CN1460483A - 治疗脑血管疾病的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗脑血管疾病的药物及其制备方法,该药物中的有效成分是来自于中药栀子的栀子总环烯醚萜苷,且其中的主要成分为栀子苷。本发明还提供了该药物的制剂剂型,尤其是胶囊剂型。经药理药效学试验证明本发明所涉及的栀子总环烯醚萜苷提取物制成的药剂使用安全,有促进脑血肿消退、改善神经功能、减少脑组织缺血性坏死、保护脑缺血再灌注损伤、促进凝血和利尿作用,是一种具有良好开发前景的治疗脑出血的中药制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗脑血管疾病的药物及其制备方法,特别是涉及一种以栀子中所含有的栀子总环烯醚萜苷为药物有效成分的中药制剂,该药物对脑出血的治疗有良好疗效,本发明还提供了该药物的制备方法。
背景技术
出血性中风疾病是一种严重危害人民健康的常见病,其发病率、患病率、死亡率和致残率都很高。根据1996年《国际统计年鉴》资料显示,我国出血性中风的死亡率占世界各国的第七位。据WHO1998年统计,世界上主要工业化国家每年用于治疗脑血管疾病的费用大约为750亿美元,其中出血性中风的治疗费占1/4。我国目前每年用于治疗出血性中风的费用亦不低于60亿元人民币,且逐年以10%速度增加。出血性中风属于老年人常见病,发病率随着年龄增长而增高。我国老年人口的增长速度很快,21世纪初会全面进入老龄社会。因此,加强对出血性中风的研究,采取有效的防治措施和康复手段,降低发病率、死亡率和致残率,有非常积极的意义。
出血性中风(脑出血)是指脑动脉、静脉或毛细血管破裂导致脑实质内的出血。小量的出血,血液渗透到脑实质,可不破坏脑组织,不产生任何症状和体征。出血量多形成较大血肿时,可在数小时内导致脑水肿,产生急性颅内高压,使脑组织受压、移位或脑疝形成。由于脑出血的病因、发病机制比较复杂,对其研究目前还不十分清楚,对于脑出血的治疗,目前主要是采取控制脑水肿,降低颅内压等方法,在急性期常能获得较好疗效。在恢复期,对于促进血肿的消退和神经功能的恢复,还没有较好的治疗药物。近年来,国内外亦采用外科方法进行开颅清除血肿和血肿穿刺吸引术。由于缺乏设计良好的前瞻性外科治疗与内科治疗相对照,至今国内外尚未建立明确的外科治疗适应症。出血性中风患者常死于血肿所致高颅内压或脑水肿形成的疝或小脑扁桃体疝。而出血性中风患者致残率也常与血肿消退缓慢,较长期压迫神经组织有关。
治疗脑血管疾病的中药,一直以治疗脑缺血和脑栓塞为主,而治疗出血性中风的中药至今面市者极少。近几年来,清热解毒法用于治疗出血性中风受到重视。发现该法可减轻脑血肿周围脑组织的炎症反应和水肿,对血肿有促进吸收作用,从而降低颅内压,改善出血灶周围的微循环,解除血管痉挛。中国工程院院士王永炎提出“毒损脑络”假说,经实验研究证实,清热解毒方药具有神经细胞保护作用,如改善脑神经细胞新陈代谢,改善能量代谢,清除自由基,保护神经细胞超微结构,抑制细胞凋亡的发生等作用。栀子,茜草科植物栀子(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果实,为《中华人民共和国药典》1990年版收载,性味苦寒,归心、肝、胃、三焦诸经。以通泻三焦之火,凉血解毒为主要功效,并兼能止血、利湿,尤以清降心肝之热见长。临床多用以治疗热邪扰心,肝火上炎,心烦郁闷,躁扰不宁;或火毒炽盛,高热烦躁,神昏谵语以及各种血热妄行之证。如《医学启源》言其:“疗心经客热,除烦躁,去上焦热,治风。”《丹溪心法》还认为:“(栀子)大能降火,从小便泄去。其性能屈曲下降,人所不知。”
栀子中含有多种环烯醚萜苷、有机酸类、色素、挥发性成分、多糖等成分。现代研究表明,栀子及其有效成分栀子环烯醚萜苷具有明显减轻组织炎症反应和水肿的作用,能利尿及通过加强延脑副交感中枢紧张度而降压,促使脑血肿吸收。能促进血管内皮细胞中DNA和蛋白质合成,从而使血管内膜得以修复。栀子也有较好的止血作用,临床上亦用于多种急性出血症,法国现已将栀子中主要有效成分之一京尼平苷用于脑外伤颅内出血的治疗。它还具有一定的镇静、镇痛和降温作用,有利于消除出血性中风患者的紧张情绪,降低组织代谢率,从而提高机体的应激能力。一些试验还证实,它具有促进神经细胞修复和保护神经细胞超微结构免受自由基等的侵害,认为其具有治疗神经组织退性行病变作用,如法国又将京尼平苷用于老年性痴呆和帕金森氏病治疗,亦取得较好疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可治疗脑出血的中药药物组合物,其中的有效成分是来自栀子的环烯醚萜苷类化合物,即栀子总环烯醚萜苷。
本发明进一步提供了以所述栀子总环烯醚萜苷提取物为活性成分、用于治疗脑出血的中药药物制剂和相应的药物剂型。
本发明的另一目的在于提供用于治疗脑出血的该中药药物的制备方法,特别是栀子总环烯醚萜苷提取物的制备方法。
本发明提供的药物组合物,含有从栀子原料药得到的乙醇提取物,即栀子总环烯醚萜苷提取物,该栀子总环烯醚萜苷的组成中包括栀子苷(京尼平苷,geniposide)、羟异栀子苷(gardenos ide)、京尼平龙胆二糖苷(genipingentiobioside)、山栀子苷(shanzhiside)、栀子酮苷(gardoside)、鸡屎藤次苷甲酯(scandoside methyl ester)、脱乙酰车叶草苷酸甲酯(methyl deacetylasperulosidate)、京尼平苷酸(geniposidicacid)等环烯醚萜苷类成分,其中的主要活性成分是栀子苷,从药效学角度出发,作为本发明用于治疗脑出血的药物组合物,所述栀子总环烯醚萜苷提取物中栀子总环烯醚萜苷的含量在50%以上,栀子苷的含量在40%以上。
在此基础上,本发明还提供了一种治疗脑出血的药物制剂,该药物以上述栀子总环烯醚萜苷为有效活性成分,并包括了药剂学上可接受的辅料组分。
本发明的药物制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射针剂等,其中胶囊剂中栀子总环烯醚萜苷的含量以栀子苷计不低于标示量的90%。
本发明还提供了该药物制剂的制备方法,其包括:以栀子为原料,用乙醇提取,并经纯化分离制取栀子总环烯醚萜苷提取物,使该提取物中栀子苷的含量在40%以上,以该栀子总环烯醚萜苷提取物为有效成分,按照药剂学方法制备成要求的药物制剂。
选用符合《中国药典》2000版标准的栀子。栀子药材表面有致密的外壳(果皮),直接提取个子药材,不易浸透,若用细粉,生产中过滤和出渣困难,所以选择将药材直接粉碎成粗颗粒,以利于其中有效成分被充分提取。
提取栀子总环烯醚萜苷提取物的方法包括以下步骤:
1)栀子粉碎后用50%-95%浓度的乙醇提取;
2)将药液浓缩至相对密度1.10-1.30(60℃)的浸膏;
3)上述浓缩后的提取液用醋酸乙酯回流提取;
4)上述醋酸乙酯提取液中加入活性炭,回流滤过,用热醋酸乙酯液洗脱活性炭;
5)回收醋酸乙酯,至药液出现大量浑浊时停止浓缩;
6)减压干燥(40-50℃)上述得到的结晶物,即得栀子总环烯醚萜苷提取物。
根据栀子总环烯醚萜苷的溶解性能,考虑到环境保护、生产条件及生产成本等因素,选用水或乙醇作为提取溶剂。经试验对比,水提醇沉的样品有效成分的损失较大,而醇提和醇提水沉的样品则有较高的转移率,所以选择乙醇为提取溶剂。醇提水沉法较醇提法栀子苷含量高,故以醇提水沉法进行提取为佳。
提取所用乙醇的浓度从提高提取率的角度考虑是越高越好,从生产成本角度考虑,优选使用60%-80%浓度的乙醇进行提取,为了保证提取的完全,可以增加提取次数,优选提取三次,每次提取时间以1至3小时为宜。乙醇与栀子之间应保持比较大的比例,可以使用原料重量8-20倍的乙醇溶液进行提取。
醇提水沉后所得的样品中含有大量的色素、糖类等杂质,可采用醇沉的方法去除杂质。经醇沉后,栀子苷的含量可达到25%以上。
为进一步纯化样品,可用有机溶剂提取进行第二次分离。鉴于环烯醚萜苷遇酸、遇碱易水解,避免使用含酸碱溶剂。根据栀子环烯醚萜苷的溶解性,溶剂的极性并考虑环保与生产的需要,采用醋酸乙酯进行提取。
为提取充分,可以将浸膏与一定的分散剂拌匀,烘干,粉碎,以增大与溶媒的接触面积,提高纯化效果。分别选用硅藻土、碳酸钙、三氧化二铝,与浸膏混匀后,干燥,粉碎,用醋酸乙酯提取。进行预试验,结果表明,用碳酸钙混合后,质地较硬,结成块状,不易粉碎,且难以提取完全;而三氧化二铝对有效成分的吸附较强,收率低;与硅藻土混合后,则质地疏松,容易粉碎,对有效成分的吸附较弱,提取效果好。故优选将硅藻土作为分散剂用醋酸乙酯再次提取。经此次提取后所得到的干燥物中栀子苷含量在35%以上。
醋酸乙酯提取物中仍含有较多的脂溶性杂质,如色素等。在醋酸乙酯中,活性炭对脂溶性成分的吸附性较强,可选用活性炭进行脱色。根据环烯醚萜苷与其他杂质在醋酸乙酯中溶解度不同的性质,可采用重结晶的方法用活性炭进行脱色。将经脱色后的药液回收醋酸乙酯至少部分时,再低温静置,使环烯醚萜苷大部分析出结晶。将结晶物干燥,即得到成品,成品中栀子苷的含量可达到50%以上,栀子总环烯醚萜苷含量可达到60%以上。
根据本发明的技术方案,该药物剂型可以是注射针剂或口服制剂,其中口服制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液等。本发所涉及的药物制备成注射剂,可以按照制药学常规方法精制处理提取物并添加辅料制成注射用粉针剂。本发所涉及的药物制备成口服制剂,选用的辅料可以是淀粉、糊精或糊精、蔗糖、硬脂酸盐等常规辅料,制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域常规技术,在此不予详述。
本发所涉及的药物优选剂型是胶囊剂,优选价廉物美、性质稳定的淀粉作为辅料。
本发明的创造性在于通过科学可行的方法从栀子中提取分离出栀子总环烯醚萜苷提取物,并进一步将该提取物作为有效成分制备成用于治疗脑血管疾病,特别是脑出血的中药制剂。如前所述,发明提供的药物的有效成分是包括栀子苷的栀子总环烯醚萜苷提取物,为达到发明目的,对栀子中栀子总环烯醚萜苷的提取率应在50%以上,同时该提取物中栀子苷的含量也应不低于40%。
本发明提供一个专属性较强的鉴别方法,利用薄层色谱对提取物进行鉴别。
取栀子总环烯醚萜苷提取物20mg,加甲醇5ml溶解,作为供试品。另取栀子苷对照品,加甲醇制成每1ml含2mg的溶液作为对照品。按药典2000版薄层色谱法定性分析,吸取以上两种溶液各5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以醋酸乙酯—丙酮—甲酸—水(5∶5∶1∶1)为展开剂展开,取出晾干,喷以50%硫酸乙醇溶液,105℃烘至斑点显色清晰。供试品与对照品色谱相应位置显相同颜色的斑点。
用于检测所述苷类化合物含量的方法可以借助任何可行的检测手段和公知的方法,本发明在此提供一套可行的检测方法。
通过高效液相色谱分析,与栀子苷对照品谱图对照,证明在提取物中含有以栀子苷为主要成分的栀子总环烯醚萜苷混合物。从紫外吸收光谱中可看到,栀子苷对照品与栀子总环烯醚萜苷提取物在239nm均有最大吸收峰,据此本发明采用紫外分光光度法在239nm波长处测定吸收度,以栀子苷对照品比较法通过回归分析计算栀子总环烯醚萜苷的含量。提取物中栀苷的含量通过高效液相色谱法进行测定。测定方法经方法学考察,结果表明方法稳定可行、重现性好。应该说明的是,该方法仅作为本发明产品的质量控制手段之一,不应排除其他任何满足要求的方法和操作。
为了检验本发明所涉及药物的药效作用,以本发明实施例2所得胶囊进行了以下药效学、毒理学研究:
1.药效学研究
(1)大鼠自体血尾状核脑出血模型试验显示:30-15mg/kg栀子总环烯醚萜苷可以改善大鼠的神经学症状(p<0.05),促进血肿的吸收(P<0.05),促进脑出血后脑水肿消退(P<0.05)。减少动物阳性小胶质细胞数目(P<0.001)。
(2)大鼠胶原酶尾状核脑出血模型试验显示:30-15mg/kg栀子总环烯醚萜苷可以改善大鼠的神经学症状(p<0.05),促进血肿的吸收(P<0.05),促进脑出血后脑水肿消退(P<0.05)。减少动物阳性小胶质细胞数目(P<0.001)。
(3)实验性犬缺血试验显示:30和15mg/kg剂量栀子总环烯醚萜苷能明显减少犬大脑中动脉结扎后的脑组织缺血区重量,减少脑组织缺血性坏死(P<0.01和P<0.05)。
(4)大鼠脑缺血再灌注损伤保护试验显示:60和30mg/kg剂量栀子总环烯醚萜苷能明显减少大鼠脑缺血再灌注损伤所致脑水肿病变(P<0.01和P<0.05)。明显改善大鼠脑缺血再灌注损伤所致脑组织LPO的升高和SOD、GSH-Px降低(P<0.01和P<0.05)。
(5)脑缺血再灌注致学习记忆障碍模型试验显示:60和30mg/kg剂量栀子总环烯醚萜苷能明显减少大鼠脑缺血再灌注致学习记忆障碍病变(P<0.01和P<0.05);明显减少大鼠脑缺血再灌注损伤所致海马迟发性神经元死亡(P<0.01和P<0.05)。
(6)抗炎试验显示:100和50mg/kg栀子总环烯醚萜苷对二甲苯所致小鼠耳肿胀有显著抑制作用(P<0.01)。100mg/kg栀子总环烯醚萜苷对角叉菜胶所致大鼠足肿胀有明显的抑制作用(P<0.05)。100和50mg/kg栀子总环烯醚萜苷分别能极显著和显著抑制大鼠棉球肉芽增生肿胀(P<0.001和P<0.01)。
(7)凝血试验显示:50和25mg/kg栀子总环烯醚萜苷分别能显著和明显缩短小鼠凝血时间(P<0.01和P<0.05),明显缩短小鼠出血时间(P<0.05)。
(8)大鼠利尿试验显示:100~50mg/kg剂量栀子总环烯醚萜苷在给药后3h内显著增加动物尿量明显(P<0.01)。
以上药效学试验资料表明栀子总环烯醚萜苷有促进脑血肿消退、改善神经功能、减少脑组织缺血性坏死、保护脑缺血再灌注损伤、促进凝血和利尿作用。
2.急性毒性试验
栀子总环烯醚萜苷小鼠和大鼠灌胃给药的最大给药量分别为6000mg/kg/24h和900mg/kg,最大给药倍数分别为60kg体重成人临床口服日用药量的1200倍和900倍。灌胃给药后观察14天,动物无死亡。给药后30min至3小时,动物表现为安定,活动减少;给药后6至48小时,动物粪便量增多,蓝染,质软不成形,此后,恢复正常。其余未见异常症状。观察期间,动物的摄食量和体重无明显减少。处死动物后,肉眼观察重要器官(心、肝、脾、肺、肾等)均无异常发现。
急毒结果表明栀子总环烯醚萜苷安全剂量范围较大。
3.长期毒性试验
栀子总环烯醚萜苷500mg/kg大剂量长期给药,可能引起大鼠肝细胞病理异常改变和RBC降低。各项指标未见延迟性毒性反应及明显性别差异。250mg/kg及以下剂量为安全剂量范围。连续对Beagle犬口服给药250mg/kg剂量的栀子总环烯醚萜苷90天及停药21天,相当于其临床口服剂量的50倍,主要对Beagle犬肝脏有损害作用,但停药后可恢复。125mg/kg栀子总环烯醚萜苷及以下剂量各项指标未见明显异常影响,亦无明显延迟性毒性反应,属安全剂量范围。
以上研究结果表明,本发明所涉及药物毒性小、使用安全,有促进脑血肿消退、改善神经功能、减少脑组织缺血性坏死、保护脑缺血再灌注损伤、促进凝血和利尿作用,是一种具有良好开发前景的治疗脑出血的中药制剂。
附图说明
图1为栀子总环烯醚萜苷提取物于239nm测得的高效液相色谱图;
图2为栀子苷对照品于239nm测得的高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1:
将栀子药材粉碎成粗颗粒状,用70%乙醇提取2次,第一次用10倍量提取2小时,第二次用8倍量提取1.5小时,合并提取液,回收乙醇,并浓缩至相对密度约为1.20(60℃),加10倍量水,静置,冷藏24小时,滤过,弃去上部油层和下部沉淀。将滤液浓缩至相对密度约为1.15(60℃)的浸膏,加入6倍浸膏量的95%乙醇,静置12小时,取其上清液,回收乙醇,并浓缩至相对密度约为1.15(60℃)的浸膏,加1:1.8倍浸膏量的硅藻土,混匀,减压干燥(50-60℃),粉碎成20目粉末,用醋酸乙酯回流提取三次,每次用量12倍,提取2小时。合并醋酸乙酯提取液,加入浸膏量60%的活性炭,回流20分钟,滤过,用热的醋酸乙酯液洗脱活性炭。取醋酸乙酯液,回收醋酸乙酯,至药液出现大量浑浊时停止浓缩。静置冷藏12小时,得结晶物,减压干燥(40-50℃),即得栀子总环烯醚萜苷提取物。
提取物中栀子总环烯醚萜苷含量的测定:
精密称取栀子苷对照品(中国药品生物制品检定所提供)12.70mg,以10%甲醇水溶液溶解并定容至100ml。精密称取2.0、5.0、8.0、10.0、12.0ml,分别用10%甲醇水溶液稀释至50ml,使用紫外分光光度法在239nm波长处测定吸收度,绘制出标准曲线。
线性范围:5.1-30.5μg/ml
回归方程:A=4.2943×10-3C+2.6511×10-2
决定系数:r=0.99996
准确称取栀子总环烯醚萜苷提取物24mg,用甲醇溶解并稀释至100ml,精密量取5ml加水稀释至50ml,摇匀作为供试品溶液,使用紫外分光光度法测定其在239nm波长处的吸收度,根据标准曲线计算出以栀子苷计的栀子总环烯醚萜苷含量为69.1%。
栀子苷的含量测定方法已较成熟,在此不予多述。利用高效液相色谱法在239nm波长处测得该提取物中栀子苷含量为59.6%。
实施例2:
将栀子药材粉碎成粗颗粒状,用70%乙醇提取3次,每次用10倍量提取2小时,合并提取液,回收乙醇,并浓缩至相对密度约为1.20(60℃),加10倍量水,静置,冷藏24小时,滤过,弃去上部油层和下部沉淀。将滤液浓缩至相对密度约为1.20(60℃)的浸膏,加入6倍浸膏量的95%乙醇,静置12小时,取其上清液,回收乙醇,并浓缩至相对密度约为1.15(60℃)的浸膏,加1∶1.5倍浸膏量的硅藻土,混匀,减压干燥(50-60℃),粉碎成20目粉末,用醋酸乙酯回流提取三次,每次用量14倍,提取3小时。合并醋酸乙酯提取液,加入浸膏量40%的活性炭,回流20分钟,滤过,用热的醋酸乙酯液洗脱活性炭。取醋酸乙酯液,回收醋酸乙酯,至药液出现大量浑浊时停止浓缩。静置冷藏12小时,得结晶物,减压干燥(40-50℃),即得栀子总环烯醚萜苷提取物。取栀子总环烯醚萜苷提取物143g(含总环烯醚萜苷100g),加入淀粉稀释,调整总量至260g,混匀,过60目筛,分装入胶囊制成1000粒,即得本发明的胶囊剂剂型。测定其中栀子总环烯醚萜苷含量为92.7mg。
实施例3:
按照实施例2的方法制备出栀子总环烯醚萜苷提取物粉末,加入物料量10%的淀粉及3%的硬脂酸镁,混匀,制粒,干燥,压片,即得本发明的片剂剂型。
实施例4:
按照实施例2的方法制备出栀子总环烯醚萜苷提取物粉末,加入蔗糖水及常规量的防腐剂、稳定剂等辅料,过滤、灭菌,分装入10ml瓶中,即得本发明的口服液剂型。
实施例5:
按照实施例2的方法制备出栀子总环烯醚萜苷提取物,以蒸馏水稀释后,进行分装和灭菌,制成本发明的注射针剂剂型。
实施例6:
按照实施例2的方法制备出栀子总环烯醚萜苷提取物,以注射用水稀释,稀释液用滤纸抽滤,滤液再经G6垂融漏斗过滤,滤液通过超滤法用0.22μm微孔滤膜再次过滤精制,分装,冻干,即得本发明的注射用冻干粉针剂剂型。
Claims (8)
1.一种治疗脑血管疾病的药物,其特征在于其中含有有效剂量的从栀子中提取得到的栀子总环烯醚萜苷提取物或栀子总环烯醚萜苷提取物和药学上可接受的赋形剂,该提取物中栀子总环烯醚萜苷的含量在50%以上。
2.根据权利要求1所述的药物,其特征在于其剂型包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、注射针剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:以栀子中药为原料,用50%-95%浓度的乙醇提取,经纯化制取栀子总环烯醚萜苷提取物,该提取物中栀子苷的含量在35%以上,以该提取物为有效成分按照药剂学方法制备成制剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于其制备栀子总环烯醚萜苷提取物的方法包括以下步骤:
1)用50%-95%浓度的乙醇提取栀子;
2)浓缩乙醇提取液至相对密度1.10-1.30;
3)上述浓缩后的提取液用醋酸乙酯回流提取;
4)上述醋酸乙酯提取液中加入活性炭,回流滤过,用热醋酸乙酯液洗脱活性炭;
5)回收醋酸乙酯,至药液出现大量浑浊时停止浓缩;
6)减压干燥上述得到的结晶物,即得栀子总环烯醚萜苷提取物。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于含水乙醇的浓度为60%-80%。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于以硅藻土作为分散剂,用醋酸乙酯提取。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于活性炭的用量为浸膏量的20%-60%。
8.根据权利要求1所述的药物在制备治疗脑出血症药物中的应用。
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2003
- 2003-06-10 CN CN 03137512 patent/CN1460483A/zh active Pending
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhengqing Xingguang Bio-Medical Science and Technology Co Ltd, Beijing Document name: Notice of publication of application for patent for invention |
|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zheng Yuan Document name: Deemed as a notice of withdrawal (Trial) |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |