CN1695632A - 司他夫定口服速释制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗艾滋病的可迅速崩解、释放和遮蔽不良味觉的司他夫定口腔速释口服制剂及制备方法，包括口腔崩解片、分散片、口溶片，以重量百分比含量计司他夫定为0.1－95％，药用辅料为5－99.9％，本发明中制备了司他夫定的口服速释剂型，扩展了司他夫定的剂型范围，配方合理、崩解性能好、入口无沙砾感和不适味道、制备工艺简便，利用制药工业中的常规片剂生产设备即可经济方便地大批量生产高质量的分散片、口腔速溶片或口腔崩解片，吸收速度快，能够提高药物的生物利用度和血药浓度从而提高抗HIV病毒的疗效，服用方便，口感好，在口腔中遇到唾液就能够迅速崩解，给一些老年人、儿童或有吞服药物障碍、取水不便的患者提供了便利。

Description

司他夫定口服速释制剂及制备方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗艾滋病的可迅速崩解、释放和遮蔽不良味觉的司他夫定口腔速释口服制剂及制备方法，包括口腔崩解片、分散片、口溶片。

背景技术：

片剂是目前应用最广泛的口服固体剂型之一，它具有服用与贮运方便和药物稳定的优点。但常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物充分吸收；同时，当剂量较大而需一次服药较多时，对于老人、儿童和吞咽困难的患者常带来麻烦。在这种情况下，口服溶液剂、混悬剂和乳剂等则较为优越，但液体制剂又有药物稳定性较差和贮运不便等缺点。为此，口服固体速释剂型成为近年来新药研发的热点。为结合片剂和液体制剂的优点并避免其缺点，近20年来，国外开发了遇水可迅速崩解形成均匀混悬液的分散片(dispersibletablets)，另外口腔崩解片、咀嚼片、舌下片等不断涌现。其中，分散片和口腔崩解片因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的免疫缺陷综合症(AIDS)俗称艾滋病，目前正在世界范围内广泛流行，成为举世瞩目的重大公共卫生和社会问题。

国内艾滋病感染人数逐年上升，目前我国感染艾滋病的人数每年以30％的速度递增，如不采取积极有效的控制，到2010年，我国艾滋病病毒感染者将超过1000万人。目前，世界上市治疗HIV病毒的药物有二十几种，国内仿制了专利过期和不在行政保护之列的五六种基本药物，填补了国内治疗艾滋病药物的空白。但上市剂型简单和药品质量不高大大降低了药物的治疗效果。鸡尾酒疗法发明人何大一教授在谈及国内抗艾滋病药物时也对这一问题表示关注，认为国内目前的艾滋病药物在制剂质量上甚至不如非洲一些国家。

抗病毒药物，尤其是抗艾滋病药物剂量一般较大，且需要长期服用，目前已上市的普通剂型无法满足市场的需要，例如；就常用作口服制剂的片剂和胶囊剂而言，许多吞咽能力较弱的老人和儿童就不愿意服用这些固体制剂，并抱怨药物难以吞咽或食道堵塞。就粉剂和颗粒而言，它们还易在口腔中滞留，从而在口内产生不快的感觉，同时在服用上述制剂时还需饮水，带来诸多不便。因此，开发抗病毒药物的口腔速释剂型可以满足市场上老人、儿童及其它吞咽服用不便的患者的用药需求。

发明内容：

本发明的目的是提供一种能够迅速崩解、释放和掩盖不良味道的司他夫定的口服速释剂型，包括分散片、口腔崩解片、口腔速溶片及其制备方法，以提高司他夫定口服制剂的易用性和方便性。

司他夫定是抗艾滋病治疗鸡尾酒疗法中的常用药物之一，属于核苷类逆转录酶抑制剂，并推荐可以用于儿童用药。体重超过60公斤成人推荐剂量40mg(bid)，体重低于60公斤成人推荐剂量30mg(bid)，两次服药间隔12小时。3个月龄以上、体重低于30公斤的儿童推荐剂量每公斤体重1mg(bid)，体重超过30公斤儿童推荐成人剂量，肾损害者相应减少剂量。

司他夫定，其化学名为1-(5-Hydroxymethy1-2，5-dihydro-furan-2-yl)-5-methyl-1H-pyrimidine-2，4-dione，结构式如下：

制备用原辅料：

本发明司他夫定分散片及口腔速溶片除了主药司他夫定外，还包括药用辅料，其中以重量百分比含量计司他夫定为0.1-95％，药用辅料为5-99.9％，优选司他夫定含量2％-30％，药用辅料70-98％，药用辅料包括崩解剂3％-70％、润湿粘合剂0％-5％、润滑剂0.5％-5％、矫味剂0％-2％、表面活性剂0％-2％，余量为填充剂，各含量和为100％。制剂规格为1-200mg。

本发明司他夫定口腔崩解片除了主药司他夫定外，还包括药用辅料，其中以重量百分比含量计司他夫定为0.1-95％，药用辅料为5-99.9％，优选司他夫定含量2％-30％，药用辅料70-98％，药用辅料包括崩解剂3％-70％、泡腾剂0.5％-10％、润湿粘合剂0％-5％、润滑剂0.5％-5％、矫味剂0％-2％、表面活性剂0％-2％，余量为填充剂，各含量和为100％。制剂规格为1-200mg。

分散片、口腔速溶片和口腔崩解片的关键是在水中的崩解速度，所以药片中的崩解剂体系选择非常重要，本发明选择的崩解剂是羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LHPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、AmberliteIRP-88、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素(MCC)中的一种或多种。

填充剂是用以增加片剂的重量和体积，利于成型和制定药物剂量，本发明分散片、口腔速溶片及口腔崩解片中的填充剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、纤维素、处理琼脂、明胶或糊精中的一种或多种。

润湿粘合剂是便于制粒和压片粘合的药用辅料，本发明中分散片、口腔速溶片和口腔崩解片的粘合剂包括水、乙醇、吐温-80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、硅酸镁铝、阿拉伯胶或聚乙二醇中的一种或多种辅料的水或醇的溶液。

本发明中分散片、口腔速溶片和口腔崩解片中使用的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、氢氧化铝、十二烷基硫酸镁中的一种或多种。

发明中的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、吐温-80中的一种或多种。

发明中使用的矫味剂包括阿司巴甜、甘草甜素、甜菊甙或糖精钠、药用香精中的一种或多种。

口腔崩解片中还可用到泡腾剂，包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸、酒石酸或酒石酸氢钾。

司他夫定分散片、口腔速溶片的制备方法，包括原料粉碎、称量混合、制粒、压片工序，具体工艺步骤如下：

方法一：

步骤1：将司他夫定以及各种辅料分别粉碎，然后过50-120目筛，分别保存备用；

步骤2：按处方量称取司他夫定，按辅料配方称取各种辅料，并将其充分混合均匀；

步骤3：将上述均匀混合的组分送入压片机，进行压片。

方法二：

步骤1：将司他夫定以及各种辅料分别粉碎，然后过50-120目筛，分别保存备用；

步骤2：按处方量称取司他夫定，按辅料配方称取填充剂和部分量的崩解剂，并将其充分混合均匀；

步骤3：将上述均匀混合的组分，采用湿法制粒，然后在40-80℃的温度下烘干，整粒；

步骤4：在上述颗粒中加入剩余量的崩解剂以及辅料配方中的其它辅料，充分混合均匀；

步骤5将上述混合均匀的颗粒送入压片机，进行压片。

本方法中，崩解剂的内加和外加比例为20％-80％。

司他夫定口腔崩解片的制备方法，包括原料粉碎、称量混合、制粒、压片工序，具体工艺步骤如下：

方法一：

步骤1：将司他夫定以及各种辅料分别粉碎，然后过50-120目筛，分别保存备用；

步骤2：按处方量称取司他夫定，按辅料配方称取各种辅料，并将其充分混合均匀；

步骤3：将上述均匀混合的组分送入压片机，进行压片。

方法二：

步骤1：将司他夫定以及各种辅料分别粉碎，然后过50-120目筛，分别保存备用；

步骤2：按处方量称取司他夫定，按辅料配方称取填充剂和部分量的崩解剂及泡腾剂，并将其充分混合均匀；

步骤3：将上述均匀混合的组分，采用湿法制粒，然后在40-60℃的温度下烘干，整粒；

步骤4：在上述颗粒中加入剩余量的崩解剂以及辅料配方中的其它辅料，充分混合均匀；

步骤5将上述混合均匀的颗粒送入压片机，进行压片。

本方法中，崩解剂的内加和外加比例为20％-80％

方法三：

步骤1：将司他夫定以及各种辅料分别粉碎，然后过50-120目筛，分别保存备用；

步骤2：按50％处方量称取司他夫定，按50％辅料配方称取填充剂、崩解剂、轿味剂及酸性泡腾剂，并将其充分混合均匀；

步骤3：按50％处方量称取司他夫定，按50％辅料配方称取填充剂、崩解剂、轿味剂及碱性泡腾剂，并将其充分混合均匀；

步骤4：将上述均匀混合的组分，分别采用湿法制粒，然后在40-80℃的温度下烘干，整粒；

步骤5：在上述颗粒中加入辅料配方中的润滑剂，充分混合均匀；

步骤6：将上述混合均匀的颗粒送入压片机，进行压片。

英国药典对分散片制订了质量标准通则，即分散片是可在水中均匀分散的非包衣片；它除应符合非包衣片剂的质量标准外，应在19～21℃水中于3min之内崩解；2片放入100ml水中搅拌至完全分散后形成的均匀分散体可通过710μm孔径的筛网。分散片与可溶片、泡腾片放入水中均可在3min之内崩解。不同的是，分散片崩解后形成均匀分散体，可溶片形成溶液，泡腾片形成溶液或分散体；分散片的处方中不需要泡腾剂(如碳酸盐和固体有机酸)和水溶性辅料；制备工艺和一般非包衣片剂相同，不需控制室温和相对湿度；可在水中分散后服用或吞服、嚼服。

根据分散片和口腔速溶片的特点，处方设计的出发点是使片剂遇水后在尽可能短的时间(＜3min)内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液。因此，本发明中分散片处方有以下特点：

1、药物和药用辅料粒度等级

本发明分散片和口腔速溶片的制备方法与普通片剂的制备方法相近，对主药和药用辅料分别加工粉碎，其细度在80目以上，优选100目或120目的粒度。

2、联合应用较大量的优质崩解剂和助悬剂

优质崩解剂是指吸水溶胀度＞5ml/g的崩解剂。在分散片中广泛应用的有交联羧甲淀粉纳(cCMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲纤维素钠(cCMC-Na)和甲基丙烯酸与二乙烯苯共聚的树脂AmberliteIRP-88等，其中CMS-Na的溶胀度14.8ml/g。玉米淀粉(溶胀度1.3ml/g)、马铃薯淀粉、微晶纤维素(MCC，溶胀度3.4ml/g)天然粘土硅酸铝镁(Veegum)用作分散片的崩解剂则较差；后两者主要是用作助悬剂。这些物质吸水溶胀使片剂崩解，溶胀后又不溶解而成为均匀的水混悬液。因此，它们兼具崩解剂和助悬剂双重作用。优选交联羧甲淀粉纳(cCMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮。

3、内加与外加共用崩解剂

内加指在制粒之前加入，外加指制粒之后加入。在分散片中有的是一种崩解剂既内加也外加，如内、外加AmberliteIRP-88；有的是内加一种崩解剂，外加另一种，如内加MCC，外加PVPP，内加cCMC-Na，外加MCC……等等。外加崩解剂使片剂崩解成粗颗粒，起着首次作用；而内加则使粗颗粒二次崩解为细颗粒。优选内外共用崩解剂。

4、采用亲水性粘合剂的溶液

采用亲水性粘合剂，例如用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，制成颗粒后，颗粒表面变为亲水性，压片后水分易于湿润、透入，片剂易于崩解，也有利于药物的溶出。分散片大多采用PVP和羟丙甲纤维素(HPMC)的稀醇溶液，或用稀醇、水，极少采用淀粉浆。优选PVP的水或稀醇溶液。溶液浓度在0.1％-10％。

5、填充剂及矫味剂

因为剂型为口服速释剂型，对药剂口感要求较高，因此填充剂采用口感较好的甘露醇，另可采用乳糖或预胶化淀粉。矫味剂多采用阿司巴甜、甜菊甙、香精。矫味剂可以在制粒前加入，也可在制粒后、压片前加入。

国家药审中心近期对口腔崩解片的质量控制和研发技术拟定了初步技术要求。

口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。崩解时间在一分钟以内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，另应有粒度控制项目(应小于分散片的710um)。

根据口腔崩解片的剂型特点，本发明中处方设计有以下特点：

1、药物和药用辅料粒度等级

本发明口崩片片的制备方法与普通片剂的制备方法相近，对主药和药用辅料分别加工粉碎，其细度在50目以上，优选100目或120目的粒度。

2、选择优质崩解剂及粘合剂

此部分特点同本发明中分散片的崩解剂及粘合剂选择。

3、制粒

常规片剂的制粒方法有干法和湿法制粒，在口崩片剂型研究中两种方法均可以实施。本发明中分别采用了干法直接压片、根据泡腾剂的酸碱性湿法分两部分分别制粒、湿法一步制粒的方法研制成功了司他夫定的口腔崩解片。

4、泡腾剂

为加快口崩片的崩解速度，可加入泡腾剂促进其崩解。采用的泡腾剂有碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸、酒石酸、酒石酸氢钾等酸碱组合。本发明中优选柠檬酸和碳酸氢钠的组合。崩解剂和泡腾剂的加入方法分造粒前和造粒后两次加入，其前后比例为20％-80％。

5、矫味剂和填充剂

因为剂型为口服速释剂型，对药剂口感要求较高，因此填充剂采用口感较好的甘露醇和山梨醇，另可加入乳糖。矫味剂多采用阿司巴甜、甜菊甙、香精。矫味剂可以在制粒前加入，也可在制粒后、压片前加入。

本发明的技术特点和优越性

本发明中制备了司他夫定的口服速释剂型，不仅扩展了司他夫定的剂型范围，而且配方合理、崩解性能好、入口无沙砾感和不适味道、制备工艺简便，并且利用制药工业中的常规片剂生产设备即可经济方便地大批量生产高质量的分散片、口腔速溶片或口腔崩解片。

本发明中开发的口服速释剂型吸收速度快，能够提高药物的生物利用度和血药浓度从而提高抗HIV病毒的疗效。

本发明涉及的司他夫定口服速释剂型服用方便，口感好，在口腔中遇到唾液就能够迅速崩解，给一些老年人、儿童或有吞服药物障碍、取水不便的患者提供了便利。

具体实施方式：

通过下面的实施例来对本发明的司他夫定的口服速释剂型做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

分散片及口腔速溶片：

实施例1

处方：

成分                                    重量百分比含量

司他夫定                                      5％

cCMS-Na                                       6％

PVP(1％水溶液)                                1％

硬脂酸镁                                      0.5％

其余为乳糖加至100％

制备方法：

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将司他夫定、乳糖、cCMS-Na混合均匀，用1％PVP水溶液为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，80℃烘干，20目整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例2

处方：

成分                                    重量百分比含量

司他夫定                                      5％

CMS-Na                                        6％

PVP(1％水溶液)                                1％

硬脂酸镁                                       0.5％

其余为甘露醇加至100％

制备方法：

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将司他夫定、甘露醇、60％CMS-Na混合均匀，用1％PVP水溶液为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，80℃烘干，20目整粒，加入剩余40％CMS-Na和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例3

处方                                     重量百分比含量

司他夫定                                      3.5％

预胶化淀粉                                    20％

微晶纤维素                                    10％

LHPC                                          6％

PVP(1％水溶液)                                1％

硬脂酸镁                                      0.5％

其余为乳糖加至100％

制备方法：

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将司他夫定、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、LHPC混合均匀，用1％PVP水溶液为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，80℃烘干，20目整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例4：

处方                                    重量百分比含量

司他夫定                                      20％

cCMS-Na                                       6％

PVP(1％水溶液)                                1％

硬脂酸镁                                      0.5％

其余为乳糖加至100％

制备方法：

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将司他夫定、乳糖、60％cCMS-Na混合均匀，用1％PVP水溶液为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，80℃烘干，20目整粒，加入剩余40％CMS-Na和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例5：

处方                                     重量百分比含量

司他夫定                                          5％

低取代羟丙基纤维素                                6％

cCMS-Na                                           5％

PVP(1％水溶液)                                    1％

硬脂酸镁                                          0.5％

微粉硅胶                                          1％

其余为甘露醇加至100％

制备方法：

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将司他夫定、甘露醇、60％cCMS-Na、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀，用1％PVP水溶液(或醇溶液)为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，80℃烘干，20目整粒，加入剩余40％交联CMS-Na和硬脂酸镁及微粉硅胶，混合均匀，压片。

实施例6：

处方                                       重量百分比含量

司他夫定                                          3.5％

低取代羟丙基纤维素                                6％

交联CMS-Na                                        5％

PVP(1％水溶液)                                1％

硬脂酸镁                                      0.5％

微粉硅胶                                      1％

阿司巴甜                                      0.5％

桔子香精                                      0.5％

其余为甘露醇加至100％

制备方法；

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将司他夫定、甘露醇、60％交联CMS-Na、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀，用1％PVP水溶液(或醇溶液)为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，80℃烘干，20目整粒，加入剩余40％交联CMS-Na、阿司巴甜、桔子香精和硬脂酸镁及微粉硅胶，混合均匀，压片。

实施例中所得各样品片的性能检测；

样品名称	外观	硬度/kg	崩解时限s	口感
					1	光洁	4.2±0.3	115	一般
2	光洁	4.0±0.3	66	较好
					3	光洁	4.8±0.3	75	一般
4	光洁	4.0±0.3	42	一般
					5	光洁	3.5±0.3	21	较好
6	光洁	3.4±0.3	36	好

以上各实施例中样品片均达到了药典要求的3min内崩解的要求，根据使用辅料的不同，在药物经济性能、口感、崩解时间、硬度各评价指标上各有优点。

口腔崩解片：

实施例7：

处方                                        重量百分比含量

司他夫定                                      3.5％

低取代羟丙基纤维素                            3％

交联聚乙烯吡咯烷酮                            5％

碳酸氢钠                                      1％

柠檬酸                                        1％

硬脂酸镁                                      0.5％

微粉硅胶                                      1％

阿司巴甜                                      0.5％

桔子香精                                      0.5％

其余为甘露醇加至100％

制备方法：

制备方法；

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将司他夫定、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等上述各辅料充分混合均匀，最后加入硬脂酸镁及微粉硅胶，混合均匀，直接压片。

实施例8：

处方                                     重量百分比含量

司他夫定                                      5％

低取代羟丙基纤维素                            3％

交联聚乙烯吡咯烷酮                            10％

吐温80(1％无水乙醇溶液)                       1％

碳酸氢钠                                      1％

柠檬酸                                        1％

硬脂酸镁                                      0.5％

微粉硅胶                                      1％

阿司巴甜                                    0.5％

桔子香精                                    0.5％

其余为甘露醇加至100％

制备方法；

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将司他夫定、甘露醇、阿司巴甜、桔子香精、75％处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、柠檬酸充分混合均匀，加入吐温80无水乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，在40℃下烘干，整粒后加入剩余处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、柠檬酸混匀后再加入硬脂酸镁及微粉硅胶，混合均匀，直接压片。

实施例9：

处方                                    重量百分比含量

司他夫定                                      5％

乳糖                                          20％

低取代羟丙基纤维素                            6％

交联聚乙烯吡咯烷酮                            5％

PVP                                           1％

碳酸氢钠                                      1％

柠檬酸                                        1％

硬脂酸镁                                      0.5％

微粉硅胶                                      1％

阿司巴甜                                      0.5％

桔子香精                                      0.5％

其余为甘露醇加至100％

制备方法；

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将50％处方量的司他夫定及甘露醇、乳糖、阿司巴甜、桔子香精、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素与碳酸氢钠混合均匀，用PVP无水乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，在40℃下烘干；另50％处方量的主、辅料与柠檬酸充分混合均匀，加入PVP的无水乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，在40℃下烘干，整粒后将两部分颗粒充分混匀，加入硬脂酸镁及微粉硅胶，混合均匀，直接压片。

实施例10：

处方                                   重量百分比含量

司他夫定                                    5％

低取代羟丙基纤维素                          3％

cCMS-Na                                     5％

碳酸氢钠                                    5％

柠檬酸                                      5％

硬脂酸镁                                    0.5％

微粉硅胶                                    1％

甜菊甙                                      0.5％

阿司巴甜                                    0.5％

桔子香精                                    0.5％

其余为甘露醇加至100％

制备方法；

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将司他夫定、甘露醇、cCMS-Na、低取代羟丙基纤维素等上述各辅料充分混合均匀，最后加入硬脂酸镁及微粉硅胶，混合均匀，直接压片。

实施例11：

处方                                    重量百分比含量

司他夫定                                    10％

微晶纤维素                                8％

低取代羟丙基纤维素                        3％

交联聚乙烯吡咯烷酮                        5％

PVP                                       1％

碳酸氢钠                                  1％

柠檬酸                                    1％

硬脂酸镁                                  0.5％

微粉硅胶                                  1％

阿司巴甜                                  0.5％

甜菊甙                                    0.5％

桔子香精                                  0.5％

其余为甘露醇加至100％

制备方法；

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将50％处方量的司他夫定及甘露醇、微晶纤维素、阿司巴甜、甜菊甙、桔子香精、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素与碳酸氢钠混合均匀，用PVP无水乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，在40℃下烘干；另50％处方量的主、辅料与柠檬酸充分混合均匀，加入PVP的无水乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，在40℃下烘干，整粒后将两部分颗粒充分混匀，加入硬脂酸镁及微粉硅胶，混合均匀，直接压片。

实施例12：

处方                                    重量百分比含量

司他夫定                                        5％

低取代羟丙基纤维素                              6％

微晶纤维素                                      10％

PVP                                             1％

碳酸氢钠                                    2％

柠檬酸                                      2％

硬脂酸镁                                    0.5％

微粉硅胶                                    1％

阿司巴甜                                    0.5％

桔子香精                                    0.5％

其余为乳糖加至100％

制备方法；

先将上述物料分别粉碎过100目筛，将司他夫定、甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等上述各辅料充分混合均匀，加入硬脂酸镁及微粉硅胶直接压片。

实施例中所得各样品片的性能检测；

样品名称	外观	硬度/kg	崩解时限s	口感
					7	光洁	2.0±0.3	23	好
8	光洁	2.3±0.3	18	好
					9	光洁	2.2±0.3	16	好
10	光洁	2.2±0.3	26	好
					11	光洁	3.5±0.3	28	好
12	光洁	3.8±0.3	35	较好

以上各实施例中样品片均达到了要求的1min内崩解的要求，根据使用辅料的不同，在药物经济性能、口感、崩解时间、硬度各评价指标上各有优点。

Claims (13)

1.一种司他夫定口服速释制剂，包括口腔崩解片、分散片、口溶片，其特征在于：它的口腔崩解片、分散片、口腔速溶片以重量百分比含量计司他夫定为0.1-95％，药用辅料为5-99.9％；分散片、口腔速溶片：

药用辅料包括崩解剂3％-70％、润湿粘合剂0％-5％、润滑剂0.5％-5％、矫味剂0％-2％、表面活性剂0％-2％；余量为填充剂，总和为100％。

口腔崩解片：

药用辅料包括崩解剂3％-70％、泡腾剂0.5％-10％、润湿粘合剂0％-5％、润滑剂0.5％-5％、矫味剂0％-2％、表面活性剂0％-2％，余量为填充剂，总和为100％。

2.根据权利要求1所述的司他夫定口服速释制剂，其特征在于：司他夫定含量2％-30％，药用辅料70-98％。

3.根据权利要求1所述的司他夫定口服速释制剂，其特征在于：崩解剂是羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LHPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、AmberliteIRP-88、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素(MCC)中的一种或多种，以及崩解促进剂十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、吐温-80中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的司他夫定口服速释制剂，其特征在于：填充剂是乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、纤维素、处理琼脂、明胶或糊精中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的司他夫定口服速释制剂，其特征在于：润湿粘合剂是水、乙醇、吐温-80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、硅酸镁铝、阿拉伯胶或聚乙二醇中的一种或多种辅料的水或醇的溶液。

6.根据权利要求1所述的司他夫定口服速释制剂，其特征在于：润湿粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的水或稀醇溶液，溶液浓度在0.1％-10％。

7.根据权利要求1所述的司他夫定口服速释制剂，其特征在于：润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、氢氧化铝、十二烷基硫酸镁中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的司他夫定口服速释制剂，其特征在于：表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、吐温-80中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的司他夫定口服速释制剂，其特征在于：矫味剂为阿司巴甜、甘草甜素、甜菊甙、糖精钠或药用香精中的一种或多种。

10.根据权利要求1所述的司他夫定口服速释制剂，其特征在于：泡腾剂是碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸、酒石酸或酒石酸氢钾。

11.一种司他夫定口服速释制剂的制备方法，其特征在于：它是根据权利要求1所述的配方及比例：

步骤1：将司他夫定以及各种辅料分别粉碎，然后过50-120目筛，分别保存备用；

步骤2：按处方量称取司他夫定，按辅料配方称取各种辅料，并将其充分混合均匀；

步骤3：将上述均匀混合的组分送入压片机，进行压片。

12.一种司他夫定口服速释制剂的制备方法，其特征在于：它是根据权利要求1所述的配方及比例：

步骤1：将司他夫定以及各种辅料分别粉碎，然后过50-120目筛，分别保存备用；

步骤2：按处方量称取司他夫定，按辅料配方称取填充剂和部分量的崩解剂及泡腾剂，并将其充分混合均匀；

步骤3：将上述均匀混合的组分，采用湿法制粒，然后在40-60℃的温度下烘干，整粒；

步骤4：在上述颗粒中加入剩余量的崩解剂以及辅料配方中的其它辅料，充分混合均匀；

步骤5将上述混合均匀的颗粒送入压片机，进行压片，

崩解剂的内加和外加比例为20％-80％。

13.一种司他夫定口服速释制剂的制备方法，其特征在于：它是根据权利要求1所述的配方及比例：

步骤1：将司他夫定以及各种辅料分别粉碎，然后过50-120目筛，分别保存备用；

步骤2：按50％处方量称取司他夫定，按50％辅料配方称取填充剂、崩解剂、轿味剂及酸性泡腾剂，并将其充分混合均匀；

步骤3：按50％处方量称取司他夫定，按50％辅料配方称取填充剂、崩解剂、轿味剂及碱性泡腾剂，并将其充分混合均匀；

步骤4：将上述均匀混合的组分，分别采用湿法制粒，然后在40-80℃的温度下烘干，整粒；

步骤5：在上述颗粒中加入辅料配方中的润滑剂充分混合均匀；

步骤6：将上述混合均匀的颗粒送入压片机，进行压片。