CN1699354A - 一类2,3,5－三取代－4－噻唑烷酮化合物及其药理用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)所示化合物、其顺反异构体或其与可药用酸和碱所成的盐，式(I)中各取代基的定义见说明书。还提供该类化合物的制备方法及其药理用途。该类化合物作为SARS－CoV病毒3CL蛋白酶抑制剂和抗SARS－CoV病毒药物用于治疗和/或预防SARS病毒感染。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体地涉及新的一类2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮化合物、它们的制备工艺及作为SARS-CoV病毒3CL蛋白酶抑制剂和抗SARS-CoV病毒药物在预防和治疗SARS病毒感染中的应用。
发明背景
SASR病毒是一种传染性强、生存强、致死率高的新型病毒，2003年全球共有8千人感染，死亡人数达7百多人。世界卫生组织(WHO)正式确认SARS冠状病毒是传染性非典型肺炎的病因。基因组测序和生物信息学分析表明，SARS-CoV病毒主要含有以下功能蛋白：聚合酶、穿刺(Spike，S)糖蛋白、小信封(E)蛋白、基质(M)蛋白、核衣壳(N)蛋白以及类3C(3CL)蛋白酶。理论上这些蛋白质均可以作为抗SARS-CoV病毒药物设计和筛选靶标，但3CL蛋白酶作为靶标进行药物设计和筛选尤其独特的优势：(1)根据其他冠状病毒3CL蛋白酶功能推测，SARS-CoV病毒的3CL蛋白酶在病毒的复制过程中起重要作用；(2)许多现有的针对其他病毒的3CL蛋白酶抑制剂可以直接尝试抑制SARS-CoV病毒3CL蛋白酶的活性和抗SARS-CoV病毒的测试；(3)3CL蛋白酶非常容易表达，可以在短期内获得蛋白质进行药物筛选；(4)SARS-CoV病毒3CL蛋白酶与人冠状病毒和遗传性肠胃炎病毒的主蛋白酶(Main Proteinase，Mpro)有较高的序列同源性，SARS-CoV病毒3CL蛋白酶的晶体结构已被测定，可进行基于其结构进行抑制剂的设计。
本发明利用计算机药物设计、有机化学合成、蛋白结合和抗SARS病毒感染EV6细胞实验，发现一类2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮化合物的结构和制备方法，并确定作为治疗和/或预防SARS病毒感染的用途。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮化合物。
本发明的另一个目的是提供2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮化合物的制备工艺。
本发明的再一个目的是提供2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮化合物的药理用途。
本发明涉及用非典型肺炎冠状病毒(SARS-CoV)3CL蛋白酶(3CLPro)为靶标设计一类2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮化合物的结构和制备方法，以及在分子和细胞水平筛选药物，还涉及该类化合物作为SARS-CoV病毒3CL蛋白酶抑制剂和抗SARS-CoV病毒药物用于治疗和/或预防SARS病毒感染。
本发明一类化学结构如通式所示的2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮类化合物：
其中：
R和R1各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、Ar、芳烷基和5-7元杂环基；
Ar选自苯基或取代的苯基、萘基或取代萘基和联苯基或取代联苯基，取代基可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、羧基、酯基、C1-C6羧基烷氧基、C1-C6酯基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、C1-C4酰基的基团；
所述芳烷基中的芳基选自上述Ar基团；
所述杂环基含有1-3个选自氧、硫、氮的杂原子，并可任选地被苯基并合和/或被一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、酯基、C1-C6羧基烷氧基、C1-C6酯基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、巯基、C1-C4酰基、Ar的基团所取代。
通式I所示2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮类化合物、其顺反异构体或其可用药盐或水合物可用于制备治疗和/或预防SARS病毒感染的药物。
本发明所述2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮类化合物的制备方法如下：
a.异硫氰酸酯R-NCS
与胺R1-NH2 
反应生成相应的N，N′-二取代硫脲
将异硫氰酸酯R-NCS滴加到R1-NH2的甲苯溶液中，加毕，室温搅拌30分钟。滤出白色固体，加甲醇洗涤，干燥，得N，N′-二取代硫脲。
b.N，N′-二取代硫脲
与氯乙酸反应生成相应的2-R基亚胺基-3-R1基-4-噻唑烷酮
将N，N′-二取代硫脲、氯乙酸、无水乙酸钠和无水乙醇混合，回流24小时。蒸除溶剂，残余物中加入甲醇与水，滤出固体，甲醇重结晶，得2-R基亚胺基-3-R1基-4-噻唑烷酮。
c.2-R基亚胺基-3-R1基-4-噻唑烷酮
与芳香醛ArCHO进行诺文葛耳(Knoevenagel)反应，生成相应的2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮类化合物
将2-R基亚胺基-3-R1基-4-噻唑烷酮、芳香醛ArCHO、六氢吡啶和无水乙醇混合，回流24小时。蒸除溶剂，残余物中加入甲醇与水，快速搅拌，析出固体。过滤，甲醇重结晶，得2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮类化合物。
发明详述
本发明通过分子模拟获得了SARS-CoV病毒3CL蛋白酶的三维结构；基于3CL蛋白酶的三维结构用虚拟筛选方法筛选了现有化合物数据库SPECS，发现了一类2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮类化合物具有SARS-CoV病毒3CL蛋白酶结合抑制活性；对其中的[2-(2-苯亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基)亚甲基-4-溴苯氧基]乙酸进行了病毒水平测试，发现其有较好的抑制SARS-CoV病毒3CL蛋白酶和抗SARS-CoV病毒活性；合成了2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮类化合物，进行了分子和病毒水平测试，发现这类化合物均有抑制SARS-CoV病毒3CL蛋白酶和抗SARS-CoV病毒活性。
一.用分子模拟和蛋白质同源模建方法建立SARS-CoV病毒3CL蛋白酶的三维结构模型
序列分析表明，SARS-CoV病毒3CL蛋白酶与遗传性肠胃炎病毒的主蛋白酶(Main Proteinase，Mpro)有较高的序列同源性，全序列比较，两者序列相似性为大于60％、相同性大于43％、序列间隙小于1％。以Mpro蛋白晶体结构(Anand K.Palm GJ，Mesters JR，Siddell SG，Ziebuhr J，et al.EMBO J2002，21：3213，PDB号为1LVO)为模板，用同源蛋白模建方法建立了三维结构模型，在SARS-CoV病毒3CL蛋白酶三维结构模型中确立了活性中心和活性口袋。
二、虚拟筛选
选择3CL蛋白酶蛋白催化活性残基H41和C145周围6范围内的残基组成底物结合口袋作为虚拟筛选的模型，用分子对接(Molecular Docking)虚拟筛选(Virtual Screening)方法，搜寻了SPECS公司的化合物数据库，获得了一批与3CL蛋白酶具有较强亲和力的候选化合物。
三、分子水平筛选
将构建好的pQE30/SARS 3CL蛋白酶质粒转化于大肠杆菌M15中，以IPTG(浓度0.8mM)诱导，在氨苄西林为抗生素，温度为30℃，表达时间为10小时条件下，表达SARS-CoV病毒3CL蛋白酶蛋白。以NTA-His柱层析法初步纯化SARS-CoV病毒3CL蛋白酶蛋白，再利用FPLC-凝胶过滤进一步纯化SARS-CoV病毒3CL蛋白酶蛋白。使用表面等离子共振(SPR)技术得到SARS-CoV病毒3CL蛋白酶蛋白与上述化合物相互作用的动力学参数。
四、病毒细胞水平筛选
本发明进一步测试了上述化合物抑制SARS-CoV病毒感染Vero-E6细胞的活性。
以Vero-E6细胞作为病毒宿主细胞(易感细胞)，测试样品对病毒感染细胞的保护作用，检测指标为细胞变性反应(CPE)以及观察感染细胞保护率。把Vero-E6细胞接种于96孔培养板，置37℃，5％CO2孵箱培养，加入不同稀释浓度的SARS-CoV病毒和测试样品，观察CPE，并用中性红染色测定OD值，计算样品抗SARS-CoV病毒活性作用。在病毒-细胞水平模型的抗SARS病毒活性实验中，用不同有效浓度的SARS病毒感染Vero-E6细胞，结果表明上述化合物时有较明显的抑制SARS-CoV病毒感染Vero-E6细胞的保护活性。
附图说明
图1为实施例1所得化合物在抗SARS病毒的细胞实验模型上的测试结果。
具体实施方式
以下将以实施例进一步说明本发明。这些实施例仅用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数及其余说明，除另加说明之外，都是以质量为依据的。
实施例1
[2-(2-苯亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基)亚甲基-4-溴苯氧基]乙酸的制备
(2-甲酰基-4-溴苯氧基)乙酸乙酯的制备
将0.5g 5-溴水杨醛、0.45g溴乙酸乙酯、1.9g无水碳酸钾和20mL无水乙腈混合，室温下搅拌2小时。TLC显示反应完全。滤去固体，母液浓缩得0.6g淡黄色油状物，收率84.0％
2-苯亚胺基-3-苯基-4-噻唑烷酮的制备
在100mL茄形瓶中加入2.5g氯乙酸、4.56g N，N’-二苯基硫脲、3.3g无水硫酸钠和60mL无水乙醇，混合物回流20小时。降至室温，滤出固体，滤饼加大量水洗涤，然后用少量乙醇洗涤，置于红外灯下干燥，得2.7g淡黄色固体，收率50.4％
[2-(2-苯亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基)亚甲基-4-溴苯氧基]乙酸乙酯的制备
将等摩尔量的(2-甲酰基-4-溴苯氧基)乙酸乙酯和2-苯亚胺基-3-苯基-4-噻唑烷酮混合，在六氢吡啶和无水乙醇的条件下回流20小时，或者在无水碳酸钾和无水乙腈的条件下室温反应48小时。滤去固体，母液浓缩后，通过柱层析分离得到淡黄色油状产物。
[2-(2-苯亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基)亚甲基-4-溴苯氧基]乙酸的制备
将[2-(2-苯亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基)亚甲基-4-溴苯氧基]乙酸乙酯溶于四氢呋喃-甲醇(3∶1)的二元溶剂中，冰浴下滴加1N氢氧化钠水溶液，加毕，升至室温反应2小时。TLC显示反应完全。调PH值至1-2，加入氯仿萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，母液浓缩，得到的产物用无水甲醇重结晶，得淡黄色固体。
实施例2
5-[3-甲基-4-氧代-5-(3-溴-4-甲氧基苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚胺基]-2-氯苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例3
5-[3-甲基-4-氧代-5-(4-烯丙氧基-3-氯苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚胺基]-2-氯苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例4
[4-溴-2-(3-邻甲苯基-4-氧代-2-邻甲苯基亚胺基噻唑烷-5-基亚甲基)-苯氧基]-乙酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例5
{4-[2-(2-氯苯基亚胺基)-4-氧代噻唑烷-5-基亚甲基]-2-甲氧基苯氧基}-乙酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例6
[2-甲氧基-6-(4-氧代-3-苯基-2-苯基亚胺基噻唑烷-5-基亚甲基)-苯氧基]-乙酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例7
3-[3-甲基-4-氧代-5-(3-溴-4-甲氧基苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚氨基]-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例8
5-[3-甲基-4-氧代-5-(4-烯丙氧基苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚胺基]-2-氯苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例9
3-{3-甲基-4-氧代-5-[3-氯-4-(4-氟苄氧基)-苯基亚甲基]-噻唑烷-2-基亚胺基}-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例10
3-{4-[2-(3，4-二甲基苯亚胺基)-4-氧代噻唑烷-5-基亚甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例11
3-{4-[2-(4-氟苯基亚胺基)-4-氧代噻唑烷-5-基亚甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例12
3-{2-甲氧基-4-[2-(4-氯苯基亚胺基)-4-氧代噻唑烷-5-基亚甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例13
3-[3-甲基-4-氧代-5-(3-乙氧基-4-甲氧基酰基甲氧基-苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚胺基]-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例14
4-[3-甲基-4-氧代-5-(3-氯-4-羧基甲氧基-苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚胺基]-苯甲酸乙酯
制备方法参照实施例1化合物。
实施例15
{2-[3-(2，5-二甲基苯基)-2-(2，5-二甲基苯基亚胺基)-4-氧代噻唑烷-5-基亚甲基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例16
3-[3-甲基-4-氧代-5-(3-甲基-4-甲氧基-苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚胺基]-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例17
3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-羟基-5-氯苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚胺基]-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例18
3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-甲氧基-苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚胺基]-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例19
2-氯-5-[3-甲基-4-氧代-5-(2-羟基-5-溴-苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚胺基]-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例20
2-氯-5-[3-甲基-4-氧代-5-(3-氯-4-炔丙氧基-苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚氨基]-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例21
2-氯-5-[3-甲基-4-氧代-5-(3-甲氧基-4-羧基甲氧基-苯基亚甲基)-噻唑烷-2-基亚胺基]-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例22
3-[2-甲氧基-4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基亚甲基)-苯氧基甲基]-苯甲酸
制备方法参照实施例1化合物。
实施例23
蛋白结合测试
利用表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance，SPR)生物传感技术Biacore3000研究化合物[2-(2-苯亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基)亚甲基-4-溴苯氧基]乙酸与SARS-3CL蛋白水解酶相互作用
BIACORE3000(BIACORE AB，Uppsala，Sweden)(Amersham)，化合物与SARS-3CL蛋白水解酶结合实验在室温下完成。芯片和缓冲溶液如，CM5芯片，EDC，NHS，Ethanolamine，HBS-EP购自BIACORE AB公司(Uppsala，Sweden)。SARS-3CL蛋白水解酶按文献方法(Haifang Sun，Haibin Luo，Changying Yu，et al.，Molecular cloning，purification and mass spectrometriccharacterization of 3C like proteinase of SARS coronavirus，Protein Expr.Purif.2003，Vol.32，No.2：302-308.)克隆、表达和纯化。
化合物[2-(2-苯亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基)亚甲基-4-溴苯氧基]乙酸用DMSO溶解，用HBS-EP稀释至相应浓度，DMSO的含量为0.4％。将纯化的蛋白通过氨基偶联法连接到芯片上，用HBS-EP依次稀释[2-(2-苯亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基)亚甲基-4-溴苯氧基]乙酸7至所需的浓度，用BIACORE3000的动力学分析Wizard进行动力学实验，进行数据的收集和分析。图1为化合物[2-(2-苯亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基)亚甲基-4-溴苯氧基]乙酸与SARS-3CL蛋白水解酶结合的动力学曲线，根据稳态法分析数据，上述化合物与SARS-3CL蛋白水解酶平衡离解常数见下表。
实施例24
反相HPLC方法观察化合物对SARS 3CLpro蛋白酶抑制作用
根据冠状病毒蛋白酶催化底物的特异性具有保守性的特点，设计10肽酶活性检测底物，用反相-HPLC和荧光法对半胱氨酸蛋白酶水解活性进行检测。该底物序列为：H2N-
SAVLQSGFRK-COOH。底物2.5mM，蛋白酶浓度0.7μM于37℃在20μl 20mM Bis-Tris-HCL(pH7.0)反应缓冲液中进行酶切反应，反应终止加入0.1％三氟醋酸。反应产物用5-90％浓度的0.1％三氟醋酸在Delta PakC18柱(3.9*150mm；Waters)中进行反相-HPLC分离，215nm波长检测洗脱产物。酶预先与不同浓度的蛋白酶抑制剂于37℃预孵育60min，加入肽底物(终浓度为2.5mM)裂解30min后，根据底物的水解程度测定蛋白酶活性。经0.1mM、0.2mM、0.5mM、1mM、2mM各浓度药物对酶的抑制作用分析，得到实施例2所得化合物的IC50为0.57±0.18mM。
实施例25
抗SARS病毒-细胞测试
为了对大量化合物进行药物筛选，构建了基于哺乳动物细胞内瞬时表达由酵母GAL4增强序列调控的报告基因系统，与该调控序列特异结合的转录因子的结合——激活功能域之间设计SARS蛋白酶可以识别/切割的10肽位点，这样，瞬时表达的蛋白酶活性可以在报告基因的表达水平上反映出来，对报告基因如CAT的活性检测即可获得酶抑制剂药理作用的相对指标。
设计并构建：1)pCMV-3CLpro；2)pM-3CLcs-vp16；3)pG5-CAT真核表达载体。以上载体分别以1)+2)+3)共转染293细胞，48孔板的载体转染剂量分别为1.0μg/0.3μg/0.5μg，按脂质体(lipofectamine2000)方法转染16小时后，给药，继续培养24小时，收获细胞，裂解，测定细胞内报告基因的表达水平(RLU)。以转染2)+3)为阴性对照，药物用DMSO溶解后，按100μM、50μM、20μM、10μM、5μM终浓度配制，每一剂量组各转染3孔，取均值。阳性药物RLU值应明显高于阴性对照，并且能定量反映药物对蛋白酶的抑制作用，以利于化合物的大量筛选，见图1。
Claims (4)
1.一类化学结构如通式(I)所示的2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮类化合物
其中：
R和R1各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、Ar、芳烷基和5-7元杂环基；
Ar选自苯基或取代的苯基、萘基或取代萘基和联苯基或取代联苯基，取代基可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、羧基、酯基、C1-C6羧基烷氧基、C1-C6酯基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、C1-C4酰基的基团；
所述芳烷基中的芳基选自上述Ar基团；
所述杂环基含有1-3个选自氧、硫、氮的杂原子，并可任选地被苯基并合和/或被一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、酯基、C1-C6羧基烷氧基、C1-C6酯基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、巯基、C1-C4酰基、Ar的基团所取代。
2.如权利要求1所述化合物，其优选结构选自以下化合物：
3.如权利要求1所述2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮类化合物的制备方法，其特征在于：
a.将异硫氰酸酯R-NCS(
1)与胺R1-NH2(
2)反应生成相应的N，N′-二取代硫脲(
3)；
b.N，N′-二取代硫脲(
3)与氯乙酸反应生成相应的2-R基亚胺基-3-R1基-4-噻唑烷酮(
4)；
c.2-R基亚胺基-3-R1基-4-噻唑烷酮(
4)与芳香醛ArCHO(
5)进行诺文葛耳(Knoevenagel)反应，生成相应的2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮类化合物(
6)。
4.如权利要求1所述2，3，5-三取代-4-噻唑烷酮类化合物用途在制备抗SARS-CoV病毒药物用于治疗和/或预防SARS病毒感染中的应用。
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| WO2008119238A1 (fr) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Composés hétérocycliques substitués à cinq éléments, leur méthode de préparation et leur utilisation en médecine |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |