CN1711989A - 一种载药纳米粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种载药纳米粒。该载药纳米粒的活性组分为冬凌草素，所用载药纳米材料为两亲聚己内酯－聚乙二醇－聚己内酯ABA型嵌段共聚物，所述纳米粒粒径范围为50nm～300nm。本发明还公开了所述纳米粒的制备方法，制备载药纳米粒的过程为采用沉淀法制备。利用本发明的方法制备的载药纳米粒，实现了较高的载药量，载药量为1％～20％。

Description

一种载药纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种载药纳米粒，本发明还涉及上述的载药纳米粒的制备方法。
背景技术
现代药物治疗学不但要求药物能够以一种预定的速率释放出来，而且要求药物尽可能地浓集到靶向部位，从而提高药物的生物利用度和疗效，减少药物的毒副作用。而传统的药物及药物制剂(包括缓释制剂)在体内的分布是无差异的，在对病灶部位起作用的同时，对人体的正常器官带来了一定的毒副作用。因而，如何使药物能够到达靶向(病灶)部位，并以预定的速率把药物释放出来，成为当今药物学和药物制剂学的热点和难点。载药纳米微粒(Drug-loaded Nanoparticles)正是为解决这两个问题而发展起来的新型载药体系。
载药纳米微粒一般是指粒径在10nm-1000nm之间的固态或胶态粒子。活性组分(药物，生物活性物质等)通过溶解、包裹作用分布于粒子内部或通过吸附作用位于粒子的表面。纳米微粒由于其本身特有的性质，使其在药物输送方面具有许多特有的优点：
(1)由于纳米微粒的尺寸效应，纳米微粒在生物体内的分布具有特异性。控制纳米微粒的大小，可以使纳米微粒到达特定的组织，起到靶向的作用。比如粒径在100nm-1000nm的微球很快被网状内皮系统(RES)的吞噬细胞从血液中清除，到达网状内皮组织丰富的肝、脾组织中，而粒径小于100nm的纳米微粒可到达骨髓等组织中。
(2)对载药纳米微粒表面进行修饰，可以延长纳米微粒在血液中的半衰期，或者使纳米微粒到达某些特定的部位。如以F-68包裹的聚氰基丙烯酸丁酯纳米微粒可以通过血脑屏障(BBB)，将药物输送到脑部。而PEG修饰的聚丙交酯-聚乙交酯纳米粒在血液中的停留时间大大延长，从而可以减少给药次数和给药量，提高药物的利用率。
(3)因为药物是通过化学或物理的作用，分散于纳米微粒的内部或吸附于纳米的表面，因此载药纳米微粒可以缓释药物，延长药物的作用时间。
(4)可以提高药物的稳定性，避免药物在达到病灶部位前被降解，这一点对基因药物和具有生物活性的药物特别重要。
基于以上的一些特点，载药纳米微粒体系是非常有前途的给药体系，已经引起了人们广泛的研究兴趣。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种含冬凌草素的载药纳米粒；
本发明的另一个目的在于提供一种载药纳米粒的制备方法。
本发明的上述目的是通过如下技术方案来实现的：
本发明公开了一种载药纳米粒，所述载药纳米粒的活性组分为冬凌草素，所用载药纳米材料为两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯ABA型嵌段共聚物，所述纳米粒粒径范围为50nm～300nm。
优选的，所述载药纳米粒载药量为1％～20％。
本发明还提供了一种沉淀法制备上述载药纳米粒的方法，该方法依次包括下面步骤：原料按下列重量比，聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物10～200份，冬凌草素1～50份，丙酮10～100份，水10～500份。按上述比例将载药纳米材料和活性组分溶于有机溶剂中，形成有机相；控制温度在20℃～40℃，通过搅拌将有机相滴加入水相形成纳米胶束；搅拌1～5小时；除去有机相溶剂使纳米粒得到固化。
优选的，所述搅拌为磁力搅拌，速度为20～90转/分；所述除去有机相为旋转蒸发除去有机相，控制旋转蒸发温度为60～95℃，真空度控制在400mbar以下。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
冬凌草素为抗癌植物药，因此本发明的含冬凌草素的载药纳米粒可用于癌症的治疗。利用本发明的方法制备的载药纳米粒，实现了较高的载药量，载药量为1％～20％。
附图说明
图1是用不同PEG分子量合成的共聚物分子量分布图；
图2是用不同PEG分子量合成的共聚物DSC图(熔点)；
图3是用不同PEG分子量合成的共聚物的红外光谱图；
图4是芘I338/I335荧光强度比与LogC(聚合物浓度的对数)图；
图5是PCL-PEG6000-PCL载药纳米粒的粒径分布图；
图6是PCL-PEG2000-PCL载药纳米粒的粒径分布图；
图7是载药纳米粒的扫描电镜图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
 PCL-PEO-PCL的制备
按照设计50000的共聚物重均分子量确定投料比，将纯化的己内酯单体、聚乙二醇及辛酸亚锡置于聚合反应管中，通过三次连续的抽真空充氮操作，最后在真空状态下融封反应管。将此反应管置于150℃～200℃高温反应器中，反应12～36小时得到初产物。将初产物通过多次氯仿溶解甲醇沉淀的纯化步骤，可除去聚乙二醇的均聚体及未反应掉的己内酯单体，最后40℃真空干燥。
对此共聚物的理化性质进行考察：实际分子量为50000左右，且多分散性好；熔点在60℃～65℃之间，红外表征图谱显示了聚己内酯及聚氧乙烯的结晶态的特征峰，表明所合成的聚合物即我们所设想的嵌段共聚物。表征见附图。
实施例2
称取100mgPCL-PEO-PCL(PEG6000)聚合物，溶于20ml丙酮，放置，待高分子聚合物溶胀；称取约10mg冬凌草素溶解于聚合物的丙酮溶液，作为油相。量取50ml重蒸水，磁力搅拌速度为70～80转/分，将油相滴加入水相中，可明显看到有乳光现象。
旋转蒸发除去丙酮，控制旋转蒸发温度为70℃及真空度控制在200mbar以下；并浓缩溶液体积至约20ml，放冷，用0.65um的水相微孔滤膜抽滤，冷冻干燥。
冻干制品用高效液相色谱法测定其载药量，用标准曲线法作对照，测得载药量为1.05％。
实施例3
取50mgPCL-PEO-PCL(PEG6000)聚合物，溶于20ml丙酮，放置待高分子聚合物溶胀；称取约5mg冬凌草素溶解于聚合物的丙酮溶液，作为油相。量取50ml超纯水，控温于25℃，磁力搅拌速度为70～80转/分。将油相滴加入水相中，可明显看到有乳光现象。磁力搅拌4h以平衡体系。
旋转蒸发除去丙酮，控制旋转蒸发温度为70℃及真空度控制在200mbar以下；并浓缩溶液体积至约20ml左右，此时控制旋转蒸发温度为95℃。放冷，用0.65um的水相微孔滤膜抽滤，以除去聚集体及未包裹的药物。冷冻干燥。
冻干制品用高效液相色谱法测定其载药量，用两点法校正，测得载药量为3.28％。
实施例4
100mgPCL-PEO-PCL(PEG6000)聚合物，溶于20ml丙酮，放置，待高分子聚合物溶胀；称取约10mg冬凌草素溶解于聚合物的丙酮溶液，作为油相。量取50ml超纯水，控温于25℃，磁力搅拌速度为30～40转/分。将油相滴加入水相中，可明显看到有乳光现象。磁力搅拌4h以平衡体系。
旋转蒸发除去丙酮，控制旋转蒸发温度为70℃及真空度控制在400mbar以下；控制旋转蒸发温度为95℃，浓缩溶液体积至约20ml。放冷，用0.65um的水相微孔滤膜抽滤，以除去聚集体及未包裹的药物。冷冻干燥。
冻干制品用高效液相色谱法测定其载药量，用两点法校正，测得载药量为9.58％。
对此体系的空白纳米粒用荧光方法测定CMC(临界胶束浓度)，得到其值为0.008g/L；对载药体系用扫描电镜观察其形态，发现粒子呈圆整的球形；也分别对空白及载药纳米粒作了粒径及粒径分布范围的测定，发现次体系的粒径均在50～300nm之间，见图5。
实施例5
100mgPCL-PEO-PCL(PEG2000)聚合物，溶于20ml丙酮，放置，待高分子聚合物溶胀；称取约10mg冬凌草素溶解于聚合物的丙酮溶液，作为油相。量取400ml超纯水，控温于25℃，磁力搅拌速度为30～40转/分。将油相滴加入水相中，可明显看到有乳光现象。磁力搅拌4h以平衡体系。
旋转蒸发除去丙酮，控制旋转蒸发温度为70℃及真空度控制在300mbar以下；并浓缩溶液体积至约20ml左右，此时控制旋转蒸发温度为95℃。放冷，用0.65um的水相微孔滤膜抽滤，以除去聚集体及未包裹的药物。冷冻干燥。
冻干制品用高效液相色谱法测定其载药量，用两点法校正，测得载药量为9.95％。
对此体系的空白纳米粒用荧光方法测定CMC(临界胶束浓度)，得到其值为0.002g/L；对载药体系用扫描电镜观察其形态，发现粒子呈圆整的球形；也分别对空白及载药纳米粒作了粒径及粒径分布范围的测定，发现此体系的粒径均在200nm左右，且多分散性较小。见图6。
实施例6
200mgPCL-PEO-PCL(PEG2000)聚合物，溶于50ml丙酮，放置，待高分子聚合物溶胀；称取约30mg冬凌草素溶解于聚合物的丙酮溶液，作为油相。量取500ml超纯水，控温于25℃，磁力搅拌速度为30～40转/分。将油相滴加入水相中，可明显看到有乳光现象。磁力搅拌4h以平衡体系。
旋转蒸发除去丙酮，控制旋转蒸发温度为70℃及真空度控制在300mbar以下；并浓缩溶液体积至约50ml左右，此时控制旋转蒸发温度为95℃。放冷，用0.65um的水相微孔滤膜抽滤后，冷冻干燥。
冻干制品用高效液相色谱法测定其载药量，用两点法校正，测得载药量为19.5％。

Claims (5)

1.一种载药纳米粒，其特征在于：所述载药纳米粒的活性组分为冬凌草素，所用载药纳米材料为两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯ABA型嵌段共聚物，所述纳米粒粒径范围为50nm～300nm。
2.如权利要求1所述的一种载药纳米粒，其特征在于，所述载药纳米粒载药量为1％～20％。
3.一种沉淀法制备权利要求1或2所述的载药纳米粒的方法，其特征在于依次包括下面步骤：原料按下列重量比，聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物10～200份，冬凌草素1～50份，丙酮10～100份，水10～500份。按上述比例将载药纳米材料和活性组分溶于有机溶剂中，形成有机相；控制温度在20℃～40℃，通过搅拌将有机相加入水相形成纳米胶束；搅拌1～5小时；除去有机相溶剂使纳米粒得到固化。
4.如权利要求3所述的一种沉淀法制备载药纳米粒的方法，其特征在于：所述搅拌为磁力搅拌，速度为20～90转/分。
5.如权利要求3所述的一种沉淀法制备载药纳米粒的方法，其特征在于：所述除去有机相为旋转蒸发除去有机相，控制旋转蒸发温度为60～95℃，真空度控制在400mbar以下。
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