CN1695627A

CN1695627A - 抗乙型肝炎药

Info

Publication number: CN1695627A
Application number: CN 200410022494
Authority: CN
Inventors: 温志坚; 罗泽渊
Original assignee: SICHUAN TRADITIONAL CHINESE MEDICINE INSTITUTE
Current assignee: SICHUAN TRADITIONAL CHINESE MEDICINE INSTITUTE
Priority date: 2004-05-12
Filing date: 2004-05-12
Publication date: 2005-11-16

Abstract

本发明是一种抗乙型肝炎药，其特征在于原料药含有下述化合物：1，2，6三没食子酰葡萄糖(1，2，6－tri－galloyl－glucose)，没食子酸(Gallic acid)，柯里拉京(corilagin)，1，3，6三没食子酰葡萄糖(1，3，6－tri－galloyl－glucose)，诃子酸(Chebulagic acid)，逆没食子酸(Ellagic acid)，诃黎勒酸(Chebulinic acid)。临床治疗试验表明，本发明的抗乙型肝炎药用于治疗慢性乙肝患者，具有良好的改善肝功能、抑制病毒复制的作用，且安全无明显毒副作用。

Description

抗乙型肝炎药

所属技术领域：本发明属于药物领域，尤其是涉及一种抗乙型肝炎药。

背景技术：病毒性乙型肝炎(HBV)是流行广、发病率高、预后不良的传染病，治疗乙型肝炎的药品虽然众多，大约有三类：(1)护肝类，(2)调节免疫功能药，(3)抗乙肝病毒药，但目前没有特效药，被公认的首选药为干扰素(人血α干扰素)，但其对HBV抑制率仅为30～40％，而且停药后病毒复制恢复，毒副作用大而价格昂贵，我国难以推广应用。

80年代以来，在抗乙肝病毒新药的开发中关注到天然药物，特别是对大戟科油柑属植物进行了大量研究，据报道油柑属(Phyllanthus)植物有近600种，在全世界广为分布，其中7种在我国习称叶下珠，即：(1)Phyllanthus niruri，(2)Ph.amarus，(3)Ph.urinaria L.(4)Ph.airy-shawil，(5)Ph.fraternus Webster，(6)Ph.gasstroemii Muell-Arg，(7)Ph.thymoides，在民间应用于治疗黄疸型肝炎或其它类型的肝炎，但据我国学者考证，前两种即Ph.niruri和Ph.amarus实为同种异名。

1982年Thyagarajan首次报道苦味叶下珠(Phyllanthus amarus)体外抑制HBsAg活性，1988年Thyagarajan首次报道苦味叶下珠临床37例HBsAg携带者，HBsAg转阴率达59％，后有Venkatescrclran，PS；Bluncerg BS等体外试验或土拔鼠乙肝动物模型(WHBV)证明P.amarus能控制HBsAg、WHBsAg活性。但Nini mushi A(1993年)采用DHBV模型未能重复WHBV模型的结果。

1993年Yeh SF用HepAZ细胞体外试验，认为P.amarus(苦味叶下珠)能抑制人体肝细胞HBsAg基因表达，预言P.ama rus含有能抑制HBsAg的有效成份，并对P.amarus进行了系统的分离提纯，先后分离出叶下珠素、叶下珠次素、珠子素、珠子草次素、叶下珠新素、三十烷醛、鞣花酸、木质素类、黄酮、生物碱等保肝利胆、降转氨酶、抗病毒、抗肿瘤等活性成份。其中还分离一单体杠香膝酸A，能抗艾滋病毒逆转酶(HIV-RT)，体外试验有效。

1988年以来我国学者对苦味叶下珠(Phyllanthus amarus)同属异种植物叶下珠(Ph.urinaria)进行了大量研究，其中：姚庆强[药学学报，1993，28(11)，829～835]、仲英[中国中药杂志1998，23(6)，363～365]报道，叶下珠干燥全草采用多各种溶媒提取及硅胶低压柱层析、聚酰胺柱层析分离，鉴定结构得11个化合物，其中已确定的为：正十八烷，β-谷甾醇，鞣花酸，胡萝卜甙，山茶素，槲皮素，没食子酸，芸香甙，去氢可子酸甲酯，短叶苏木酸甲酯，并证实其中有两个化合物具有体外抗HBV活性。万振先报道[中草药，1994，25(9)，455～456]采用80％乙醇渗漉、浓缩、热水稀释、除渣后分别以石油醚、乙醚、乙酸乙酯萃取的方法分离、鉴定得6个化合物，分别为鞣花酸(ellagic acid，I)，3，3’，4-三甲氧基鞣花酸(3，3’，4-tri-omethellagicacid，II)，丁二酸(III)，胡萝卜甙(V)和没食子酸(IV)。李瑞声报道[中草药，1995，26(5)，231～235]从叶下珠全草的乙醇热浸提取浓缩物的正丁醇提取物中分离出10种化合物，经鉴定确定6种，分别为正三十烷醇，豆甾醇，羽扇豆醇，正三十二烷，丁二酸，豆甾醇-3-O-β-D-葡萄糖甙。

本发明的目的在于提供一种对慢性乙肝有较好疗效的抗乙型肝炎药。

发明内容：本发明的目的是通过下述技术方案来实现的：

本发明的抗乙型肝炎药的原料药含有下述化合物：1，2，6三没食子酰葡萄糖(1，2，6-tri-galloyl-glucose)，没食子酸(Gallic acid)，柯里拉京(corilagin)，1，3，6三没食子酰葡萄糖(1，3，6-tri-galloyl-glucose)，诃子酸(Chebulagic acid)，逆没食子酸(Ellagicacid)，诃黎勒酸(Chebulinic acid)。

上述方案中，原料药中各化合物的含量为(以原料药总重为100％，各化合物的纯度为100％计)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：3.8～5.9％，没食子酸：5.4～8.1％，柯里拉京：8.0～26％，1，3，6三没食子酰葡萄糖：3.6～5.7％，诃子酸：6.4～10.1％，逆没食子酸：4.0～7.5％，诃黎勒酸：2.7～6.2％，诃子亚酸：0～13.5％，非鞣花鞣质类化合物：27～35％。

上述方案中，将原料药按胶囊剂制备方法制得抗乙型肝炎胶囊剂；按注射剂、口服液、颗粒剂、片剂或栓剂制备方法制得相应的抗乙型肝炎制剂。

本发明中，组成原料药的各化合物可从叶下珠全草中提取，也可从其它油柑属植物或其它科属植物如余甘子(Phyllanthus emblica L.)、三白草[Saururus chinensis (Lour)Baill]中提取。本发明中，组成原料药的各化合物的含量以纯品计，但实际应用中，组成原料药的各化合物的纯度大于65％即可，其余成分为非鞣花鞣质类化合物。

本发明的抗乙型肝炎药，在体外抗乙肝病毒(2.2.15细胞)试验中以及对DHBV(鸭乙肝动物模型)治疗试验中对DHBV-DNA抑制明显：对D-半乳糖胺、CCl₄肝损模型降酶保肝作用显著，急、慢性毒性试验毒性低。临床治疗试验表明，本发明的抗乙型肝炎药用于治疗慢性乙肝患者，具有良好的改善肝功能、抑制病毒复制的作用，且安全无明显毒副作用。

因此，本发明的抗乙型肝炎药对慢性乙肝有较好的疗效。

具体实施方式：下面是本发明的实施例。

实施例一

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：3.8千克，没食子酸：8.1千克，柯里拉京：26千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.7千克，诃子酸：10.1千克，逆没食子酸：7.5千克，诃黎勒酸：6.2千克，非鞣花鞣质类化合物：32.6千克。

实施例二

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：5.9千克，没食子酸：8.1千克，柯里拉京：8千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.7千克，诃子酸：10.1千克，逆没食子酸：7.5千克，诃黎勒酸：6.2千克，诃子亚酸：13.5千克，非鞣花鞣质类化合物：35千克。

实施例三

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：5.9千克，没食子酸：5.4千克，柯里拉京：12.9千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：3.6千克，诃子酸：10.1千克，逆没食子酸：7.5千克，诃黎勒酸：6.1千克，诃子亚酸：13.5千克，非鞣花鞣质类化合物：35千克。

实施例四

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：5.7千克，没食子酸：7.9千克，柯里拉京：15.9千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.7千克，诃子酸：6.4千克，逆没食子酸：4千克，诃黎勒酸：5.9千克，诃子亚酸：13.5千克，非鞣花鞣质类化合物：35千克。

实施例五

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：5.9千克，没食子酸：8.1千克，柯里拉京：16千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.7千克，诃子酸：10.1千克，逆没食子酸：7.5千克，诃黎勒酸：6.2千克，诃子亚酸：13.5千克，非鞣花鞣质类化合物：27千克。

实施例六

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：4.9千克，没食子酸：8千克，柯里拉京：16.8千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：4.6千克，诃子酸：9.5千克，逆没食子酸：6.5千克，诃黎勒酸：2.7千克，诃子亚酸：12.8千克，非鞣花鞣质类化合物：34.2千克。

实施例七

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：5.6千克，没食子酸：7.5千克，柯里拉京：16.4千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.2千克，诃子酸：8.1千克，逆没食子酸：6.8千克，诃黎勒酸：5.6千克，诃子亚酸：13.3千克，非鞣花鞣质类化合物：31.5千克。

实施例八

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：5.3千克，没食子酸：7千克，柯里拉京：16千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.6千克，诃子酸：9.8千克，逆没食子酸：5.7千克，诃黎勒酸：4.6千克，诃子亚酸：12.5千克，非鞣花鞣质类化合物：33.5千克。

实施例九

原料药由以下化合物混合组成(原料药总重为100千克)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：5.6千克，没食子酸：7.4千克，柯里拉京：18.4千克，1，3，6三没食子酰葡萄糖：5.3千克，诃子酸：9.2千克，逆没食子酸：6.8千克，诃黎勒酸：5.9千克，诃子亚酸：7.2千克，非鞣花鞣质类化合物：34.2千克。

实施例十

取在60℃下干燥6～8小时的原料药3000克，装1号胶囊，每粒胶囊重0.15克，得18300粒抗乙型肝炎胶囊剂，损失8.5％。

实施例十一

原料药150克，糊精300克，淀粉45克，硬脂酸镁5克，制成1000片，制备工艺：将原料药、糊精混匀，干法制粒，干粒过14目筛，加入干淀粉45克，硬脂酸镁5克，混匀后，压片即得抗乙型肝炎片剂。

实施例十二

原料药物干压制粒，经整粒后加3％硬脂酸镁，混匀，填充胶囊即得抗乙型肝炎胶囊剂。

实施例十三

原料药物以2％淀粉浆一步制粒，经整粒后加3％硬脂酸镁，混匀，填充胶囊即得抗乙型肝炎胶囊剂。

实施例十四

原料药物干压制粒，经整粒后加3％硬脂酸镁，混匀，压片即得抗乙型肝炎片剂。

实施例十五

原料药物以2％淀粉浆一步制粒，经整粒后加3％硬脂酸镁，混匀，压片即得抗乙型肝炎片剂。

实施例十六

原料药物加等量糊精及甜蜜素适量，以5％淀粉浆湿法制粒，低温干燥，即得抗乙型肝炎颗粒制剂。

实施例十七

取半合成脂肪酸酯适量，加热熔化，保持温度在40±2℃，加入原料药物(经喷雾干燥制得的细粉)，搅匀，浇模，放冷，即得抗乙型肝炎栓剂。

本发明的抗乙型肝炎药治疗慢性乙型肝炎临床观察情况

一、观察对象：均经临床诊断为乙型肝炎(慢性肝或慢活肝)，且治疗前确诊其心、肾、脑、血液系统无疾患的为观察对象(诊断标准参照1990年上海第六次全国肝病会制定的诊断标准)，分三个剂量组，即600mg/日13例(4^#/日)，750mg/日10例(5^#/日)，900mg/日9例(6^#/日)，均连续服用三个月，治疗期间禁用任何药物，共观察32例，其中男25例，女7例，平均年龄26.87岁，满迁肝19例，慢活肝12例，平均病程2.34年。

二、观察方法：

1、检测指标：治疗前、治疗后1、2、3月均检测HBVM，肝功能(ALT、AST、A/G、SB)；治疗前、治疗后检测血常规(血R)、尿常规(尿R)、血肌肝(CR)、尿素氮(BUN)、心电图(EKG)、血压(BP)。

2、症状；治疗期间严格观察症状(肝区痛、乏力、心、呕吐、腹胀、头昏、失眠、腹痛、皮疹、发热、纳差)变化情况及不良反应。

三、结果

1、治疗后各组肝功能改善情况见表1、表2、表3。

2、治疗前后各组HBsAg、HBeAg、HBcAg、HBCAb阴转率见表4。

3、治疗前后血R、尿R、CR、BUN、EKG、BP变化情况见表5。

4、治疗前后症状表现见表6。

表1 4^#/日组肝功能改善情况(X±SD)

	ALT(u/L)	AST(U/L)	SB(mmol/L)	A/G(g)
	ALT(u/L)	AST(U/L)	SB(mmol/L)	A/G(g)	治疗前治疗后P值	20.0±12.123.3±19.5＞0.05	25.50±19.223.01±15.3＞0.05	8.44±5.785.89±1.99＞0.05	1.46±0.811.46±0.21＞0.05

表2 5^#/日组肝功能改善情况(X±SD)

	ALT(u/L )	AST(U/L)	SB(mmol/L)	A/G(g)
	ALT(u/L )	AST(U/L)	SB(mmol/L)	A/G(g)	治疗前治疗后P值	45.6±26.2826.6±14.05＞0.05	53.60±19.5721.60±7.04＞0.05	8.84±3.227.81±3.48＞0.05	1.34±0.321.42±0.23＞0.05

表3 6^#/日组肝功能改善情况(X±SD)

	ALT(u/L)	AST(U/L)	SB(mmol/L)	A/G(g)
	ALT(u/L)	AST(U/L)	SB(mmol/L)	A/G(g)	治疗前治疗后P值	81.25±67.5726.25±19.44＞0.05	76.87±57.0230.12±16.14＞0.05	12.35±5.429.08±1.94＞0.05	1.39±0.451.31±0.19＞0.05

表4治疗后HBsAg、HBeAg、HBcAg、HBCAb阴转率

	HBsAg(％)	HBeAg(％)	HBcAg(％)	HBCAb(％)
	HBsAg(％)	HBeAg(％)	HBcAg(％)	HBCAb(％)	600mg/日750mg/日900mg/日	01011.5	11.155.644.4	25.028.633.3	16.728.622.2

表5治疗前后诸指标变化情况

	血R	尿R	CR	BUN	EKG	BP
	血R	尿R	CR	BUN	EKG	BP	治疗前正常例数治疗后正常例数异常率	32320	32320	32320	32320	32320	32320

表6治疗前后症状改善情况

症状	治疗前正常例数	治疗后正常例数
症状	治疗前正常例数	治疗后正常例数	肝区痛乏力纳差恶心腹胀头昏失眠腹痛皮疹发热	12.(37.5)21.(65.63)7(21.88)2(6.25)6(18.75)9(28.13)4(12.15)0(0)0(0)0(0)	1(3.13)3(9.38)0(0)0(0)0(0)1(3.13)1(3.13)0(0)0(0)0(0)

四、小结

1.本发明的抗乙型肝炎药有良好的保肝降酶作用：从表1可见，4^#/日组治疗前后肝功能均在正常范围，表2、表3(5^#/日、6^#/日组)患者ALT、AST治疗前后均正常，与治疗前比较有显著差异，表明本发明的抗乙型肝炎药有良好的保肝降酶作用。

2.随着给药剂量的增加，HBsAg阴转率明显上升，其中中剂量5#/日组HBeAg、HBcAb阴转率较高，表明本发明的抗乙型肝炎药有良好的抑制病毒复制的作用。

3.本发明的抗乙型肝炎药对心、肾、血液系统无毒副作用，表5可见治疗前后血R、尿R、CR、BUN、EKG、BP均无异常改变。

4.各组治疗期间均未见明显不良反应。综上结果表明，本发明的抗乙型肝炎药用于治疗慢性乙肝患者，具有良好的改善肝功能、抑制病毒复制的作用，且安全无明显毒副作用。

Claims

1.一种抗乙型肝炎药，其特征在于原料药含有下述化合物：1，2，6三没食子酰葡萄糖(1，2，6-tri-galloyl-glucose)，没食子酸(Gallicacid)，柯里拉京(corilagin)，1，3，6三没食子酰葡萄糖(1，3，6-tri-galloyl-glucose)，诃子酸(Chebulagic acid)，逆没食子酸(Ellagicacid)，诃黎勒酸(Chebulinic acid)。

2.根据权利要求1所述的抗乙型肝炎药，其特征在于原料药中各化合物的含量为(以原料药总重为100％，各化合物的纯度为100％计)：1，2，6三没食子酰葡萄糖：3.8～5.9％，没食子酸：5.4～8.1％，柯里拉京：8.0～26％，1，3，6三没食子酰葡萄糖：3.6～5.7％，诃子酸：6.4～10.1％，逆没食子酸：4.0～7.5％，诃黎勒酸：2.7～6.2％，诃子亚酸(terminalicacid)：0～13.5％，非鞣花鞣质类化合物：27～35％。

3.根据权利要求1或2所述的抗乙型肝炎药，其特征在于将原料药按胶囊剂制备方法制得抗乙型肝炎胶囊剂；按注射剂、口服液、颗粒剂、片剂或栓剂制备方法制得相应的抗乙型肝炎制剂。