CN1689581A - 栀子苷的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了栀子苷的新用途，即栀子苷在制备病毒感染性疾病，其中包括上呼吸道感染、病毒性肺炎，疱疹病毒性角膜炎，疱疹病毒性皮肤病，疱疹病毒性脑炎等的药物中的应用。栀子苷对流感、副流感、单纯疱疹、柯萨奇病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等病毒诱导的细胞病变均有抑制作用，还能抑制病毒的复制，从而具有治疗病毒性肺炎，单纯疱疹病毒性角膜炎，疱疹病毒性皮肤病，疱疹病毒性脑炎的作用。

Description

栀子苷的新用途
技术领域
本发明涉及一种药物的新用途，特别是涉及提取药用栀子所得栀子苷的新用途。
背景技术
栀子别名山栀、红枝子、黄果树等，为茜草科，属常绿灌木植物。栀子为常用中药，以果实供药用，归心、肺、三焦经，具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒等功能，主治热病心烦，肝火目赤，湿热黄疸，小便黄短、血热吐衄、尿血、黄胆型肝炎，胆囊炎、肾盂肾炎、热毒疮疡和蚕豆病等症，外用治扭挫伤引起的淤血肿痛。
栀子果实主含黄酮类，另含藏红花酸，藏红花素，熊果酸等有效成分，其中所含有的环烯醚萜苷类成分具有利胆作用。果实的醇提物和藏红花甙、藏红花酸可使胆汁分泌量增多；栀子属植物果实的提取物具有提高胰腺炎时机体的抗病能力，改善肝脏和胃肠系统的功能以及促进胰腺分泌、减轻胰腺炎症状等作用；栀子果中的京尼平甙具有一定的抗炎和治疗软组织损伤的作用。尽管栀子作为药用已历史悠久，但关于药用栀子提取物栀子苷的应用研究很少。
发明目的
本发明目的在于公开栀子苷的新用途。
栀子苷是一种已知的具有药物活性的物质，因此，可以按照常规的制剂方法，将其制备成临床上可适用的任何一种药剂，例如，片剂、胶囊剂、注射剂、口服液体制剂、颗粒剂等。
在制备上述制剂的过程当中，可以将栀子苷单独使用，可以将栀子苷与任何一种适用于制备成临床药剂的赋型剂混合使用，制备成药物制剂。
栀子苷在制备抗病毒性疾病的药物中的应用通过以下实验例说明。
栀子苷对流感、副流感、柯萨奇病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒、SARS、或禽流感病毒诱导的细胞病变均有抑制作用，还能抑制病毒的复制，从而具有治疗病毒性上呼吸道感染及肺炎，心肌炎、单纯疱疹病毒性角膜炎，疱疹病毒性皮肤病的作用。
实验例1：栀子苷体外抗病毒实验
取已长成单层细胞的培养板，倒掉培养液，接种100TCID50的不同病毒液50ul，置37℃5％CO2培养箱中吸附1小时后，倒掉病毒液，用不含小牛血清的Eagle’s维持液洗细胞面2次后，加入相应稀释度的药液100ul/孔。同时设病毒对照、阳性对照药及正常细胞对照。置37℃5％CO2培养箱中培养，每日倒置显微镜下观察细胞病变，当病毒对照组细胞病变为++++时记录实验结果。细胞病变按六级标准判断，并按Reed-Muench计算50％有效浓度(EC50)和治疗指数(TI)。
    表1栀子苷对Hep-2培养细胞的TC0 TC50(mg/ml)
    药液   母液浓度     TC0     TC50
    栀子苷病毒唑   100mg/ml2     3.1250.5     8.910.71
    表2栀子苷体外抗病毒实验 单位：mg/ml
 病毒种     副流感 RSV CoxBnacy CoxB5 HSV-1 HSV-2 A3 A7
IC50TI     1.416.32     0.6813.10     2.233.99     2.233.99     1.127.96     1.078.33     6.461.38     6.461.38
表1、2结果显示：栀子苷在体外对副流感病毒、RSV、HSV-1、HSV-2、CoxBnacy CoxB5病毒的致细胞病变有明显抑制作用，其IC50分别为1.41、0.68、1.12、1.07、2.23、2.23mg/ml，TI分别为6.32、13.10、7.96、8.33、3.99、3.99；对A3、A7病毒有一定的抑制作用，IC50为6.46、6.46，TI为1.38、1.38，所以栀子苷可用于制备治疗病毒性心肌炎的药物中的应用。
实验例2：栀子苷对小鼠流感病毒性肺炎的影响
取小鼠60只，按体重随机分成6组。分别为栀子苷大、中、小剂量组；病毒唑对照组；病毒感染对照组及正常对照组。除正常对照组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50流感病毒液滴鼻感染，每只0.05ml。感染前一天开始灌胃给药，每天2次，0.2m/10g，连续5天，对照组在同等条件下蒸馏水灌胃。第6天称取小鼠体重后解剖，摘取全肺称重，计算肺指数值，并求出肺指数抑制率。
              表3栀子苷对小鼠流感病毒性肺炎的影响
组别     剂量g/kg/d   鼠数(只)     肺指数值(g肺重/100g体重)   抑制率(％)
    正常对照组病毒对照组病毒唑组栀子苷大中小     --0.071.60.80.4     101010101010     0.904±0.0081.985±0.475##1.087±0.139**1.231±0.393**1.355±0.176**1.503±0.220* 45.2537.8731.8124.24
与正常对照组比较：##P＜0.01
与病毒对照组比较：*P＜0.05
表3结果显示：栀子苷三个剂量给药组小鼠的肺指数明显小于病毒感染组，与病毒感染组比较有显著性差异，抑制率分别为37.87％、31.81％、24.24％，说明栀子苷对小鼠流感病毒性肺炎有明显的抑制作用。
实验例3：栀子苷对流感病毒所致小鼠死亡的保护作用
            表4栀子苷对流感病毒后小鼠死亡率的影响
    组别   剂量mg/kg/d 动物数(只)   死亡数   死亡率％   保护率％
病毒感染组病毒唑大剂量组中剂量组     --70400200     20202020     1981213     95406065 57.89**36.84*31.58*
与对照组比较：**P＜0.05 *P＜0.1
表4结果显示：小鼠感染病毒15天内，栀子苷400mg/kg/d、200mg/kg/d剂量组动物的死亡数均少于感染对照组；死亡保护率分别为36.84％、31.58％，与感染对照组相比有显著差异(P＜0.05)，表示栀子苷可明显降低流感病毒感染后小鼠的死亡率。
实验例4：栀子苷灌胃给药对C57小鼠单纯疱疹病毒性角膜炎的影响
C57BL/6J小鼠50只，雄性，随机分为5组，每组10只，腹腔注射0.2ml戊巴比妥钠溶液(5mg/ml)进行麻醉，在解剖显微镜下，用1ml注射器的细针头在小鼠一侧角膜处轻轻划一“十”字口，每只滴入HSV-1液稀释度为10-1的病毒液5μl，轻轻按摩眼皮。随机分为5组：模型对照组、阳性药对照组、给药大剂量组、给药中剂量组、给药小剂量组。种毒后当日即开始给药，各药物治疗组小鼠灌胃给药，每天1次，每次0.5ml，连续21天，对照组在同等条件下给予蒸溜水。连续观察8天，眼角膜每天用荧光素钠染色后，在裂隙灯观察，记录病变出现时间，眼角膜上皮病变情况，并观察实质病变，钴蓝光源下拍照。
眼角膜上皮病变按占角膜面积划分为0-4度：0度：无角膜病变；1度：眼角膜上皮病变范围占全角膜的25％以下；2度：占25％~50％；3度：占51~75％；4度：占75％以上。
每度间以病变密度和深度又计为0.5度，眼角膜实质病变划分为0-4度：0度：正常；1度：轻微水肿或轻微基质不透明；2度：不透明或基质水肿限于角膜直径的50％以内；3度：眼角膜基质水肿和不透明超过角膜直径的50％；4度：眼角膜基质水肿和不透明严重，看不到虹膜。
表5角膜病变平均出现时间比较
与模型组比较**P＜0.01
表5结果显示：栀子苷中、小剂量组角膜病变出现的时间明显晚于模型组，与模型组比较有显著性差异，说明栀子苷可明显抑制单纯疱疹病毒性角膜炎的发生。
                                      表6角膜上皮病变程度
造模后天数                          病变程度(平均值±标准差)
  模型组   病毒唑组   大剂量组   中剂量组   小剂量组
    2345678   0.85±0.451.70±0.462.60±0.663.10±0.543.20±0.603.30±0.643.35±0.50   0.55±0.471.50±0.502.40±0.542.90±0.663.10±0.703.10±0.663.10±0.70   0.35±0.45*1.15±0.55*1.40±0.49**2.65±0.392.70±1.102.95±0.963.05±0.65   0.30±0.02*0.90±0.49#1.25±0.46**2.35±0.59*2.60±0.772.90±0.892.90±1.04   0.46±0.02*0.95±0.52**1.30±0.50**2.60±0.493.00±0.503.25±0.683.15±0.71
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
                                表7角膜实质病变程度
    造模后天数                               病变程度(平均值±标准差)
    模型组   病毒唑组   大剂量组   中剂量组   小剂量组
    2345678       00.55±0.571.15±0.852.35±0.672.65±0.672.75±0.713.10±0.52       00.50±0.550.90±0.441.90±0.842.60±0.662.65±0.412.95±0.72      00.30±0.460.80±0.671.44±0.85*1.80±0.86*2.30±1.272.45±1.30       00.10±0.20*0.75±0.63*1.45±0.83*1.95±0.80*2.20±0.922.45±1.12       00.20±0.33*0.75±0.60*1.30±0.82*2.10±1.16*2.70±1.252.75±1.09
与模型组比较*P＜0.05
表6、7结果显示：栀子苷三个剂量给药组动物角膜的上皮病变和角膜实质病变较模型组明显减轻，尤其是造模一周之内与模型组比较有显著性差异，说明栀子苷对小鼠单纯疱疹性角膜炎有明显的治疗作用。
实验例5：对C57小鼠疱疹病毒性脑炎模型的死亡保护
将上述50只C57小鼠连续观察21日，记录21日内各组小鼠死亡日期和死亡数，计算平均生存时间、死亡保护率和生命延长率，结果采用卡方检验及T检验进行统计学处理。
表8对C57小鼠疱疹病毒性脑炎模型的死亡保护
与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01
表8结果显示：栀子苷三个剂量给药组动物的死亡率明显低于模型组，且生存期明显延长，说明栀子苷对小鼠疱疹病毒性脑炎的死亡有明显的保护作用。
实验例6：栀子苷及含药血清在体外对疱疹病毒DNA复制的影响
栀子苷灌胃给大鼠，连续3天，采集血清，在体外采用方免法测定对病毒DNA复制的影响，结果如下：
               表9对疱疹病毒DNA复制的影响
    组别     CPM值     抑制率
    病毒对照组栀子苷组正常血清组含药血清组     14919.67±1984.1612742.33±3051.47**15896.30±538.1113449.07±712.57## 14.5215.39
**与对照组比较P＜0.05
##与正常血清组比较P＜0.05
表中结果显示：栀子苷及其含药血清对疱疹病毒的DNA复制均有明显的抑制作用。栀子苷可用于制备治疗疱疹病毒性皮肤病的药物中的应用。
图1接种后第5天，用裂隙灯检查C57BL/6J小鼠眼角膜，模型对照组角膜受损严重，且大部分已破溃；
图2接种后第5天，用裂隙灯检查C57BL/6J小鼠眼角膜，阳性对照组角膜浸润范围达3/4以上，呈现地图状；
图3接种后第5天，用裂隙灯检查C57BL/6J小鼠眼角膜，给药组(0.8g/kg/天)角膜出现浸润块连成小片状；
图4接种后第5天，用裂隙灯检查C57BL/6J小鼠眼角膜，给药(0.4g/kg/天)角膜浸润范围未达1/2，且小块状；
图5角膜上皮病变程度变化曲线；
图6角膜实质病变程度变化曲线。
实施例1：
栀子苷原料0.15g，药用淀粉0.15g，混合均匀，用适量乙醇制粒，经整粒机整粒，压片，每片0.3g，病毒性呼吸道感染患者口服，每次2片，每日2次。
实施例2：
栀子苷原料0.15g，药用淀粉0.15g，混合均匀，用适量乙醇制粒，经整粒机整粒，压片，每片0.3g，病毒性呼吸道感染及肺炎患者口服，每次2片，每日2次。
实施例3：
栀子苷原料0.15g，药用淀粉0.15g，混合均匀，用适量乙醇制粒，经整粒机整粒，压片，每片0.3g，疱疹病毒性皮肤病患者口服，每次2片，每日2次。
实施例4：
栀子苷原料0.15g，药用淀粉0.15g，混合均匀，装入1#胶囊，得胶囊剂，每粒0.3g，疱疹病毒性脑炎患者口服，每次2粒，每日3次。
实施例5：
栀子苷原料0.15g，药用淀粉0.15g，混合均匀，装入1#胶囊，得胶囊剂，每粒0.3g，单纯疱疹病毒性角膜炎患者口服，每次2粒，每日3次。
实施例6：
栀子苷原料制成粉针剂，每瓶2g，病毒性疾病患者静点，每60公斤体重4g，每日2次。

Claims (10)

1、栀子苷在制备治疗病毒性疾病的药物中的应用。
2、如权利要求1所述的栀子苷的应用，其特征在于所述的病毒性疾病是指由流感病毒、副流感病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒、SARS、或禽流感病毒所引起。
3、栀子苷在制备治疗病毒性上呼吸道感染的药物中的应用。
4、栀子苷在制备治疗病毒性肺炎的药物中的应用。
5、栀子苷在制备治疗病毒性心肌炎的药物中的应用。
6、栀子苷在制备治疗疱疹病毒性角膜炎的药物中的应用。
7、如权利要求6所述的栀子苷的应用，其特征在于所述的治疗单纯疱疹病毒性角膜炎是指抑制眼角膜上皮病变和眼角膜实质病变。
8、栀子苷在制备治疗疱疹病毒性皮肤病的药物中的应用。
9、栀子苷在制备治疗疱疹病毒性脑炎的药物中的应用。
10、如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的栀子苷的应用，其特征在于所述的治疗病毒性疾病是指抑制其中的病毒复制中的某一环节。
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