹啉甲醛衍生物(III)。
(2)一种喹啉甲醛衍生物(III)的制备方法，其特征在于其是通过在酸存在下，将氨基二苯甲酮类(I)和β-酮醛衍生物(II)反应。
(3)一种喹啉甲醛类(IV)的制备方法，其特征在于水解喹啉甲醛衍生物(III)。
(4)根据(1)所记载的喹啉甲醛类(IV)的制备方法，其中各通式中，R1、R2、R3和R6为氢原子，R4为卤素原子，R5为碳原子数1～6的烷基，R7和R8一起为亚烷基，X和Y同时为氧原子。
(5)根据(4)所记载的喹啉甲醛类(IV)的制备方法，其中各通式中，R1、R2、R3和R6为氢原子，R4为氟原子，R5为环丙基，R7和R8一起为亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基或2，2-二甲基三亚甲基中的任何一种基团，X和Y同时为氧原子。
(6)一种上述制备方法中的中间体喹啉甲醛衍生物(III)。
(7)根据(6)所记载的喹啉甲醛衍生物(III)，其中R1、R2、R3和R6为氢原子，R4为卤素原子，R5为碳原子数1～6的烷基，R7和R8一起为亚烷基，X和Y同时为氧原子。
(8)根据(7)所记载的喹啉甲醛衍生物(III)，其中R1、R2、R3和R6为氢原子，R4为氟原子，R5为环丙基，R7和R8一起为亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基或2，2-二甲基三亚甲基中的任何一种基团，X和Y同时为氧原子。
(9)一种通式(II-1)
(式中，R11表示可有取代基的烷基，R12表示可有取代基的亚烷基、可有取代基的亚芳基或亚芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。)表示的β-酮醛衍生物[以下简称为β-酮醛衍生物(II-1)]。
(10)根据(9)所记载的β-酮醛衍生物(II-1)，其中R12为可有取代基的碳原子数2～6的亚烷基，X和Y同时为氧原子。
(11)根据(10)所记载的β-酮醛衍生物(II-1)，其中R11为可有取代基的环状烷基，R12为亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基或2，2-二甲基三亚甲基，X和Y同时为氧原子。
(12)根据(9)所记载的β-酮醛衍生物(II-1)，其中R11为可有取代基的环状烷基，R12为亚乙基，X和Y分别为氧原子和硫原子。
(13)一种β-酮醛衍生物(II-1)的制备方法，其特征在于其是在酸存在下，将通式(V)
(式中，R11表示可有取代基的烷基，M表示碱金属。)表示的金属醇盐化合物[以下简称为金属醇盐化合物(V)]和通式(VI)
HX-R12-YH (VI)
(式中，R12表示可有取代基的亚烷基、可有取代基的亚芳基或亚芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。)表示的化合物[以下简称为化合物(VI)]反应。
(14)根据(13)所记载的制备方法，其中R11为可有取代基的环状烷基，R12为碳原子数2～6的亚烷基，X和Y同时为氧原子。
(15)根据(14)所记载的制备方法，其中R11为可有取代基的环状烷基，R12为亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基或2，2-二甲基三亚甲基，X和Y同时为氧原子。
(16)根据(13)所记载的制备方法，其中R11为可有取代基的环状烷基，R12为亚乙基，X和Y分别为氧原子和硫原子。
具体实施方式
(化合物)
上述各通式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别表示的烷基可以是直链状、分枝状或环状的任何一种。优选为碳原子数1～6、更优选为碳原子数1～4的直链状或分枝状的烷基，能列举有例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等，并且优选为碳原子数3～6的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。这些烷基也可以有取代基，作为该取代基能列举有例如羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的优选碳原子数为1～4的烷氧基；苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基等的优选可具有碳原子数为6～10的取代基的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子等。而且，在其为环烷基的情况时，进而可以是用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等优选碳原子数为1～6的直链状或分枝状的烷基取代的。
作为R1、R2、R3、R4、R5和R6分别表示的芳基，优选为碳原子数为6～10的芳基，能列举有例如为苯基、萘基等。作为R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8分别表示的芳烷基，其烷基部分优选为碳原子数为1～6的烷基，芳基部分为碳原子数为6～10的芳基，能列举有例如苄基、萘基甲基等。该芳基和芳烷基也可以有取代基，作为该取代基能列举有例如羟基；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的优选为碳原子数为1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的优选碳原子数为1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等的优选可具有碳原子数为6～10的取代基的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子等。
作为R1、R2、R3、R4和R6分别表示的烷氧基优选为碳原子数为1～4的直链状或分枝状的烷氧基，能列举有例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。该烷氧基也可以具有取代基，作为该取代基能列举有例如羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的优选碳原子数为1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等的优选可具有碳原子数为6～10的取代基的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子等。
作为R1、R2、R3、R4和R6分别表示的芳氧基为其芳基部分优选为碳原子数为6～10的芳基的芳氧基，能列举有例如为苯氧基、萘氧基等。该芳氧基也可以具有取代基，作为该取代基能列举有例如羟基；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的优选为碳原子数为1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的优选碳原子数为1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等的优选可具有碳原子数为6～10的取代基的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子等。
作为R1、R2、R3、R4和R6分别表示的卤素原子能列举有例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，它们中优选氟原子。
作为R1、R2、R3、R4和R6分别表示的可受保护的羟基中羟基的保护基团只要是以保护羟基为目的的通常使用的保护基团，可以不受特别的限制，能列举有例如苄基等芳烷基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等三取代甲硅烷基；甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等醚型保护基团等。
作为R7和R8分别表示的酰基能列举有例如乙酰基等优选烷基部分有碳原子数1～6的直链或支链状的烷基的烷酰基；苯甲酰基等的优选为作为芳基部分具有碳原子数6～10的芳基的芳酰基等。这些酰基也可以有取代基，作为该取代基能列举有例如羟基；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的优选为碳原子数为1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的优选碳原子数为1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等的优选可具有碳原子数为6～10的取代基的芳基等。
作为R7和R8一起表示的亚烷基以及R12表示的亚烷基优选为碳原子数为2～6的直链状或分枝状亚烷基，能列举有例如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、2-甲基三亚甲基、五亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基等。其中特别优选亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基。这些亚烷基也可以具有取代基，作为该取代基能列举有例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的优选碳原子数为1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等的优选可具有碳原子数为6～10的取代基的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子等。
作为R7和R8一起表示的亚芳基以及R12表示的亚芳基优选为碳原子数为6～10的亚芳基，能列举有例如o-亚苯基、2，3-萘二基等。这些亚芳基也可以具有取代基，作为该取代基能列举有例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的优选为碳原子数为1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的优选碳原子数为1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等可以具有取代基的优选碳原子数为6～10的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子等。
作为用M表示的碱金属能列举有例如锂、钠、钾等。
作为R7和R8一起表示的亚芳烷基以及R12表示的亚芳烷基为亚烷基部分优选具有碳原子数2～6的亚烷基、亚芳基部分优选具有碳原子数6～10的亚芳基的亚芳烷基，能列举有例如1，2-苯并-2-亚丁基、2，3-萘并-2-亚丁基等。
作为氨基二苯甲酮类(I)优选R1、R2、R3和R6为氢原子、R4为卤素原子的化合物。
作为氨基二苯甲酮类(I)更优选R1、R2、R3和R6为氢原子、R4为氟原子的化合物。
作为β-酮醛衍生物(II)优选为R5为碳原子数1～6的烷基、X和Y同为氧原子、R7和R8一起为亚烷基的化合物。
作为β-酮醛衍生物(II)中，特别优选的化合物为R5表示可以有取代基的烷基、R7和R8一起形成可以有取代基的亚烷基、可以有取代基的亚芳基或亚芳烷基的化合物[以下将其简称为β-酮醛衍生物(II-1)]。
进而，作为β-酮醛衍生物(II-1)，特别优选R11为可以有取代基的环烷基，R12为亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基或2，2-二甲基三亚甲基的任何一种基团，X和Y同为氧原子或分别为氧原子和硫原子的化合物，能列举有例如2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷、2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷、2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-5，5-二甲基-1，3-二噁烷、2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二氧杂环戊烷、2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-4-甲基-1，3-二氧杂环戊烷、2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1-氧-3-四氢噻吩、2-丙酮基-5-甲基-1，3-二噁烷、2-丙酮基-4-甲基-1，3-二氧杂环戊烷、2-(2-环己基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷、2-(2-环己基-2-氧-乙基)-4-甲基-1，3-二氧杂环戊烷等。
关于本发明的新的β-酮醛衍生物(II-1)和新的中间体喹啉甲醛衍生物(III)不但能有用地作为本发明制造方法中的原料乃至中间体，用于在工业上有利的制造已知的作为胆甾醇生物合成的支配酶HMG-CoA还原酶的抑制剂的喹啉系甲羟戊内酯衍生物等的合成中间体的有用的喹啉甲醛衍生物，而且能作为各种医药、农药的合成中间体来广泛的使用。
(制造方法)
步骤1在酸存在下，通过将氨基二苯甲酮类(I)和β-酮醛衍生物(II)反应制得喹啉甲醛衍生物(III)的步骤：
步骤1能在不存在溶剂下或存在溶剂下进行。作为能使用的溶剂只要不对反应有不利的影响则没有特别的限制，能列举有例如己烷、庚烷等脂肪族烃；甲苯、二甲苯等芳香族烃；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺；二异丙醚、四氢呋喃等醚；丁醇、乙二醇、2-甲基丙二醇等醇等。这些溶剂可以单独使用1种，也可以2种或2种以上混合使用。溶剂的使用量没有特别限制，但是从生产性和经济性等考虑，优选在质量为氨基二苯甲酮类(I)的2～20倍范围内。
作为在步骤1中使用的酸能列举有例如对甲苯磺酸、甲烷磺酸等磺酸；三氟乙酸、氯代乙酸等羧酸；硫酸、盐酸等无机酸；氯化锌、氯化钛等路易斯酸等。它们中优选使用对甲苯磺酸、甲烷磺酸等磺酸。酸的使用量没有特别的限制，通常相对于1摩尔氨基二苯甲酮类(I)，优选在0.01～2摩尔的范围内，从经济性和提高选择率来考虑，更优选在0.05～1.2摩尔范围内。而且，也可以使用这些酸和氨基二苯甲酮类(I)的盐作为步骤1中的酸来使用。
β-酮醛衍生物(II)的使用量相对于1摩尔氨基二苯甲酮类(I)，通常在0.8摩尔或以上是优选的，从经济性来考虑优选0.8～2摩尔范围内，特别优选在1～1.5摩尔的范围内。
步骤1的温度优选在50～120℃范围内，更优选在60～90℃范围内。
在步骤1中，伴随着反应进行会副生水。因而步骤1也可以一边进行将所述水除去到反应体系外的操作，能列举有，例如在减压下边馏去水边进行反应的方法；在水和共沸溶剂共存下通过共沸蒸馏边除去水边进行反应的方法；在分子筛、硫酸镁等脱水剂存在下进行反应的方法等。
步骤1例如能通过混合氨基二苯甲酮类(I)、β-酮醛衍生物(II)、酸和根据需要的溶剂，在规定温度下搅拌来进行。
通过步骤1得到的反应混合物也可以原样供给到后述的其后步骤中。另外，也可以在该反应混合物中加入水；碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液等碱性水溶液，形成有机层和水层的分液后，浓缩有机层，并根据需要重结晶得到的残留物，通过硅胶柱色谱等精制后，用于下述的步骤2中。
另外，步骤1中另一种原料β-酮醛衍生物(II)的一适合形式β-酮醛衍生物(II-1)能通过在酸存在下，将金属醇盐化合物(V)和化合物(VI)反应制备。
作为本反应原料的金属醇盐化合物(V)能列举有例如甲酰基环丙基甲基酮钠等，作为另一种原料的化合物(VI)能列举有例如乙二醇、丙二醇、三亚甲基二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、2，2-二甲基-1，3-丙二醇、(1，2-、1，3-或2，3-)丁二醇、2-硫基乙醇等。
反应中相对于金属醇盐化合物(V)，优选使用过量的化合物(VI)，例如1.5～4摩尔倍左右的化合物(VI)来进行。
而且，作为本步骤中使用的酸能列举有例如盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、过氯酸等无机酸；乙酸、丙酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、氯代乙酸、草酸、乙醇酸或其水合物或其盐等的有机酸；三氟化硼、氯化锌、氯化钛等路易斯酸等。这些酸可以单独使用，也可以2种以上混合使用。酸的使用量可以是相对于使用的金属醇盐化合物(V)的1当量或以上，从反应速度、经济性考虑，通常优选在1.2～5当量的范围内。
反应可以在有机溶剂存在下进行。有机溶剂的种类在不对反应有影响的限度内没有特别的限制，可以使用例如甲醇、乙醇、丙醇等醇；二异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚；己烷、庚烷、辛烷、甲苯、二甲苯等烃；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺；乙腈、苯甲腈等腈；二甲基亚砜等亚砜或它们的混合溶剂。这些有机溶剂的使用量没有特别限制，但从经济的观点考虑优选在相对于使用的金属醇盐化合物(V)的100重量倍或以下的范围内。
反应温度根据使用的酸种类、溶剂种类等而不同，但通常优选在0～120℃范围内。反应时间根据反应温度而不同，但通常为1～10小时。
作为β-酮醛衍生物(II)能列举有例如2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷、2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷、2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-5，5-二甲基-1，3-二噁烷、2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二氧杂环戊烷、2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1-氧杂-3-四氢噻吩等。
步骤2通过水解喹啉甲醛衍生物(III)制备喹啉甲醛类(IV)的步骤：
步骤2优选在酸共存下通过水解的方法来进行。作为酸能列举有例如盐酸、硫酸、磷酸、过氯酸等无机酸；乙酸、丙酸、甲酸、草酸、乙醇酸等羧酸；对甲苯磺酸、甲烷磺酸等磺酸或其水合物或它们的盐；三氟化硼、氯化锌等路易斯酸等。酸的使用量没有特别限制，通常相对于1摩尔的喹啉甲醛衍生物(III)优选在0.01～5摩尔的范围内，更优选在1～5摩尔范围内。
步骤2中，水的使用量没有特别的限制，通常相对于1摩尔喹啉甲醛衍生物(III)优选在1摩尔或以上，从生产性和经济性等观点考虑，更优选在1～200摩尔的范围内。
步骤2中，为了促进反应，也可以在反应体系中进一步共存有酮。能使用的酮能列举有例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等。共存有酮的情况下，其使用量没有特别的限制，相对于1摩尔的喹啉甲醛衍生物(III)优选在0.01～200摩尔的范围内，更优选在1～10摩尔的范围内。
步骤2能在不存在溶剂或存在溶剂下进行。能使用的溶剂在不对反应有不利影响的限度内没有特别限制，能列举有例如甲醇、乙醇、丙醇等醇；己烷、庚烷等脂肪族烃；甲苯、二甲苯等芳香族烃；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺；二异丙醚、四氢呋喃等醚；乙腈、苄腈等腈；二甲基亚砜等亚砜等。这些溶剂可以一种单独使用，也可以2种以上混合使用。溶剂的使用量没有特别的限制，但从经济的观点考虑，优选相对于喹啉甲醛衍生物(III)为100倍的质量或以下。在这些溶剂中，与水层分离的也可以在2层体系进行反应。
步骤2的温度根据使用酸的种类、溶剂的种类等而不同，通常优选在0～120℃范围内。反应时间也根据反应温度而不同，通常在1～60小时范围内。
步骤2的温度由于所用的酸的种类、溶剂的种类而不同，通常优选在0～120℃的范围内。反应时间因反应温度而不同，通常在1～60小时的范围。
步骤2可以通过例如混合喹啉甲醛衍生物(III)、水、酸、根据需要的溶剂和酮，在规定温度下搅拌来进行。
将如此得到的喹啉甲醛类(IV)的反应混合物分离、精制可以通过有机化合物的分离精制中通常使用的方法来进行。例如，在反应混合物中加入水；碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液等碱性水溶液，分液成有机层和水层后，浓缩该有机层，根据需要将得到的残留物重结晶，通过硅胶柱色谱等来精制。
作为本发明中原料来使用的金属醇盐化合物(V)例如甲酰基环丙基甲基酮钠能根据特开昭49-124073号公报中记载的方法来合成。
(实施例)
以下，通过实施例来具体说明本发明，但是本发明并不限于这些
实施例。
实施例1
在氮气氛围气中，在带有搅拌器、温度计和滴液漏斗的内容量为200ml的四口烧瓶中加入31.8g的1，3-丙二醇(417mmol)和31.28g的硫酸(312mmol)，接着，在搅拌下、内部温度为25℃下用1小时滴加在20g甲醇中溶解27.96g的甲酰基环丙基甲基酮钠(208.5mmol)形成的溶液。滴加完以后，将内部温度升温到60℃，再搅拌1小时后，在40g饱和碳酸氢钠水溶液中加入得到的反应混合液，分液成有机层和水层。用气相色谱法分析得到的有机层，结果表明含有27.0g的2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷(产率76％)。浓缩该有机层后，在50Pa下蒸馏残留物，得到82～83℃的馏分2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷26.22g。
2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：0.82-0.89(m，2H)、0.99-1.04(m，2H)、1.88-1.95(m，1H)、1.96-2.12(m，1H)、2.80(dd，J＝1.4Hz，5.0Hz，2H)、3.78(t，J＝12.0Hz，2H)、4.06(dd，J＝5.0Hz，J＝12.0Hz，2H)、4.97(t，J＝5.0Hz，1H)
实施例2
在氮气氛围气中，在带有搅拌器、温度计和滴液漏斗的内容量为100ml的四口烧瓶中加入26.86g的2-甲基-1，3-丙二醇(298mmol)和8.2g的硫酸(82mmol)，接着，在搅拌下、内部温度为25℃下用1小时滴加在20g甲醇中溶解10g的甲酰基环丙基甲基酮钠(74.6mmol)形成的溶液。滴加完以后，将内部温度升温到60℃，再搅拌1小时后，在40g饱和碳酸氢钠水溶液中加入得到的反应混合液，分液成有机层和水层。用气相色谱法分析得到的有机层，结果表明含有9.92g的2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷(产率72％)。浓缩该有机层后，在50Pa下蒸馏残留物，得到91～92℃的馏分2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷9.11g。
反-2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：0.70(d，J＝6.6Hz，3H)、0.86-0.92(m，2H)、1.04-1.09(m，2H)、1.95-2.00(m，1H)、2.86(d，J＝4.4Hz，2H)、3.26(t，J＝11.6Hz，2H)、4.03(dd，J＝11.8Hz，4.7Hz，2H)、4.92(t，J＝5.2Hz，1H)
顺-2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：0.86-0.92(m，2H)、1.04-1.09(m，2H)、1.28(d，J＝6.6Hz，3H)、2.00-2.15(m，1H)、2.86(d，J＝4.4Hz，2H)、3.79(d，J＝11.4Hz，1H)、3.96(d，J＝11.4Hz，2H)、4.99(t，J＝5.2Hz，1H)
实施例3
在氮气氛围气中，在带有搅拌器、温度计和滴液漏斗的内容量为100ml的四口烧瓶中加入17.88g的乙二醇(298mmol)和8.2g的硫酸(82mmol、1.1摩尔倍)，接着，在搅拌下、内部温度为25℃下经1小时滴加在20g甲醇中溶解10g的甲酰基环丙基甲基酮钠(74.6mmol)形成的溶液。滴加完以后，将内部温度升温到60℃，再搅拌1小时后，在40g饱和碳酸氢钠水溶液中加入得到的反应混合液，分液成有机层和水层。用气相色谱法分析得到的有机层，结果表明含有8.77g的2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二氧杂环戊烷(产率75％)。浓缩该有机层后，在50Pa下蒸馏残留物，得到93～96℃的馏分2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二氧杂环戊烷8.24g。
2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二氧杂环戊烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：0.88-0.94(m，2H)、1.03-1.13(m，2H)、1.96-2.04(m，1H)、2.92(d，J＝5.0Hz，2H)、3.81-4.00(m，4H)、5.28(t，J＝5.0Hz，1H)
实施例4
在氮气氛围气中，在带有搅拌器、温度计和滴液漏斗的内容量为200ml的四口烧瓶中加入31.8g的丙二醇(417mmol，2摩尔倍)和31.28g的硫酸(312mmol、1.5摩尔倍)，接着，在搅拌下、内部温度为25℃下经1小时滴加在20g甲醇中溶解27.96g的甲酰基环丙基甲基酮钠(208.5mmol)形成的溶液。滴加完以后，将内部温度升温到60℃，再搅拌1小时后，在40g饱和碳酸氢钠水溶液中加入得到的反应混合液，分液成有机层和水层。用气相色谱法分析得到的有机层，结果表明含有27.0g的2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷(产率76％)。浓缩该有机层后，在50Pa下蒸馏残留物，得到82～83℃的馏分2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷26.22g。
2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：0.82-0.89(m，2H)、0.99-1.04(m，2H)、1.88-1.95(m，1H)、1.96-2.12(m，1H)、2.80(dd，J＝1.4Hz，J＝5Hz，2H)、3.78(t，J＝12Hz，2H)、4.06(dd，J＝5Hz，J＝12Hz，2H)、4.97(t，J＝5.0Hz，1H)
实施例5
在氮气氛围气中，在带有搅拌器、温度计和滴液漏斗的内容量为300ml的四口烧瓶中加入46.8g的硫基乙醇(400mmol，2摩尔倍)和30.0g的硫酸(300mmol、1.5摩尔倍)，接着，在搅拌下、内部温度为25℃下经1小时滴加在60g甲醇中溶解26.8g的甲酰基环丙基甲基酮钠(200mmol)形成的溶液。滴加完以后，将内部温度升温到60℃，再搅拌1小时后，在40g饱和碳酸氢钠水溶液中加入得到的反应混合液，在得到的混合液中加入一氯甲烷，分液成有机层和水层。再在二氯甲烷中萃取3次得到的水层，将其和之前的有机层合并并浓缩后，在50Pa下蒸馏残留物，得到99℃的馏分2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1-氧-3-四氢噻吩8.96g(产率28％)。
2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1-氧-3-四氢噻吩的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：0.88-0.96(m，2H)、1.06-1.10(m，2H)、1.93-2.00(m，1H)、2.96-3.06(m，4H)、2.26(dd，J＝6.0Hz，J＝17Hz，1H)、3.72-3.89(m，2H)、4.30-4.37(m，1H)、5.43(t，J＝9.0Hz，1H)
实施例6
(a)在带有ディ一ン·スタ一ク接受器的内容量为200ml的烧瓶中加入2.15g的2-氨基-4’-氟代二苯甲酮(10mmol)、1.56g的实施例1中得到的2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-1，3-二噁烷(12mmol)、290mg的甲烷磺酸(3mmol)和9.69g的甲苯，在0.25MPa、70～75℃条件下搅拌10小时。这期间，通过和甲苯的共沸蒸馏来馏去伴随反应进行副生的水，将其排除到反应体系外。将得到的反应混合物恢复到室温、常压下后，滴加41.2g的5质量％的碳酸钠水溶液(51.5mmol)，接着加入40.5g的甲苯，分液成有机层和水层。通过气相色谱法分析得到的有机层，结果发现含有2.16g的2-[2’-环丙基-4’-(4’’-氟代苯基)喹啉-3’-基]-1，3-二噁烷(产率68.5％)。
2-[2’-环丙基-4’-(4”-氟代苯基)喹啉-3’-基]-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：0.9-1.05(m，2H)、1.36-1.41(m，2H)、2.55-2.68(m，1H)、3.80-3.94(m，1H)、4.00-4.15(m，2H)、5.77(d，J＝1.3Hz，1H)、7.10-7.42(m，8H)、7.63(dd，J＝6.6Hz，8.3Hz，1H)、7.95(d，J＝8.3Hz，1H)
(b)在上述(a)中得到的有机层中加入20g的2质量％的盐酸，在40℃下搅拌10小时。在得到的反应混合物中加入41.2g的5质量％的碳酸钠水溶液(51.5mmol)，分液成有机层和水层，通过气相色谱法分析得到的有机层，结果发现含有1.96g的2-环丙基-4-(4’-氟代苯基)喹啉-3-甲醛(产率93％)。
实施例7
在带有ディ一ン·スタ一ク接受器的内容量为200ml的烧瓶中加入2.15g的2-氨基-4’-氟代二苯甲酮(10mmol)、2.29g的实施例2中得到的2-(2-环丙基-2-氧-乙基)-5-甲基-1，3-二噁烷(12mmol)、290mg的甲烷磺酸(3mmol)和9.69g的甲苯，在0.35MPa、80～85℃条件下搅拌10小时。这期间，通过和甲苯的共沸蒸馏来馏去伴随反应进行副生的水，将其排除到反应体系外。将得到的反应混合物恢复到室温、常压下后，滴加41.2g的5质量％的碳酸钠水溶液(51.5mmol)，接着加入40.5g的甲苯，分液成有机层和水层。通过气相色谱法分析得到的有机层，结果发现含有2.73g的2-[2’-环丙基-4’-(4”-氟代苯基)喹啉-3’-基]-5-甲基-1，3-二噁烷(产率75.4％)。
反-2-[2’-环丙基-4’-(4”-氟代苯基)喹啉-3’-基]-5-甲基-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：0.70(d，J＝6.6Hz，3H)、1.01-1.09(m，2H)、1.36-1.41(m，2H)、2.15-2.30(m，1H)、3.20(t，J＝11.6Hz，1H)、3.24-3.30(m，1H)、4.00-4.15(m，2H)、5.37(s，1H)、7.18-7.42(m，8H)、7.55-7.62(m，1H)、7.92(d，J＝8.3Hz，1H)
顺-2-[2’-环丙基-4’-(4”-氟代苯基)喹啉-3’-基]-5-甲基-1，3-二噁烷的1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ：1.02-1.09(m，2H)、1.36-1.41(m，2H)、1.56(d，J＝6.6Hz，3H)、3.34-3.38(m，1H)、3.80(d，J＝9.7Hz，1H)、3.90(d，J＝9.7Hz，1H)、4.05-4.15(m，2H)、5.43(s，1H)、7.18-7.42(m，8H)、7.55-7.62(m，1H)、7.93(d，J＝8.3Hz，1H)
根据本发明的制造方法，能以相比现有方法更短更简单的步骤、且更有效率地来制造作为医药、农药等的合成中间体的有用的喹啉甲醛类，例如作为胆甾醇生物合成的支配酶的HMG-CoA还原酶的抑制剂的、已知的作为喹啉系甲羟戊内酯衍生物的合成中间体有用的2-环丙基-4-(4’-氟代苯基)喹啉-3-甲醛等喹啉甲醛类，因而在工业上是有利的。
而且，因为根据本发明的新的β-酮醛衍生物(II-1)在酸性条件下也稳定存在，不但作为在酸性条件下实施的上述制造方法中的原料特别有利，而且本发明中的新的中间体喹啉甲醛衍生物(III)也可以作为各种医药、农药的合成中间体来广泛使用。
Claims (16)
1.一种通式(IV)表示的喹啉甲醛类的制备方法，
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6按照下述定义，
其特征在于在酸存在下，将通式(I)
[式中，R1、R2、R3、R4和R6分别表示氢原子、卤素原子、可以受保护的羟基、可有取代基的烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基、可有取代基的烷氧基、可有取代基的芳氧基、或者R9R10N-，R9和R10分别表示可有取代基的烷基]，另外，R1和R2也可以一起表示-CH＝CH-CH＝CH-，
表示的氨基二苯甲酮类和通式(II)
式中，R5表示可有取代基的烷基或可有取代基的芳基，R7和R8分别表示可有取代基的烷基、可有取代基的酰基或可有取代基的芳烷基，或者一起表示可有取代基的亚烷基、可有取代基的亚芳基或亚芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子，
表示的β-酮醛衍生物反应制得通式(III)
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如上述所定义，
表示的喹啉甲醛衍生物，接着水解该喹啉甲醛衍生物。
2.一种通式(III)
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如下述所定义，
表示的喹啉甲醛衍生物的制备方法，其特征在于在酸存在下，将通式(I)
式中，R1、R2、R3、R4和R6分别表示氢原子、卤素原子、可以受保护的羟基、可有取代基的烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基、可有取代基的烷氧基、可有取代基的芳氧基、或者R9R10N-，R9和R10分别表示可有取代基的烷基，另外，R1和R2也可以一起表示-CH＝CH-CH＝CH-，
表示的氨基二苯甲酮类和通式(II)
式中，R5表示可有取代基的烷基或可有取代基的芳基，R7和R8分别表示可有取代基的烷基、可有取代基的酰基或可有取代基的芳烷基，或者一起表示可有取代基的亚烷基、可有取代基的亚芳基或亚芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子，
表示的β-酮醛衍生物反应。
3.一种通式(IV)表示的喹啉甲醛类的制备方法，
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6按照下述定义，
其特征在于该喹啉甲醛类化合物是通过水解通式(III)表示的喹啉甲醛衍生物来得到，
式中，R1、R2、R3、R4和R6分别表示氢原子、卤素原子、可以受保护的羟基、可有取代基的烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基、可有取代基的烷氧基、可有取代基的芳氧基、或者R9R10N-(R9和R10分别表示可有取代基的烷基，另外，R1和R2也可以一起表示-CH＝CH-CH＝CH-，R5表示可有取代基的烷基或可有取代基的芳基，R7和R8分别表示可有取代基的烷基、可有取代基的酰基或可有取代基的芳烷基，或者一起表示可有取代基的亚烷基、可有取代基的亚芳基或亚芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。
4.根据权利要求1所记载的喹啉甲醛类的制备方法，其中各通式中，R1、R2、R3和R6为氢原子，R4为卤素原子，R5为碳原子数1～6的烷基，R7和R8一起为亚烷基，X和Y都为氧原子。
5.根据权利要求4所记载的喹啉甲醛类的制备方法，其中各通式中，R1、R2、R3和R6为氢原子，R4为氟原子，R5为环丙基，R7和R8一起为亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基或2，2-二甲基三亚甲基中的任何一种基团，X和Y都为氧原子。
6.一种通式(III)表示的喹啉甲醛衍生物，
式中，R1、R2、R3、R4和R6分别表示氢原子、卤素原子、可以受保护的羟基、可有取代基的烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基、可有取代基的烷氧基、可有取代基的芳氧基、或者R9R10N-，其中的R9和R10分别表示可有取代基的烷基，另外，R1和R2也可以一起表示-CH＝CH-CH＝CH-，R5表示可有取代基的烷基或可有取代基的芳基，R7和R8分别表示可有取代基的烷基、可有取代基的酰基或可有取代基的芳烷基，或者一起表示可有取代基的亚烷基、可有取代基的亚芳基或亚芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。
7.根据权利要求6所记载的喹啉甲醛衍生物，其中R1、R2、R3和R6为氢原子，R4为卤素原子，R5为碳原子数1～6的烷基，R7和R8一起为亚烷基，X和Y都为氧原子。
8.根据权利要求7所记载的喹啉甲醛衍生物，其中R1、R2、R3和R6为氢原子，R4为氟原子，R5为环丙基，R7和R8一起为亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基或2，2-二甲基三亚甲基中的任何一种基团，X和Y都为氧原子。
9.一种通式(II-1)表示的β-酮醛衍生物，
式中，R11表示可有取代基的烷基，R12表示可有取代基的亚烷基、可有取代基的亚芳基或亚芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子。
10.根据权利要求9所记载的β-酮醛衍生物，其中R12为可有取代基的碳原子数2～6的亚烷基，X和Y都为氧原子。
11.根据权利要求10所记载的β-酮醛衍生物，其中R11为可有取代基的环状烷基，R12为亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基或2，2-二甲基三亚甲基，X和Y都为氧原子。
12.根据权利要求9所记载的β-酮醛衍生物，其中R11为可有取代基的环状烷基，R12为亚乙基，X和Y分别为氧原子和硫原子。
13.一种通式(II-1)表示的β-酮醛衍生物的制备方法，
式中，R11、R12、X和Y按照下述定义，其特征在于，在酸存在下，使通式(V)
式中，R11表示可有取代基的烷基，M表示碱金属，
表示的金属醇盐化合物和通式(VI)
HX-R12-YH (VI)
式中，R12表示可有取代基的亚烷基、可有取代基的亚芳基或亚芳烷基，X和Y可以相同或不同，表示氧原子或硫原子，
表示的化合物反应。
14.根据权利要求13所记载的制备方法，其中R11为可有取代基的环状烷基，R12为碳原子数2～6的亚烷基，X和Y都为氧原子。
15.根据权利要求14所记载的制备方法，其中R11为可有取代基的环状烷基，R12为亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基或2，2-二甲基三亚甲基，X和Y都为氧原子。
16.根据权利要求13所记载的制备方法，其中R11为可有取代基的环状烷基，R12为亚乙基，X和Y分别为氧原子和硫原子。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP322170/2002 | 2002-11-06 | ||
| JP2002322170 | 2002-11-06 | ||
| JP322172/2002 | 2002-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1720230A true CN1720230A (zh) | 2006-01-11 |
| CN100378077C CN100378077C (zh) | 2008-04-02 |
Family
ID=35931699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2003801041691A Expired - Fee Related CN100378077C (zh) | 2002-11-06 | 2003-11-06 | 喹啉甲醛类的制造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100378077C (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103204807A (zh) * | 2013-04-08 | 2013-07-17 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3130342B2 (ja) * | 1991-10-04 | 2001-01-31 | 日産化学工業株式会社 | 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬 |
| CA2359472C (en) * | 1999-01-14 | 2008-02-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for producing quinolinecarbaldehyde |
-
2003
- 2003-11-06 CN CNB2003801041691A patent/CN100378077C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103204807A (zh) * | 2013-04-08 | 2013-07-17 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法 |
| CN103204807B (zh) * | 2013-04-08 | 2015-12-23 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100378077C (zh) | 2008-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1055466C (zh) | 制备1,2－苯并异噻唑－3－酮的方法 | |
| CN1147484C (zh) | 制备支链羧酸的缩水甘油酯的方法 | |
| Zhang et al. | Cobalt (II) chloride-mediated synthesis of beta-enamino compounds under solvent-free conditions | |
| CN101080399A (zh) | 光学活性环氧化合物的制造方法以及使用该方法的错体及其制造方法 | |
| CN1625550A (zh) | 制备有机化合物的方法 | |
| CN1906147A (zh) | α－羟基羧酸及其酯的制备方法 | |
| CN86101277A (zh) | 三取代的苯甲酸中间体的制备方法 | |
| CN1052979C (zh) | 恩丹西酮的制备方法 | |
| CN1662518A (zh) | 制备环氧三唑衍生物及其使用的中间体的方法 | |
| CN1898255A (zh) | 制备吡啶衍生物的方法 | |
| CN1349522A (zh) | 2,2－二甲基－1,3－二氧杂环己烷中间体的盐及其制备方法 | |
| CN1720230A (zh) | 喹啉甲醛类的制造方法 | |
| CN1511833A (zh) | 异噁唑烷二酮化合物的制备方法 | |
| CN1196665C (zh) | 5－[(4－氯苯基)甲基]－2,2－二甲基环戊酮的制备方法 | |
| CN1205204C (zh) | 3－羟甲基－苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 | |
| CN1283612C (zh) | 4－苯基－4－氧代－2－丁烯酸酯衍生物的制造方法 | |
| CN1805962A (zh) | 肌苷及其制造方法 | |
| CN1181049C (zh) | α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺、合成及用途 | |
| Shafiee et al. | Synthesis of trans-1, 3-diaryl-2-(5-methylisoxazol-3-yl)-2, 3-dihydro-1 H-naphtho [1, 2-e][1, 3] oxazines via bismuth (III)-catalyzed one-pot pseudo-four component reaction | |
| CN1286832C (zh) | 吲哚化合物的制备方法 | |
| CN1247509C (zh) | 苯并二氢吡喃的生产方法 | |
| CN1440376A (zh) | 制备双环1,3－二酮的方法 | |
| CN1976891A (zh) | 光学活性α－氟代羧酸酯衍生物的制造方法 | |
| CN1249054C (zh) | 一种阿立哌唑的制备方法 | |
| CN1660766A (zh) | 带手性甲基侧链的ω－羟基酸衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |