CN1879646A - 复方葛根素注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种复方葛根素注射剂及其制备方法，所述的注射剂含有1～50重量份牛磺酸和1～50重量份葛根素，还含有辅料0～50重量份和注射用水0～10000重量份。本发明所述的复方葛根素注射剂可制成注射液、粉针、输液等各种临床注射给药的剂型，有效地克服注射葛根素所引起的偶发性溶血的不良反应，提高葛根素注射给药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射剂，具体涉及一种葛根素注射剂。
背景技术
葛根素(Puerarin)是从葛根(Radix Puerariae)中提炼得到的有效成分，化学名为：4′，7-二羟基-8-β-D葡萄糖基异黄酮，为血管扩张药。现代药理研究结果表明葛根素具有降血压、扩张冠脉及脑血管、改善脑部微循环、保护缺血心肌和心肌缺血再灌注损伤、抗血栓、分解血浆纤维蛋白原、降低血液粘度、防止动脉粥样硬化、降低血脂、维持血糖正常、抗氧化、抗衰老、防治骨吸收及促进骨骼生长、抑制细胞调亡、抑制肿瘤细胞生长等作用。葛根素制剂有注射液、冻干粉针剂、滴眼剂，主要以注射给药应用于临床，尚未有口服给药新药。葛根素注射剂临床上用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等。但葛根素注射剂可导致严重不良反应的情况早已引起了管理部门及研究人员的关注，2003年1月1日，国家药品不良反应监测中心在第三期《药品不良反应信息通报》中就对葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题进行了信息通报。同年，一项有关“葛根素注射剂不良反应与相关因素”的前瞻性队列研究，进一步证实了葛根素注射剂与急性血管内溶血的相关性；2004年11月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”，2005年12月29日发布“关于加强葛根素注射剂管理的通知”，暂停葛根素注射剂的注册申请。葛根素注射剂可导致急性血管内溶血，并且发病急、进展快，病情危重，如不及时发现、治疗，会危及生命。据统计，2003年1月1日至2005年6月30日间，有关葛根素注射剂的不良反应病例报告共1006例，其中，严重不良反应30例，死亡11例。严重不良反应以急性血管内溶血为主，共18例，死亡8例，占死亡病例的73％。由此可见，葛根素引起的溶血反应导致的不良反应，已引起医药界的关注。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服葛根素注射剂引起偶发性溶血的不良反应。
本发明的解决上述技术问题的技术解决方案是：
一种复方葛根素注射剂，含有以下重量份药物组分：牛磺酸1～50份，葛根素1～50份。
上述本发明复方葛根素注射剂是临床上可接受的粉针，该粉针由牛磺酸和葛根素混合、灭菌制得。
本发明所述的复方葛根素注射剂，其中药物组分还有：辅料1～50份，注射用水1～10000份。
本发明所述的复方葛根素注射剂，其中各药物组分的优选用量为：牛磺酸10份，葛根素5份，辅料9份，注射用水2500份。
本发明所述的复方葛根素注射剂是临床上可接受的注射液、粉针或输液。
本发明所述的复方葛根素注射剂的制备方法，所述的粉针由牛磺酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用氢氧化钠溶液调整pH值至3.0-9.0，过滤，滤液灭菌后灌封在粉状安瓿中再次灭菌制得。
本发明所述的复方葛根素注射剂的制备方法，所述的注射液由牛磺酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用氢氧化钠溶液调整pH值至3.0-9.0，溶解，过滤，滤液灌封在安瓿中灭菌制得。
本发明所述的复方葛根素注射剂的制备方法，所述的输液由牛磺酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用氢氧化钠溶液调整pH值至6.5-7.5，过滤，滤液灌封在盐水玻璃瓶中灭菌制得。
本发明所述的注射液用量按成人60Kg体重计算，每次注射含葛根素1～2400mg、牛磺酸2～2800mg的本发明注射液。应用时可直接肌肉注射、静脉注射，也可将制得注射液与氯化钠注射液或葡萄糖注射液混匀，进行静脉注射，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
本发明所述的复方葛根素注射剂由两味主药牛磺酸、葛根素与适量医学上可接受的赋型剂制成。其中，牛磺酸、葛根素有法定药品标准收载，均有扩张冠状动脉和脑血管，降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。与葛根素注射剂原适应症相同，二药相使配伍，在药效上具有较好的协同增效作用，本发明又发现牛磺酸与葛根素配伍应用，可克服原葛根素注射剂偶发性溶血引起的不良反应。
本发明的优点是：牛磺酸、葛根素二药相使配伍，可克服原葛根素注射剂偶发性溶血引起的不良反应，提高葛根素注射给药的安全性。
下面结合一些试验进一步来说明本发明的有益效果：
实验一.葛根素注射剂溶血不良反应的评价方法研究
研究葛根素注射剂药物对Beagle犬红细胞的影响。取24条Beagle犬的红细胞，分别加入不同剂量的葛根素注射剂、丙二醇液，观察24小时内红细胞的状态和发生率，用X2检验统计分析实验结果，探寻引起葛根素注射剂偶发性溶血的原因，建立溶血不良反应的评价方法。现将结果报告如下：
1.实验材料
1.1受试药物
丙二醇液，由广州中医药大学新药开发研究中心提供，批号：20060316，由丙二醇与生理盐水按体积比(1∶1)配置而成，内含丙二醇0.5mL/mL。
葛根素注射剂，购自广州大日生物科技有限公司，批号01050801，内含葛根素50mg/mL，丙二醇0.5mL/mL。
1.2实验动物
Beagle犬24只(体重6～8Kg雌雄各半)，由广东省医药工业研究所Beagle犬养殖场提供，合格证号：医动字0014298。在室温17～20℃，相对湿度60％～68％条件下饲养。
1.3试剂、仪器
氯化钠注射液，批号：05112102，安徽华源生物药业有限公司生产；注射用水，批号：200508011，广州铁路中心医院生产；22XLJ-II型离心沉淀机，上海医用仪器厂；SPX-150B生化培养箱，上海康华生化仪器制造厂。
2.方法
Beagle犬24只，分别进行溶血实验。采犬前肢静脉血10ml，用牙签迅速在50mL烧杯中除去纤维蛋白，置于刻度离心管内，加入适量的氯化钠注射液，以2000转/分钟离心10分钟，弃去上液，再加氯化钠注射液混匀、离心，如此反复洗涤，至离心后上液呈无色透明为止，将所得红细胞用氯化钠注射液制备成50％红细胞悬液。取16支试管按表1、表2加入药液量，按表3制备阴性及阳性对照，再加氯化钠注射液至总量5ml，与50％红细胞悬液0.1ml混合，各管摇匀，放置在37℃恒温生化培养箱中，分别于15、30、60分钟，2、3、4、6小时以及次日观察各管有无溶血及红细胞凝集现象。统计24只Beagle犬溶血发生率。
受试药物加入方法见表1、2、3、4，溶血判断方法见表3。
表1丙二醇液组加入方法及试液配比
| 试剂名称 | 试管编号 | |||||
| B1 | B2 | B3 | B4 | B5 | B6 | |
| 丙二醇液(ml)氯化钠注射液(ml)50％红细胞悬液(ml)葛根素浓度(mg/mL)丙二醇浓度(цL/mL) | 0.14.80.1010 | 0.24.70.1020 | 0.34.60.1030 | 0.44.50.1040 | 0.54.40.1050 | 1.03.90.10100 |
表2葛根素注射剂加入方法及试液配比
| 试剂名称 | 试管编号 | |||||
| C1 | C2 | C3 | C4 | C5 | C6 | |
| 大日牌葛根素注射剂(ml)氯化钠注射液(ml)50％红细胞悬液(ml)葛根素浓度(mg/mL)丙二醇浓度(цL/mL) | 0.14.80.1110 | 0.24.70.1220 | 0.34.60.1330 | 0.44.50.1440 | 0.54.40.1550 | 1.03.90.110100 |
表3阴性及阳性对照加入方法
| 试剂名称 | 试管编号 | |||
| +1 | +2 | -1 | -2 | |
| 受试药物(ml)氯化钠注射液(ml)注射用水(ml)50％红细胞悬液(ml) | --4.90.1 | --4.90.1 | -4.9-0.1 | -4.9-0.1 |
表4溶血判断方法
| 记录号 | 判断结论 | 判断指标 |
| 1234 | 全溶血，记录为HL。部分溶血，记录为PHL。无溶血，记录为N。凝集，记录为AG。 | 溶液呈透明红色，管底无细胞残留。溶液呈透明红色，管底有少量红细胞残留。红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散。 |
表5 24只Begal犬溶血试验结果记录
| 狗编号 | 丙二醇液 | 葛根素注射剂 | 生理盐水 | 注射用水 | ||||||||||||
| B1 | B2 | B3 | B4 | B5 | B6 | C1 | C2 | C3 | C4 | C5 | C6 | +1 | +2 | -1 | -2 | |
| 1 | N | N | N | N | N | PHL | N | N | PHL | PHL | PHL | PHL | N | N | HL | HL |
| 2 | N | N | N | N | N | PHL | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
| 3 | N | N | N | N | N | PHL | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
| 4 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | HL | HL |
| 5 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
| 6 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | PHL | PHL | N | N | HL | HL |
| 7 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
| 8 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | HL | HL |
| 9 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
| 10 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | PHL | PHL | N | N | HL | HL |
| 11 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | HL | HL |
| 12 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
| 13 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
| 14 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
| 15 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
| 16 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | HL | HL |
| 17 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
| 18 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | HL | HL |
| 19 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | HL | HL |
| 20 | N | N | PHL | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | HL | HL |
| 21 | N | N | N | N | N | PHL | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
| 22 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | HL | HL |
| 23 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | HL | HL |
| 24 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N | PHL | N | N | HL | HL |
表6 24只Begal犬溶血试验结果统计表
| 丙二醇液 | 葛根素注射剂 | 生理盐水 | 注射用水 | |||||||||||||
| B1 | B2 | B3 | B4 | B5 | B6 | C1 | C2 | C3 | C4 | C5 | C6 | +1 | +2 | -1 | -2 | |
| 溶血数无溶血数总试验数溶血发生率％ | 024240 | 024240 | 123244.2 | 024240 | 024240 | 4202416.6* | 024240 | 024240 | 123244.2 | 123244.2 | 3212412.5 | 1692467.7$& | 024240 | 024240 | 24024100 | 24024100 |
注：与生理盐水阴性组比较*p＜0.05，$p＜0.01；与丙二醇液比较：#p＜0.05，&p＜0.01
3.结果与讨论
本试验共考察不同浓度葛根素注射剂、丙二醇液对24条Begal犬红细胞的影响，考察结果均有详细记录，溶血试验均照片记录，记录溶血试验24小时结果，见表5。将全溶血和部分溶血实验结果按溶血计数，计算葛根素注射剂和丙二醇液在各种浓度下的溶血发生率，用X2检验统计分析，结果见表6。
结果显示：生理盐水组未出现溶血，注射用水组全部溶血，说明本溶血实验方法稳定可靠。与生理盐水组比较，丙二醇液B1、B2、B4、B5剂量组均未出现溶血，B3剂量出现一例部分溶血，丙二醇液B1～B5剂量溶血发生率与生理盐水阴性组均无显著性差异(P＜0.05)，丙二醇液B6剂量组出现4例部分溶血，溶血发生率与生理盐水组存在显著性差异(P＞0.05)；结果提示低浓度的丙二醇溶血现象较少发生，当浓度增高到10％时溶血现象发生概率增高。与生理盐水组比较，葛根素注射剂C1、C2剂量组均未出现溶血，C3、C4剂量均出现一例溶血，C5剂量出现3例溶血，葛根素注射剂C1～C5剂量溶血发生率与生理盐水组均无显著性差异(P＜0.05)，当葛根素注射剂浓度升高至C6剂量时，出现15例溶血，溶血发生率与生理盐水组存在极显著差异(P＜0.01)。根据溶血发生率分析，葛根素注射剂在较低浓度(0.1～0.4mL/5mL)时发生率低于5.0％，在中等浓度(0.5mL/5mL)时发生率为12.5％，在高浓度(1mL/5mL)时发生率达到62.5％，葛根素注射剂溶血发生率与剂量密切相关。与相同浓度的丙二醇液组比较，葛根素注射剂C1、C2、C3剂量组溶血发生率与丙二醇液组相同；随着葛根素剂量的增高，C4、C5剂量组溶血发生率高于丙二醇液B4、B5剂量组，虽无显著性差异(P＞0.05)，但出现溶血现象增加的趋势；当葛根素浓度升到10mg/mL时，C6剂量组溶血发生率显著高于丙二醇液B6剂量组，两者丙二醇浓度虽相同，但溶血发生率却有极显著差异(P＜0.01)，显然是由于高浓度的葛根素所致。
丙二醇作为辅料，在等渗条件下引起人血溶血的浓度是30％左右。但葛根素注射剂溶血现象的发生是由于葛根素与红细胞表面的抗体结合而引致，且大剂量给药，葛根素注射剂不良反应增高；不含丙二醇的葛根素粉针、葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖注射液均有不良反应发生。实验发现，葛根素注射剂偶发性溶血的发生概率显著高于丙二醇液(P＜0.01)，且与葛根素的浓度密切相关。由此可见，葛根素注射剂、葛根素粉针、葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖注射液等含葛根素的静脉给药制剂，均有可能发生溶血不良反应，尤其是大剂量给药将提高葛根素溶血不良反应的发生率。
本实验采用24个Beagle犬进行群体动物的体外溶血试验，克服了药典溶血试验单一动物偶然性；加大供试药液的浓度，提高偶发性溶血的发生率。由于不良反应发生概率一般较低，实验室动物只数应不少于24只；不良反应一般发生在用药剂量过大，溶血试验的药物浓度也应是药典常规溶血试验的最大药物浓度的2倍。对于不良反应来说，Beagle犬24个仅是很小的实验样本数；葛根素注射剂在较低浓度(0.1～0.4mL/5mL)时发生率低于5.0％，在中等浓度(0.5mL/5mL)时发生率为12.5％，虽可发现有偶发性溶血，但无统计学意义。提示应用本实验进行偶发性溶血评价，在首次24个Beagle犬发现溶血现象时，在无统计学意义的情况下，应重新做24个Beagle犬的实验，并进行48个Beagle犬的实验结果统计分析；或者提高药物浓度，重新观察24个Beagle犬的溶血实验结果并进行统计分析。
用该方法重复进行了葛根素注射剂高剂量的体外溶血试验，发生概率为79％，与第一次试验葛根素注射剂高剂量的溶血发生概率无显著性差异，且其中大部分的Beagle犬溶血试验结果均得到重现，说明方法可重复。该方法可用于发现注射剂的潜在的偶发溶血现象，是进行注射剂新药开发判断是否存在偶发性溶血的可行试验方法，有利于减少不良反应的发生，提高注射剂的安全性。
实验二.牛磺酸对葛根素注射剂溶血不良反应的影响
研究牛磺酸与葛根素合用对Beagle犬红细胞的影响。取24条Beagle犬的红细胞，分别加入不同剂量的牛磺酸与葛根素，观察24小时内红细胞的状态和发生率，用X2检验统计分析实验结果，探寻牛磺酸对葛根素注射剂偶发性溶血的对抗作用。现将结果报告如下：
1实验材料
1.1受试药物
本发明复方葛根素注射剂⑥，每mL注射液含葛根素10mg、牛磺酸5mg、氯化钠9mg，批号：20060329，由广州中医药大学新药开发研究中心提供。
本发明复方葛根素注射剂⑦，每mL注射液含葛根素10mg、牛磺酸10mg、氯化钠9mg，批号：20060329，由广州中医药大学新药开发研究中心提供。
本发明复方葛根素注射剂⑧，每mL注射液含葛根素10mg、牛磺酸20mg、氯化钠9mg，批号：20060329，由广州中医药大学新药开发研究中心提供。
葛根素注射剂，购自广州大日生物科技有限公司，批号01050801，每mL注射液含葛根素50mg。溶血试验时用生理盐水配成每mL注射液含葛根素10mg作为葛根素注射剂高剂量对照组。
1.2实验动物
Beagle犬24只(体重6～8Kg雌雄各半)，由广东省医药工业研究所Beagle犬养殖场提供，合格证号：医动字0014298。在室温17～20℃，相对湿度60％～68％条件下饲养。
1.3试剂、仪器
氯化钠注射液，批号：05112102，安徽华源生物药业有限公司生产；注射用水，批号：200508011，广州铁路中心医院生产；22XLJ-II型离心沉淀机，上海医用仪器厂；SPX-150B生化培养箱，上海康华生化仪器制造厂。
2.方法
Beagle犬24只，分别进行溶血实验。采Beagle犬前肢静脉血10ml，用牙签迅速在50mL烧杯中除去纤维蛋白，置于刻度离心管内，加入适量的氯化钠注射液，以2000转/分钟离心10分钟，弃去上液，再加氯化钠注射液混匀、离心，如此反复洗涤，至离心后上液呈无色透明为止，将所得红细胞用氯化钠注射液制备成50％红细胞悬液。取15支试管按表1、表2、表3加入药液量，按表4制备阴性及阳性对照和葛根素注射剂高剂量对照(葛根素注射剂1mL用生理盐水稀释至5mL，含葛根素10mg/mL)，再加氯化钠注射液至总量5ml，与50％红细胞悬液0.1ml混合，各管摇匀，放置在37℃恒温生化培养箱中，分别于15、30、60分钟，2、3、4、6、24小时观察各管有无溶血及红细胞凝集现象。
受试药物加入方法见表7、8、9、10，溶血判断方法见表11。
3.结果
本试验考察在葛根素10mg/mL浓度时，不同浓度牛磺酸对24条Beagle犬红细胞的影响，同时进行本发明复方葛根素注射剂⑥、⑦、⑧的偶发性溶血实验研究，实验结果均有详细记录，溶血试验均照片记录，记录溶血试验24小时结果，见表12。将全溶血和部分溶血实验结果按溶血计数，计算各组供试液的溶血发生率，用X2检验统计分析，结果见表13。
结果显示：生理盐水组未出现溶血，注射用水组全部溶血；与生理盐水组比较，葛根素注射剂高剂量组出现19例溶血，溶血发生率与生理盐水组存在极显著差异(P＜0.01)；与第一次试验葛根素注射剂高剂量的溶血发生概率比较，两次试验葛根素注射剂高剂量组溶血率之间无显著性差异(P＞0.05)，且其中大部分的Beagle犬溶血试验结果均得到重现，说明本溶血实验方法稳定可靠，试验结果可重复。与葛根素注射剂高剂量组比较，复方葛根素注射剂⑥、⑦、⑧各组均未出现溶血，复方葛根素注射剂⑥、⑦、⑧各组溶血发生率均与葛根素注射剂高剂量组存在极显著差异(P＜0.01)；与生理盐水组比较，复方葛根素注射剂⑥、⑦、⑧各组溶血发生率均与生理盐水组无差异(P＝1.00)；复方葛根素注射剂⑥、⑦、⑧各组与葛根素注射剂高剂量组葛根素浓度相同，均为10mg/mL，但复方葛根素注射剂⑥、⑦、⑧各组分别含5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL牛磺酸，而葛根素注射剂高剂量组不含牛磺酸。以上结果提示：不同浓度的牛磺酸与葛根素配伍应用，均可拮抗由葛根素诱发的溶血不良反应，并可使发生率降低至生理盐水水平。
表7本发明复方葛根素注射剂⑥加入方法及试液配比
| 试剂名称 | 试管编号 | |
| ⑥1 | ⑥2 | |
| 本发明复方葛根素注射剂⑥(ml)氯化钠注射液(ml)50％红细胞悬液(ml)葛根素浓度(mg/mL)牛磺酸浓度(mg/mL) | 4.9-0.1105 | 4.9-0.1105 |
表8本发明复方葛根素注射剂⑦加入方法及试液配比
| 试剂名称 | 试管编号 | |
| ⑦1 | ⑦2 | |
| 本发明复方葛根素注射剂⑦(ml)氯化钠注射液(ml)50％红细胞悬液(ml)葛根素浓度(mg/mL)牛磺酸浓度(mg/mL) | 4.9-0.11010 | 4.9-0.11010 |
表9发明复方葛根素注射剂⑧加入方法及试液配比
| 试剂名称 | 试管编号 | |
| ⑧1 | ⑧2 | |
| 本发明复方葛根素注射剂⑧(ml)氯化钠注射液(ml)50％红细胞悬液(ml)葛根素浓度(mg/mL)牛磺酸浓度(mg/mL) | 4.9-0.11020 | 4.9-0.11020 |
表10阴性、阳性及和葛根素注射剂高剂量对照加入方法及试液配比
| 试剂名称 | 试管编号 | ||
| + | - | C6 | |
| 葛根素注射剂(ml)氯化钠注射液(ml)注射用水(ml)50％红细胞悬液(ml)葛根素浓度(mg/mL)牛磺酸浓度(mg/mL) | --4.90.100 | -4.9-0.100 | 1.03.9-0.1100 |
表11溶血判断方法
| 记录号 | 判断结论 | 判断指标 |
| 1234 | 全溶血，记录为HL。部分溶血，记录为PHL。无溶血，记录为N。凝集，记录为AG。 | 溶液呈透明红色，管底无细胞残留。溶液呈透明红色，管底有少量红细胞残留。红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散。 |
表12 24只Begal犬溶血试验结果记录
| 狗编号 | ⑥ | ⑦ | ⑧ | 葛根素注射剂高剂量组 | 注射用水 | 生理盐水 | |||
| ⑥1 | ⑥2 | ⑦1 | ⑦2 | ⑧1 | ⑧2 | + | - | ||
| 1 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 2 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 3 | N | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 4 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 5 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 6 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 7 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 8 | N | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 9 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 10 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 11 | N | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 12 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 13 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 14 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 15 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 16 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 17 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 18 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 19 | N | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 20 | N | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 21 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 22 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 23 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
| 24 | N | N | N | N | N | N | PHL | N | HL |
表13 24只Begal犬溶血试验结果统计表
| ⑥ | ⑦ | ⑧ | 葛根素注射液高剂量组 | 注射用水 | 生理盐水 | ||||
| ⑥1 | ⑥2 | ⑦1 | ⑦2 | ⑧1 | ⑧2 | + | - | ||
| 溶血数无溶血总数溶血发生率％ | 024240& | 024240& | 024240& | 024240& | 024240& | 024240& | 1952479.2$ | 024240 | 24024100 |
注：与生理盐水阴性组比较*p＜0.05，$p＜0.01；与葛根素注射剂高剂量组比较：#p＜0.05，&p＜0.01
实验三、本发明复方葛根素注射剂溶血试验
葛根素注射剂临床上广泛用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等，是临床上应用较多的中药有效单体注射剂。但葛根素注射剂可导致急性血管内溶血等不良反应。将葛根素和牛磺酸相配伍，制成复方葛根素注射剂，有希望降低溶血不良反应。现采用24只Beagle犬进行复方葛根素注射剂的溶血评价，结果报告如下：
1.实验材料
1.1受试药物
本发明复方葛根素注射剂0，每mL注射液含葛根素2mg、牛磺酸4mg、氯化钠9mg，批号：20060329，由广州中医药大学新药开发研究中心提供。
Beagle犬24只(体重6～8Kg雌雄各半)，由广东省医药工业研究所Beagle犬养殖场提供，合格证号：医动字0014298。在室温17～20℃，相对湿度60％～68％条件下饲养。
1.3试剂、仪器
氯化钠注射液，批号：05112102，安徽华源生物药业有限公司生产；注射用水，批号：200508011，广州铁路中心医院生产；22XLJ-II型离心沉淀机，上海医用仪器厂；SPX-150B生化培养箱，上海康华生化仪器制造厂。
2.方法
Beagle犬24只，分别进行溶血实验。采Beagle犬前肢静脉血10ml，用牙签迅速在50mL烧杯中除去纤维蛋白，置于刻度离心管内，加入适量的氯化钠注射液，以2000转/分钟离心10分钟，弃去上液，再加氯化钠注射液混匀、离心，如此反复洗涤，至离心后上液呈无色透明为止，将所得红细胞用氯化钠注射液制备成50％红细胞悬液。取15支试管按表1加入药液量，按表2制备阴性及阳性对照，再加氯化钠注射液至总量5ml，与50％红细胞悬液0.1ml混合，各管摇匀，放置在37℃恒温生化培养箱中，分别于15、30、60分钟，2、3、4、6、24小时观察各管有无溶血及红细胞凝集现象。
受试药物加入方法见表14、15，溶血判断方法见表16。
3.结果
本实验采用24只Beagle犬进行复方葛根素注射剂的溶血试验，实验结果均有详细记录，溶血试验均照片记录，记录溶血试验24小时结果，见表17。将全溶血和部分溶血实验结果按溶血计数，计算各组供试液的溶血发生率，用X2检验统计分析，结果见表18。
结果显示：生理盐水组未出现溶血，注射用水组全部溶血，说明本溶血实验方法稳定可靠。与生理盐水组比较，复方葛根素注射剂各个剂量组24条Beagle犬溶血实验结果均为阴性，各剂量组溶血发生率与生理盐水无差异。
表14本发明复方葛根素注射剂⑨加入方法及试液配比
| 试剂名称 | 试管编号 | |||||
| ⑨1 | ⑨2 | ⑨3 | ⑨4 | ⑨5 | ⑨6 | |
| 本发明复方葛根素注射剂⑨(ml)氯化钠注射液(ml)50％红细胞悬液(ml)葛根素浓度(mg/mL)牛磺酸浓度(mg/mL) | 0.14.80.10.040.08 | 0.24.70.10.080.16 | 0.34.60.10.120.24 | 0.44.50.10.160.32 | 0.54.40.10.200.40 | 1.03.90.10.40.8 |
表15阴性、阳性对照加入方法
| 试剂名称 | 试管编号 | |
| + | - | |
| 葛根素注射剂(ml)氯化钠注射液(ml)注射用水(ml)50％红细胞悬液(ml) | --4.90.1 | -4.9-0.1 |
表16溶血判断方法
| 记录号 | 判断结论 | 判断指标 |
| 1234 | 全溶血，记录为HL。部分溶血，记录为PHL。无溶血，记录为N。凝集，记录为AG。 | 溶液呈透明红色，管底无细胞残留。溶液呈透明红色，管底有少量红细胞残留。红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散。 |
表17 24只Begal犬溶血试验结果记录
| 狗编号 | 复方葛根素注射剂 | 注射用水 | 生理盐水 | |||||
| A1 | A2 | A3 | A4 | A5 | A6 | + | - | |
| 1 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 2 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 3 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 4 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 5 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 6 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 7 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 8 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 9 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 10 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 11 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 12 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 13 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 14 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 15 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 16 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 17 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 18 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 19 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 20 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 21 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 22 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 23 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 24 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
表18 24只Begal犬溶血试验结果统计表
| 复方葛根素注射剂 | 注射用水 | 生理盐水 | ||||||
| A1 | A2 | A3 | A4 | A5 | A6 | + | - | |
| 溶血数无溶血总数溶血发生率％ | 024240 | 024240 | 024240 | 024240 | 024240 | 024240 | 024240 | 24024100 |
注：与生理盐水组比较*p＜0.05，$p＜0.01；
实验四、含有黄芩苷的复方牛黄注射液溶血试验
复方牛黄注射液是源于安宫牛黄丸的新一代中药注射剂，由黄芩苷、葛根素、牛磺酸三种有效成分配伍而成。但葛根素注射剂可导致急性血管内溶血等不良反应。复方牛黄注射液配方中将葛根素和牛磺酸相配伍，有希望降低溶血不良反应。现采用24只Beagle犬进行复方牛黄注射液的溶血评价，结果报告如下：
1.1实验材料
1.1受试药物与动物
复方牛黄注射液，每mL注射液含葛根素5mg、牛磺酸25mg、黄芩苷10mg，批号：20060316，由广州中医药大学新药开发研究中心提供。
Beagle犬24只(体重6～8Kg雌雄各半)，由广东省医药工业研究所Beagle犬养殖场提供，合格证号：医动字0014298。在室温17～20℃，相对湿度60％～68％条件下饲养。
1.3试剂、仪器
氯化钠注射液，批号：05112102，安徽华源生物药业有限公司生产；注射用水，批号：200508011，广州铁路中心医院生产；22XLJ-II型离心沉淀机，上海医用仪器厂；SPX-150B生化培养箱，上海康华生化仪器制造厂。
2.方法
Beagle犬24只，分别进行溶血实验。采Beagle犬前肢静脉血10ml，用牙签迅速在50mL烧杯中除去纤维蛋白，置于刻度离心管内，加入适量的氯化钠注射液，以2000转/分钟离心10分钟，弃去上液，再加氯化钠注射液混匀、离心，如此反复洗涤，至离心后上液呈无色透明为止，将所得红细胞用氯化钠注射液制备成50％红细胞悬液。取15支试管按表1加入药液量，按表2制备阴性及阳性对照，再加氯化钠注射液至总量5ml，与50％红细胞悬液0.1ml混合，各管摇匀，放置在37℃恒温生化培养箱中，分别于15、30、60分钟，2、3、4、6、24小时观察各管有无溶血及红细胞凝集现象。
受试药物加入方法见表19、20，溶血判断方法见表21。
3.结果
本实验采用24只Beagle犬进行复方牛黄注射液的溶血试验，实验结果均有详细记录，溶血试验均照片记录，记录溶血试验24小时结果，见表22。将全溶血和部分溶血实验结果按溶血计数，计算各组供试液的溶血发生率，用X2检验统计分析，结果见表23。
结果显示：生理盐水组未出现溶血，注射用水组全部溶血，说明本溶血实验方法稳定可靠。与生理盐水组比较，复方牛黄注射液各个剂量组24条Beagle犬溶血实验结果均为阴性，各剂量组溶血发生率与生理盐水无差异。
表19复方牛黄注射液加入方法及试液配比
| 试剂名称 | 试管编号 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 复方牛黄注射液(ml)氯化钠注射液(ml)50％红细胞悬液(ml)葛根素浓度(mg/mL)牛磺酸浓度(mg/mL)黄芩苷浓度(mg/mL) | 0.14.80.10.10.250.2 | 0.24.70.10.20.50.4 | 0.34.60.10.30.750.6 | 0.44.50.10.41.00.8 | 0.54.40.10.51.251.0 | 1.03.90.11.02.52.0 |
表20阴性、阳性对照加入方法
| 试剂名称 | 试管编号 | |
| + | - | |
| 葛根素注射剂(ml)氯化钠注射液(ml)注射用水(ml)50％红细胞悬液(ml) | --4.90.1 | -4.9-0.1 |
表21溶血判断方法
| 记录号 | 判断结论 | 判断指标 |
| 1234 | 全溶血，记录为HL。部分溶血，记录为PHL。无溶血，记录为N。凝集，记录为AG。 | 溶液呈透明红色，管底无细胞残留。溶液呈透明红色，管底有少量红细胞残留。红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散。 |
表22 24只Begal犬溶血试验结果记录
| 狗编号 | 复方牛黄注射液 | 注射用水 | 生理盐水 | |||||
| A1 | A2 | A3 | A4 | A5 | A6 | + | - | |
| 1 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 2 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 3 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 4 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 5 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 6 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 7 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 8 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 9 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 10 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 11 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 12 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 13 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 14 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 15 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 16 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 17 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 18 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 19 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 20 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 21 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 22 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 23 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
| 24 | N | N | N | N | N | N | N | HL |
表23 24只Begal犬溶血试验结果统计表
| 复方牛黄注射液 | 注射用水 | 生理盐水 | ||||||
| A1 | A2 | A3 | A4 | A5 | A6 | + | - | |
| 溶血数无溶血总数溶血发生率％ | 024240 | 024240 | 024240 | 024240 | 024240 | 024240 | 024240 | 24024100 |
注：与生理盐水组比较*p＜0.05，$p＜0.01；
具体实施方式
实施例1：(注射液的制备)
取牛磺酸20g，葛根素10g，加入氯化钠9g，加水至1000ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调整pH至3.0-5.5，过滤，滤液灌封在2、5或10ml的安瓿中，100℃灭菌30min，得到注射液。可静脉注射或肌肉注射应用，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
实施例2：(注射液的制备)
取牛磺酸10g，葛根素10g，加入氯化钠9g，加水至1000ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调整pH至6.5-9.0，过滤，滤液灌封在2、5或10ml的安瓿中，100℃灭菌30min，得到注射液。可静脉注射或肌肉注射应用，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
实施例3：(粉针的制备)
取牛磺酸5g，葛根素10g，加入氯化钠4.5g，加水至500ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调整pH至5.5-7.5，过滤，滤液100℃灭菌30min，灌封在10ml的粉针安瓿中，100℃灭菌30min，得到粉针。应用时将制得粉针1～5000mg与氯化钠注射液或生理盐水注射液混匀，即可进行静脉注射或肌肉注射，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
实施例4：(粉针的制备)
取牛磺酸50g，葛根素1g，灌封在10ml的粉针安瓿中，100℃灭菌30min，得到粉针。应用时将制得粉针1～5000mg与氯化钠注射液或生理盐水注射液混匀，即可进行静脉注射或肌肉注射，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
实施例5：(粉针的制备)
取牛磺酸4g，葛根素2g，灌封在10ml的粉针安瓿中，100℃灭菌30min，得到粉针。应用时将制得粉针1～5000mg与氯化钠注射液或生理盐水注射液混匀，即可进行静脉注射或肌肉注射，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
实施例6：(粉针的制备)
取牛磺酸50g，葛根素25g，灌封在10ml的粉针安瓿中，100℃灭菌30min，得到粉针。应用时将制得粉针1～5000mg与氯化钠注射液或生理盐水注射液混匀，即可进行静脉注射或肌肉注射，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
实施例7：(粉针的制备)
取牛磺酸1g，葛根素50g，加入氯化钠50g，灌封在10ml的粉针安瓿中，100℃灭菌30min，得到粉针。应用时将制得粉针1～5000mg与氯化钠注射液或生理盐水注射液混匀，即可进行静脉注射或肌肉注射，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
实施例8：(输液的制备)
取牛磺酸2g，葛根素2g，氯化钠9g，加水至1000ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调整pH至6.5-7.5，过滤，滤液灌封在250ml的盐水玻璃瓶中，100℃灭菌30min，得到输液。应用时可直接进行静脉注射或肌肉注射，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
实施例9：(输液的制备)
取牛磺酸50g，葛根素10g，加入氯化钠9g，加水至1000ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调整pH至6.5-7.5，过滤，滤液灌封在250ml的盐水玻璃瓶中，100℃灭菌30min，得到输液。应用时可直接进行静脉注射或肌肉注射，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
实施例10：(输液的制备)
取牛磺酸4g，葛根素2g，加入氯化钠9g，加水至1000mL，用1mol/l氢氧化钠溶液调整pH至6.8-7.3，过滤，滤液灌封在100mL或250mL的盐水玻璃瓶中，100℃灭菌30min，得到输液。应用时可直接进行静脉注射或肌肉注射，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
实施例11：(输液的制备)
取牛磺酸25g，葛根素5g，加入氯化钠90g，加水至10000ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调整pH至6.5-7.5，过滤，滤液灌封在100ml的盐水玻璃瓶中，100℃灭菌30min，得到输液。应用时可直接进行静脉注射或肌肉注射，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
实施例12：(注射液的制备)
取牛磺酸40g，葛根素20g，加水至1000ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调整pH至6.5-7.5，过滤，滤液灌封在2、5或10ml的安瓿中，100℃灭菌30min，得到注射液。应用时可直接进行静脉注射或肌肉注射，每次1～500mL，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。
Claims (9)
1、一种复方葛根素注射剂，含有以下重量份药物组分：牛磺酸1～50份，葛根素1～50份。
2、权利要求1所述的复方葛根素注射剂，其中药物组分还有：辅料1～50份，注射用水1～10000份。
3、权利要求2所述的复方葛根素注射剂，其中各药物组分用量为：牛磺酸10份，葛根素5份，辅料9份，注射用水2500份。
4、权利要求1所述的复方葛根素注射剂是临床上可接受的粉针。
5、权利要求4所述的复方葛根素注射剂，所述的粉针由牛磺酸和葛根素混合、灭菌制得。
6、权利要求2或3所述的复方葛根素注射剂是临床上可接受的注射液、粉针或输液。
7、权利要求6所述的复方葛根素注射剂的制备方法，所述的粉针由牛磺酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用氢氧化钠溶液调整pH值至3.0-9.0，过滤，滤液灭菌后灌封在粉状安瓿中再次灭菌制得。
8、权利要求6所述的复方葛根素注射剂的制备方法，所述的注射液由牛磺酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用氢氧化钠溶液调整pH值至3.0-9.0，溶解，过滤，滤液灌封在安瓿中灭菌制得。
9、权利要求6所述的复方葛根素注射剂的制备方法，所述的输液由牛磺酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用氢氧化钠溶液调整pH值至6.5-7.5，过滤，滤液灌封在盐水玻璃瓶中灭菌制得。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20091007 Termination date: 20170508 |