CN1698595A - 硫普罗宁注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，本发明主要涉及硫普罗宁注射液其制备方法。本发明克服了硫普罗宁在水中稳定性差的现有技术不足，提供了一种硫普罗宁注射液。本发明同时还提供了硫普罗宁注射液的制备方法。

Description

硫普罗宁注射液及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，本发明主要涉及硫普罗宁注射液及其制备方法。

背景技术

硫普罗宁(Tiopronin，MPG)是一种含巯基甘氨酸类化合物，具有改善肝功能的作用。化学名为：N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸

结构式如下：

目前硫普罗宁的药物制剂有片剂和注射用粉针。专利申请CN1488343 A公开了一种硫普罗宁冻干粉针。但是以上品种在临床应用时要用水进行溶解，极易造成因药物溶解不充分，在给人注射时产生危险。而冻干粉针的生产工艺对设备要求较严格，生产条件比较苛刻，能源消耗较大，不利于工业化大生产。而且，硫普罗宁在水中的稳定性差，直接影响了该药物在临床中的应用。

发明内容

本发明目的是克服现有技术不足，提供了一种稳定性高的硫普罗宁水溶液药物制剂，即为硫普罗宁注射液。

本发明还提供了硫普罗宁注射液的制备方法。

本发明的主要贡献为解决了硫普罗宁在水中稳定差的现有技术不足。

本发明的贡献还提供了一种能源消耗小，利于工业化大生产的硫普罗宁药物制剂的制备方法。

本发明硫普罗宁注射液由活性成份硫普罗宁和药物可以接受的辅料成份组成。

本发明硫普罗宁注射液中所加的辅料优先选择金属螯合剂。

在本发明中作为辅料的金属螯合剂可以仅选一种物质，也可以两种或两种以上的金属螯合剂一并加入。

本发明金属螯合剂优先选择依地酸钙钠、依地酸二钠、枸缘酸、苹果酸。

本发明金属螯合剂和硫普罗宁之间的重量配比范围为1∶800～1500。

本发明金属螯合剂和硫普罗宁之间的优选重量配比范围为1∶900～1100。

本发明活性组份硫普罗宁和辅料的最佳配比是，辅料选择依地酸钙钠，依地酸钙钠和硫普罗宁的重量比为1∶1000。

本发明制备成药物制剂后，其药剂学上所述的药品规格为含活性成份硫普罗宁1-1000mg。优选含活性成份硫普罗宁25mg，50mg，100mg，200mg，250mg。

本发明硫普罗宁注射液中含活性成份硫普罗宁的浓度范围是25mg/ml～100mg/ml。

本发明硫普罗宁注射液中含活性成份硫普罗宁的最佳浓度值是50mg/ml。

在本发明的配方中还可以加入适量的等渗剂，制备成药剂学上所述的硫普罗宁输液剂。等渗剂可以是氯化钠、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘油或各种分子量的右旋糖酐之中的一种或几种。

本发明硫普罗宁注射液由以下方法制得：

a.备料：准备硫普罗宁，按照配比范围准备辅料，将注射用水充氮30分钟；

b.配药：

a).将硫普罗宁加入到准备好的注射用水中，搅拌使溶解，配制成浓度为25～100(mg/ml)的硫普罗宁溶液，将全部辅料加入到硫普罗宁溶液中，搅拌使溶解，得溶液①；

b).将溶液①用氢氧化钠溶液调pH值至4.5～5.5，得溶液②；

c.精滤：取溶液②，按液体体积计算加入0.01～0.03％(g/ml)的针用活性碳，通氮气下搅拌15～30分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤，至澄明度符合中国药典2005版规定，得溶液③；

d.灌装：取常规工艺洗净的安瓿，将溶液③灌装其中，灌装后向安瓿内通氮气至排空安瓿内空气，通气后迅速封口；

e.灭菌：取上步骤已封口的安瓿，在100℃流通蒸气条件下，灭菌15分钟，即得本发明硫普罗宁注射液。

本发明的配方中加入适量的等渗剂制成药剂学上所述的输液剂时，灌装步骤所用的安瓿改用为容量在50ml(包括50ml)以上的的包装材料，如玻璃输液瓶，塑料输液瓶，输液袋等。

上述制备方法中的配药步骤，氢氧化钠溶液调节后的PH值最佳值为5.0。

上述制备方法中的配药步骤，用于调节PH值的氢氧化钠溶液也可以用氢氧化钾等其他碱性试剂替代。

本发明硫普罗宁注射液具有稳定性好，便于临床应用和安全性高等优点。为了便于理解，下述实验结果能够说明本发明的优点。

硫普罗宁注射液含量测定方法：精密量取硫普罗宁注射液适量(约相当于硫普罗宁0.25g)，加水20ml摇匀后，加淀粉指示液1ml，用碘滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色并持续30秒钟不褪。每1ml的碘滴定液(0.1mol/L)相当于16.32mg的C₅H₉NO₃S。淀粉指示液和碘滴定液配制方法符合中国药典2005版附录标准。计算公式如下：

注：V——消耗碘滴定液的体积(ml)

上述硫普罗宁含量的测定方法和计算公式也适用于测定本说明书中所提及的其它溶液中的硫普罗宁含量。

制备本发明硫普罗宁注射液。取硫普罗宁100g，辅料依地酸钙钠0.1g，注射用水2000ml；将注射用水通氮气30分钟，备用。将硫普罗宁全部加入到准备好的通完氮气的注射用水中，搅拌使溶解，将全部辅料依地酸钙钠加入其中，搅拌使溶解；用氢氧化钠溶液调节上述混合液PH值至5；按液体体积计算加入0.02％(g/ml)的针用活性碳，通氮气下搅拌15～30分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤，至滤液澄明度符合中国药典2005版规定；取常规工艺洗净的安瓿，将滤液灌装其中，灌装后向安瓿内通氮气至排空安瓿内空气，通气后迅速封口；将上述封好口的安瓿在100℃流通蒸气条件下，灭菌15分钟，制得本发明硫普罗宁注射液A。

其它步骤相同，仅除去上述制备硫普罗宁注射液A步骤中用到氮气的工艺，制得溶液B。

观察本发明硫普罗宁注射液A和溶液B的外观，测定两溶液中硫普罗宁的含量，测定两溶液的PH值，结果如下表1：

                 表1、氮气对稳定性的影响

                 pH值      性状            含量％

硫普罗宁注射液A  5.13      无色澄明液体    99.69

溶液B            5.01      微黄色液体      96.11

结果表明，在制备工艺中通氮气步骤大大提高了硫普罗宁注射液的稳定性。

其它步骤同制备本发明硫普罗宁注射液A工艺，仅除去上述制备工艺中所加的辅料依地酸钙钠，制得溶液C。

观察本发明硫普罗宁注射液A和溶液C的外观，测定两溶液中硫普罗宁的含量，测定两溶液的PH值，结果如下表2：

                 表2、辅料对稳定性的影响

                            pH值    性状          含量％

溶液C             灭菌前    5.19    无色澄明液体  100.65

(未加依地酸钙钠)  灭菌后    4.85    淡黄色液体    97.83

硫普罗宁注射液A   灭菌前    5.17    无色澄明液体  100.68

(加依地酸钙钠)    灭菌后    5.15    无色澄明液体  100.61

结果表明，在加入辅料依地酸钙钠后，大大提高了本发明硫普罗宁注射液的稳定性。

为了更好说明本发明硫普罗宁注射液具有良好的稳定性，对本发明进行室温稳定性考察试验，说明本发明的有益效果。

取上述制备方法制备的硫普罗宁注射液A，室温放置9个月，分别于放置0天，放置3个月、6个月、9个月、12个月及16个月时按中国药典2000年版附录IB中规定检测澄明度、观察外观，测定硫普罗宁的含量，结果如下表3：

                表3、硫普罗宁注射液室温考察试验

时间(月)		外观	澄明度	含量(％)
					硫普罗宁注射液A	0	无色澄明液体	符合规定	101.36
3	无色澄明液体	符合规定	101.28
				6		无色澄明液体	符合规定	101.01
9	无色澄明液体	符合规定	100.94
				12		无色澄明液体	符合规定	100.81
16	无色澄明液体	符合规定	100.68

结果表明，本发明硫普罗宁注射液具有良好的稳定性。

为了说明本发明具有良好的安全性，对本发明硫普罗宁注射液进行药理学试验，说明本发明具有安全性高的有益效果。

取体重在250～350g的豚鼠18只，由济南三九益民医药有限公司提供，合格证号：鲁动质字D20020606。将豚鼠分成阴性对照组、阳性对照组和硫普罗宁注射液A受试物组，每组6只。阴性对照组每天腹腔注射0.9％生理盐水0.5ml/只，受试物组每天腹腔注射本发明硫普罗宁注射液A0.5ml/只，阳性对照组每天腹腔注射5％卵白蛋白生理盐水0.5ml/只，5％卵白蛋白生理盐水为自制，取新鲜蛋清，临用时在无菌条件下用生理盐水配成5％浓度。每组豚鼠连续注射三天。分别在第一次注射后14日及21日每组各取3只豚鼠静脉注射第一次注射的相应药物1ml/只，观察豚鼠在注射15分钟内的反应。结果如下：阴性对照组豚鼠于第一次腹腔0.9％生理盐水后第14天及第21天静脉注射0.9％生理盐水1ml/只，均未出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、干咳或咳嗽3声等症状，也未出现啰音、抽搐、虚脱或死亡等症状。受试物组豚鼠于第一次腹腔注射硫普罗宁注射液A后第14天及第21天静脉注射硫普罗宁注射液A 1ml/只，均未出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、干咳或咳嗽3声等症状，也未出现啰音、抽搐、虚脱或死亡等症状，与阴性对照组无差异。阳性对照组动物于第一次给药后第14天及第21天分别静脉注射5％卵白蛋白生理盐水1ml/只，6只豚鼠均在给药后5分钟内出现站立不稳、抽搐、倒地、呼吸困难等症状，分别在1分15秒～2分00秒内死亡，与阴性对照组有很大差异。

根据《中华人民共和国药典》(2000版，二部)规定，本发明硫普罗宁注射液A过敏试验结果为阴性，说明本发明药物是安全的。

具体实施例

为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下，但本发明绝不仅限于此

实施例1

取硫普罗宁100g，辅料依地酸钙钠0.1g，注射用水2000ml；将注射用水通氮气30分钟，备用。将硫普罗宁全部加入到准备好的通完氮气的注射用水中，搅拌使溶解，将全部辅料依地酸钙钠加入其中，搅拌使溶解；用氢氧化钠溶液调节上述混合液PH值至5；按液体体积计算加入0.02％(g/ml)的针用活性碳，通氮气下搅拌20分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤，至滤液澄明度符合中国药典2005版规定；取常规工艺洗净的安瓿，将滤液灌装其中，灌装后向安瓿内通氮气至排空安瓿内空气，通气后迅速封口；将上述封好口的安瓿在100℃流通蒸气条件下，灭菌15分钟，即得本发明硫普罗宁注射液

实施例2

取硫普罗宁150g，辅料依地酸钙钠0.1g，注射用水2000ml，其它步骤同实施例1。

实施例3

取硫普罗宁80g，辅料依地酸二钠0.1g，注射用水2000ml，其它步骤同实施例1。

实施例4

取硫普罗宁110g，辅料依地酸二钠0.1g，注射用水2000ml，其它步骤同实施例1。

实施例5

取硫普罗宁150g，辅料依地酸钙钠0.1g，辅料依地酸二钠0.05g，注射用水2000ml，其它步骤同实施例1。

实施例6

取硫普罗宁100g，辅料依地酸二钠0.1g，注射用水4000ml，其它步骤同实施例1。

实施例7

取硫普罗宁100g，辅料枸缘酸0.1g，注射用水1000ml，其它步骤同实施例1。

实施例8

取硫普罗宁100g，辅料依地酸钙钠0.1g，注射用水2000ml；向水中加入适量的氯化钠，调节渗透压至290～300mosm/kg；将注射用水通氮气30分钟，备用。将硫普罗宁全部加入到准备好的通完氮气的注射用水中，搅拌使溶解，将全部辅料依地酸钙钠加入其中，搅拌使溶解；用氢氧化钠溶液调节上述混合液PH值至5；按液体体积计算加入0.02％(g/ml)的针用活性碳，通氮气下搅拌20分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤，至滤液澄明度符合中国药典2005版规定；灌装入玻璃瓶中，压盖；将上述装有溶液的玻璃瓶在100℃流通蒸气条件下，灭菌15分钟，即得本发明硫普罗宁的输液剂。

Claims (13)

1.一种硫普罗宁注射液，其含有作为活性成份的硫普罗宁化合物。

2.一种硫普罗宁注射液，其含有作为活性成份的硫普罗宁化合物和可以接受的辅料。

3.根据权利要求2所述的硫普罗宁注射液，其中辅料是金属螯合剂。

4.根据权利要求3所述的硫普罗宁注射液，其中金属螯合剂和硫普罗宁之间的重量配比范围为1∶800～1500。

5.根据权利要求3所述的硫普罗宁注射液，其中金属螯合剂和硫普罗宁之间的重量配比范围为1∶900～1100。

6.根据权利要求3所述的硫普罗宁注射液，其中金属螯合剂选择依地酸钙钠、依地酸二钠、枸缘酸、苹果酸之中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的硫普罗宁注射液，其中金属螯合剂是依地酸钙钠。

8.根据权利要求7所述的硫普罗宁注射液，其中依地酸钙钠和硫普罗宁的重量配比为1∶1000。

9.根据权利要求1～7所述的硫普罗宁注射液，其中含硫普罗宁的浓度范围是25mg/ml～100mg/ml。

10.根据权利要求1～7所述的硫普罗宁注射液，其中含硫普罗宁的浓度是50mg/ml。

11.根据权利要求1～7所述的硫普罗宁注射液，其中药剂学上所述的药品规格为含硫普罗宁1～1000mg。

12.根据权利要求1～7所述的硫普罗宁注射液，其中药剂学上所述的药品规格为含硫普罗宁25mg，50mg，100mg，200mg，250mg。

13.根据权利要求1～12之一硫普罗宁注射液的制备方法，包括下列步骤：

a.备料：准备硫普罗宁，按照配比范围准备辅料，将注射用水充氮30分钟；

b.配药：

a).将硫普罗宁加入到准备好的注射用水中，搅拌使溶解，配制成浓度为25～100(mg/ml)的硫普罗宁溶液，将全部辅料加入到硫普罗宁溶液中，搅拌使溶解，得溶液①；

b).将溶液①用氢氧化钠溶液调pH值至4.5～5.5，得溶液②；

c.精滤：取溶液②，按液体体积计算加入0.01～0.03％(g/ml)的针用活性碳，通氮气下搅拌15～30分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤，至澄明度符合中国药典2005版规定，得溶液③；

d.灌装：取常规工艺洗净的安瓿，将溶液③灌装其中，灌装后向安瓿内通氮气至排空安瓿内空气，通气后迅速封口；

e.灭菌：取上步骤已封口的安瓿，在100℃流通蒸气条件下，灭菌15分钟，即得本发明硫普罗宁注射液。