CN1687065A - C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物、合成方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物、合成方法及其用途。该衍生物具有如下结构式（见式1）的青藤碱衍生物，其中R1＝OH，R2＝H，或R1和R2＝（见式2），R3和R4＝（见式3）R5、R6、R7或R8＝H、C1－14的烷基或不饱和烃基、F、Cl、Br、I、OH、NH2、OMe、OC2H5、NO2、CN、CF3、COOMe、COAt、COOH，Ar是苯基；该衍生物对T、B淋巴细胞的增殖反应有较强的抑制作用，可用于制备免疫调节方面的药物。
Description
技术领域
本发明涉及C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物、合成方法及其用途，即C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物、以1，2-二氨基化合物和青藤碱的水解产物合成C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物的方法，该衍生物具有对T、B淋巴细胞的增殖反应有较强的抑制作用，可用于制备免疫调节方面的药物。
背景技术
传统中药是治病救人、保障人民身体健康的物质基础，是中国劳动人民长期同疾病作斗争的极为丰富的经验总结，对中华民族的繁荣昌盛有着极大的贡献。
随着社会的发展及人类疾病谱的改变，医疗模式已由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式，各种替代医学与传统医学在发挥重要作用的同时，人类“回归自然，回归绿色”的呼声也越来越高。而中医药则强调人与自然结合，正好符合了人们面向未来、追求绿色消费的潮流，重视传统中药已经成为重要趋势，传统中药在全球日益受到更多的关注。不仅亚洲国家人民对传统中药的接受程度高(如日本达49％，新加坡达45％)，欧美等发达国家对传统中药的接受程度也在不断提高。
在需求的带动下，全世界市场逐年扩大，并每年以10-20％的速度递增。近年来，除东南亚各国和地区传统中药仍保持旺盛的需求外，北美、西欧市场也日趋活跃，非洲、阿拉伯传统中药市场也在逐渐扩大。当前，中药科技的发展呈现出新的趋势，传统中药正在向现代中药转变，1996年7月由国家科委正式提出并倡导“中药现代化科技产业行动计划”，目前正在深入展开和实施，从而促进了我国中医药事业向更高、更新、更深入的层次发展，其宗旨是通过运用现代科学技术手段，促进中医药这个最具有我国民族文化特色的代表性学科和最具有特色的传统产业向现代化、产业化、国际化方向发展。伴随着中药现代化的迅速发展，各种先进的现代科学技术已广泛应用于中药研究、开发、生产的各个环节。现代制剂技术已广泛用于传统中药剂型的改造。中药制剂已由过去的丸、散、膏、丹向控释、缓释、靶向等现代制剂发展；各种先进的提取、分离技术在中药生产中越来越普遍，中药生产的现代化越来越高。中药与现代科技的结合正越来越紧密，传统中药正在向现代中药转变(中华综合临床医学杂志第八期)。中草药是天然组合化学库，在数千种中草药中存在着大约数百万种化合物，这些化合物的结构类型几乎囊括了所有的化合物的结构类型，是最完好的天然组合化学库。目前经提取、分离、纯化、确定结构的中草药成分有10000种左右。对便宜易得的中药成份进行结构修饰和改造，从而得到更高效的药物是一条非常可行的中药深化发展的道路。本发明就是对青藤碱进行了结构改造，以期得到更高效、低毒的青藤碱衍生物。
清风藤是一常见中药，″清风藤″名称始见于宋·《图经本草》和《本草纲目》都有较详细记载。有祛风湿通经络，止痛功能。用于风湿性及类风湿性关节炎、四肢疼痛麻木及损伤疮肿等症。主要分布于陕西、河南、湖北、江苏、安徽、浙江、江西、福建等省。青风藤茎胶及根含青藤碱(sinomenine)、青风藤碱(sinoacutine)、双青藤碱(disinomenine)、乙基青藤碱(ethylsinomenine，即异青藤碱isosinomenine)、四氢表小檗碱sinactine)尖防己碱(acutumine)、N-去甲尖防己碱(acutumidine)、土藤碱(tuduranine)、木兰碱(magnoflorine)，另含微量的光千金藤碱(stepherine)、白兰花碱(michelalbine)、dl-紫丁香树脂酚(dl-syringaresinol)以及β-谷甾醇、豆甾醇等。
青藤碱 青风藤碱 尖防己碱 R＝CH3
N-去甲尖防己碱 R＝H
青藤碱(sinomenine)是从青风藤(Sinomenium acutum)中分离得到的异喹啉类生物碱。由于生物碱类化合物大多具有生物活性，又具有复杂的结构，所以生物碱一直吸引着有机化学家们的兴趣而经久不衰(网上搜的)。青藤碱具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等生理活性。已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射液、毛青藤总碱片等制剂应用于临床，治疗类风湿性关节炎等各种风湿病以及心率失常取得较好疗效(刘强，等，中草药，1997，28(4)：247-249)。但其用药量偏大，由过敏副作用。因此，本专利对青藤碱进行了结构修饰与优化研究，以寻找高效、低毒的新一类青藤碱衍生物。
青藤碱盐酸盐可在10％盐酸中水解得到化和物1(药学学报ActaPharmaceutica Sinica 2004，39(3)；180-183)，化学反应式如下：
青藤碱的水解产物(化合物1)的C环有α-二酮结构，而α-二酮化合物和1，2-二氨基化合物缩合是最古老也是最常用的合成吡嗪的方法(Porter，A.E.A.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V.，Eds.；Pergamon：New York，1984；Vo 1.3pp 157-197)，具有α-二酮结构的化合物，可以和不同的芳香邻二胺或脂肪邻二胺反应生成具有吡嗪环结构的化合物，化学反应式如下：
这样，以青藤碱的水解产物(化合物1)为先导物，利用合成吡嗪环的方法，可以期望得到一系列的在C环上连接有带有不同取代基的吡嗪环的青藤碱衍生物。
发明内容
本发明目的就是提供一种C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物。
本发明的另一目的是提供制备上述青藤碱衍生物的方法。
本发明还提供上述青藤碱衍生物的用途，其对T、B淋巴细胞的增殖反应有较强的抑制作用，可用于制造免疫调节方面的药物。
本发明的青藤碱衍生物具有如下结构：
其中R1＝OH，R2＝H，或R1和
R3和R4＝
或
R5、R6、R7或R8＝H、C1-14的烷基或不饱和烃基、F、Cl、Br、I、OH、NH2、OMe、OC2H5、NO2、CN、CF3、COOMe、COPh、COOH；Ph是苯基。
本发明的化合物还可以进一步描述为以下结构的化合物：
其中R3和
或
R5、R6、R7、R8如上所述。
本发明的化合物可以以下列结构的化合物为例：
本发明的青藤碱衍生物的制备方法：
在有机溶剂中和室温～回流温度下，1，2-二氨基化合物和青藤碱的水解产物反应时间为1～100小时即可，建议反应时间为5～80小时。所述的1，2-二氨基化合物和青藤碱的水解产物摩尔比为1∶1～2。
所述的青藤碱的水解产物结构式为：
R1、R2、R3和R4如前所述。
所述的1，2-二氨基化合物结构式如下：
以上所指的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙纯、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。
本发明的C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物与青藤碱相比较，对T、B淋巴细胞的增殖反应的抑制作用有较大提高，对T淋巴细胞的增殖反应的抑制百分比可由-40％提高到-87％，对B淋巴细胞的增殖反应的抑制百分比可由-18％提高到-89％。
本发明的方法成功地将青藤碱的C环连接上一带有不同取代基的吡嗪环的同时，还可将青藤碱转化为具有(+)吗啡结构的化合物，且两步转化可一锅完成；所得化合物结构新颖，是很好的进行生物活性测试的目标产物；该反应还具有反应条件温和、简便而专一的特点，并可用于工业化生产；该衍生物对T、B淋巴细胞的增殖反应有较强的抑制作用，可用于制备免疫调节方面的药物。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理接解本发明，但并不能限制本发明的内容。
实施例1
等当量的邻苯二胺的氯仿溶液滴加到0.73g化合物1(2.3mmol)的氯仿溶液中，室温搅拌5小时，反应液浓缩至干，氯仿-石油醚重结晶，得0.65g白色固体(化合物2)，产率78％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.00(1H，m)，7.87(1H，m)，7.61(2H，m)，6.71，6.61(2H 2d，，J＝4.8)6.07(1H，Brs.，)，5.02(1H，d，J＝17.1)，3.71(3H，s)，2.87～3.27(6H，m)2.58(2H，m)，2.48(3H，s)，2.21(1H，dt，J＝2.7，12.0)，2.10(1H，J＝12.9)1.92(1H；dt，J＝4.2，12.6)ppm。
13C NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，75MHz)：153.588，153.264，144.728，144.317，140.826，140.539，130.219，128.910，127.572，127.472，122.279，118.322，109.079，56.270，55.580，46.563，43.712，42.320，41.961，41.914，37.338，35.794，32.903，22.957ppm。
IR(KBr)：2932，1602，1483，1400，1356，1276，1228，1066，1053，836，761cm-1MS(EI，m/z)：387(M+)。
HRMS(EI)：计算值：388.2020[C24H26N3O2 +]：实测值：388.2012。
实施例2
将等当量的3，4-二氨基甲苯的氯仿溶液滴加到1.0g化合物1(3.17mmol)的氯仿溶液中，室温搅拌8小时。反应液浓缩柱层析分离，得0.9g白色固体，TLC为一个点，产率70％。但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物3、4的混合物，比例为化合物3∶化合物4(或化合物4∶化合物3)＝6∶1。不能确定量多者为化合物3还是化合物4。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(混合物中量多者为准)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.71(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8.4)，，6.60，6.56(2H，2d，，J＝8.1)6.30(1H，Brs.，)，5.02(1H，d，J＝17.5)，3.67(3H，s)，2.87～3.27(6H，m)2.55-2.69(2H，m)，2.53(3H，s)2.48(3H，s)，2.21(1H，dt，J＝2.7，12.6)，2.1(1H，d，J＝12.9)1.91(；1H，dt，J＝3.9，12.0)。
MS(EI，m/z)：401(M+)。
实施例3
1.15g化合物1(3.67mmol)和等当量的4，5-二甲基邻苯二胺溶于二氯甲烷中，室温搅拌5小时，浓缩柱层析分离得白色固体1.21g(化合物5)，产率79％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.55(1H，s)，7.50(1H，s)，，6.57(2H 2d，J＝8.3)6.06(1H，Brs.，)，5.02(1H，d，J＝17.0)，3.62(3H，s)，2.92～3.16(6H，m)2.55(2H，m)，2.46(3H，s)，2.36(3H，s)2.31(3H，s)2.22(1H，dt，J＝3.0，12.9)，2.1(1H，d，J＝12.9)1.91(1H，dt，J＝4.8，13.2)
13C NMR(CDCl3，75.0MHz)152.777，152.411，145.022，144.637，140.396，140.113，138.829，138.768，131.268，127.657，127.234，123.736，118.701，108.954，77.637，77.215，76.795，56.706，55.904，47.037，44.576，43.109，43.009，38.327，36.324，33.550，23.407，20.279，20.245ppm。
IR(KBr)：3005，2916，2802，1604 1483，1439，1335，1274，1228，1153，1104，1066，1054，1023，989，867，857，792cm-1。
MS(EI)：415(M+)。
HRMS(EI)：计算值：416.2345[C26H30N3O2 +]：实测值：416.2345。
实施例4
1.55g化合物1(4.9mmol)和等当量的2，3-二氨基甲苯溶于氯仿中，反应体系加热回流8小时，TLC显示得到两个很近的点，浓缩柱层析分离，可分离得到两个白色固体化合物，一个为200mg，另一个为304mg，混合物为770mg。但不能确定哪一个是化合物6哪一个是化合物7，总产率65％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(量少，极性小者)：7.86(1H，d，J＝8.4)，7.43-7.53(2H，m)，6.60(2H，m)6.09(1H，Brs.，)，5.04(1H，d，J＝17.1)，3.74(3H，s)，2.92-3.30(6H，m)2.69(3H，s)2.52-2.62(2H，m)2.49(3H，s)2.23(1H，dt，J＝2.7，12.0)，2.10(1H，m)1.93(1H dt，J＝4.8，12.6)ppm。
IR(KBr)：2931，1603，1577，1481，1441，1419，1336，1274，1228，1144，1104，1065，1050，1022，811，767cm-1。
MS(EI)：401(M+)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(量多，极性大者)：7.70(1H，d，J＝7.5)，7.49(2H，m)，6.58-6.61(2H，2d，J＝8.7)6.02(1H，Brs.，)，5.06(1H，d，J＝20.1)，3.73(3H，s)，2.88-3.23(6H，m)2.2.78(3H，s)2.51-2.61(2H，m)2.48(3H，s)2.21(1H，dt，J＝3.0，12.6)，2.11(1H，d，J＝13.2)1.92(1H dt，J＝5.1，12.9)。
IR(KBr)：3513，2908，2836，1606，1579，1481，1437，1341，1278，1231，1211，1054，1024，986，859，759，728cm-1。
MS(EI)：401(M+)。
实施例5
将等当量的4-氯邻苯二胺的氯仿溶液滴加到1.55g化合物1(4.9mmol)的氯仿氯仿溶液中，室温搅拌10小时，反应液浓缩柱层析分离，得1.49浅粉红色固体，TLC为一个点，产率72％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物8、9的混合物，比例为化合物8∶化合物9(或化合物9∶化合物8)＝3.7∶1。不能确定量多者为化合物8还是化合物9。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(混合物中量多者为准)：8.00(1H，d，J＝2.4)，7.78(1H，d，J＝8.7)，7.54(1H，dd，J＝2.1，9.0)，6.61，6.58(2H，2d，，J＝8.1)6.00(1H，Brs.，)，5.01(1H，d，J＝17.4)，3.72(3H，s)，2.85～3.24(6H，m)2.49-2.60(2H，m)，2.47(3H，s)2.20(1H，dt，J＝3.0，12.0)，2.09(1H，d，J＝12.6)1.90(1H，dt，J＝4.8，13.2)ppm。
MS(ESI)：422.2(M+H+)。
实施例6
890mg化合物1(2.8mmol)和等当量的4，5-二甲氯邻苯二胺溶于氯仿中，室温搅拌9小时，浓缩柱层析分离得白色固体0.87g(化合物10)，产率75％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.10(1H，d)，7.96(1H，s)，7.22(6H，m)，6.59(2d，2H，J＝8.4)6.01(1H，Brs.，)，4.96(1H，d，J＝17.4)，3.71(3H，s)，2.87～3.22(6H，m)2.55(2H，m)，2.46(3H，s)，2.19(1H，dt，J＝3.6，12.6)，2.07(1H，d，J＝12.9)1.91(1H，dt，J＝4.2，13.2)ppm。
13C NMR(CDCl3，75MHz)：155.286，154.961，144.669，144.370，140.129，139.979，132.820，132.790，131.029，129.217，128.816，122.938，118.672，108.966，56.400，55.850，46.797，44.553，42.950，42.689，38.124，36.182，33.526，23.126ppm
IR(KBr)：2989，2910，1603，1482，1453，1441，1416，1328，1279，1230，1175，1153，1105，1053，879，854，731，429cm-1。
MS(EI)：455(M+)。
HRMS(EI)：计算值：456.1240[C24H24N3O2Cl2 +]：实测值：456.1228。
实施例7
290mg化合物1(0.91mmol)和等当量的4-溴邻苯二胺溶于氯仿中，室温搅拌过夜，反应液浓缩柱层析分离，得470mg固体，TLC为一个点，产率84％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物11、12的混合物，比例为化合物11∶化合物12(或12∶11)＝2∶1。不能确定量多者为化合物11还是化合物12。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：(混合物中量多者为准)：8.17(1H，d，J＝1.8)，7.68(2H，m)，6.60(2H，m)6.06(1H，Brs.，)，5.01(1H，d，J＝17.1)，3.72(3H，s)，2.91～3.19(6H，m)2.56(2H，m)，2.47(3H，s)2.20(1H，dt，J＝2.7，12.1)，2.09(1H，m)1.91(1H，dt，J＝4.5，12.6)ppm。
MS(EI)：465(M+)。
实施例8
1.25g化合物1(3.96mmol)和等当量的4-氟邻苯二胺溶于氯仿中，室温搅拌18小时，浓缩柱层析分离，得1.45g白色固体，TLC为一个点，产率71％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物13、14的混合物，比例为化合物13∶化合物14(或14∶13)＝4.2∶1。不能确定量多者为化合物13还是化合物14。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：(混合物中量多者为准)：7.85(1H，dd，J＝6.0，9.0)，7.63(1H，dd，J＝2.7，9.9)，7.38(1H，dt，J＝2.7，9.0)，6.60(2H，m)6.08(1H，Brs.，)，5.02(1H，d，J＝16.8)，3.73(3H，s)，2.86～3.25(6H，m)2.57(2H，m)，2.47(3H，s)2.21(1H，dt，J＝2.7，12.0)，2.12(1H，m)1.915(1H，dt，J＝4.8，12.9)ppm。
MS(EI)：405(M+)。
实施例9
2.0g3，4-二氨基苯甲酸(13.1mmol)溶于46ml无水甲醇和1.7ml浓硫酸中，氮气保护下回流14小时，冷却至室温，用40ml10％碳酸氢钠中和至Ph＝7～8，80ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得2g浅棕色固体，产率92％。
将500mg上述所得产物(3.0mmol)和960mg化合物1(3.0mmol)溶于氯仿中，反应体系加热回流12小时，浓缩柱层析分离得0.95g浅黄色固体，TLC为一个点，产率71％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物15、16的混合物，比例为化合物15∶化合物16(或16∶15)＝2∶1。不能确定量多者为化合物15还是化合物16。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(混合物中量多者为准)：8.59(1H，d，J＝1.5)，8.20(1H，m)，8.21(1H，m)，6.60(2H，m)6.10(1H，Brs.，)，5.05(1H，d，J＝17.4)，3.97(3H，s)，3.71(3H，s)，2.89～3.29(6H，m)2.59(2H，m)，2.48(3H，s)2.21(1H，dt，J＝3.0，12.3)，2.12(1H，m)1.92(1H，dt，J＝4.5，12.6)ppm。
MS(EI)：445(M+)。
实施例10
将等当量的4-苯基羰基邻苯二氨的氯仿溶液滴加到1.48g化合物1(4.7mmol)的氯仿溶液中，加热回流7小时，反应液浓缩柱层析分离，得1.15g黄色固体，TLC为一个点，产率51％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物17、18的混合物，比例为化合物17∶化合物18(或18∶17)＝1.4∶1。不能确定量多者为化合物17还是化合物18。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：混合物中17、18量接近，核磁不易归属。
MS(EI)：491(M+)。
实施例10
1.03g化合物1(3.26mmol)和等当量的4-硝基邻苯二胺溶于DMF中，反应体系加热到100℃反应5小时，，浓缩柱层析分离得浅黄色固体0.73g，TLC为一个点，产率56％。但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物19、20的混合物，比例为化合物19∶化合物20(或20∶19)＝10∶1。不能确定量多者为化合物19还是化合物20。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(混合物中量多者为准)：8.77(1H，d，J＝1.8)，8.38(1H，dd，J＝2.4，9.0)，8.12(1H，d，J＝9.3)6.64，6.60(2H，2d，，J＝8.4)6.05(1H，Brs.，)，5.06(1H，d，J＝17.1)，3.71(3H，s)，2.88～3.32(6H，m)2.40-2.62(2H，m)，2.49(3H，s)，2.22(1H，dt，J＝2.4，12.6)，2.12(1H，J＝12.9)1.94(1H dt，J＝4.2，12.6)ppm
IR(KBr)：3501，2916，2905，2837，1617，1527，1482，1441，1347，1279，1231，1052，829，738cm-1。
MS(EI)：432(M+)。
实施例12
2.6g化合物1(8.25mmol)和等当量的2，3-二氨基-5-氯吡啶溶于氯仿中，反应体系加热回流8小时，TLC显示得到两个很近的点，浓缩柱层析分离，得到0.5g由核磁鉴定为化合物21∶化合物22(或21∶22)＝12∶1和2.0g由核磁鉴定为化合物21∶化合物22(或22∶21)＝2.2∶1的得浅黄色固体，总产率72％(注：量多者为同一化合物)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(混合物中量多者为准)：8.92(1H，d，J＝2.7)，8.18(1H，d，J＝2.7)，6.61，6.57(2H，2d，，J＝8.1)6.02(1H，Brs.，)，5.13(1H，d，J＝17.4)，3.69(3H，s)，2.86～3.29(6H，m)2.53-2.61(2H，m)，2.52(3H，s)，2.21(1H，dt，J＝3.0，12.6)，2.10(1H，m)1.92(1H dt，J＝4.8，12.6)ppm。
IR(KBr)：3369，2908，2837，1670，1483，1440，1390，1320，1280，1231，1154，1053，958，787cm-1。
MS(EI)：422(M+)。
实施例13
2.0g化合物1(6.38mmol)和等当量的2，3-二氨基-5-氯吡啶溶于氯仿中，反应体系加热回流12小时，TLC显示得到两个很近的点，浓缩柱层析分离，得到三个比例分别为15∶1、2.8∶1、1.17∶1(由核磁鉴定)重量分别为1.4g、0.7g、3.2g的黄色固体，但不能确定哪一个是化合物23哪一个是化合物24，总产率79％(注：量多者为同一化合物)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(混合物中量多者为准)：9.00(1H，d，J＝1.8)，8.36(1H，d，J＝2.1)，6.61，6.57(2H，2d，，J＝8.4)6.01(1H，Brs.，)，5.12(1H，d，J＝17.7)，3.72(3H，s)，2.86～3.29(6H，m)2.57-2.62(2H，m)，2.54(3H，s)，2.21(1H，dt，J＝2.7，12.3)，2.10(1H，m)1.92(1H dt，J＝5.1，12.9)。
IR(KBr)：3330，2930，2906，2837，1734，1585，1483，1438，1389，1319，1279，1229，1156，1067，1053，1024，920，851，785，742，727，567cm-1。
MS(EI)：466(M+)。
实施例14
670mg化合物1(2.1mmol)和等当量的3，4-二氨基噻吩的盐酸盐溶于氯仿中，滴加1.2ml三乙胺，室温搅拌过夜，反应液依次用碳酸氢钠饱和水溶液、水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用氯仿/石油醚重结晶得410mg产物，产率：49％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.78(1H，d，J＝3.6)，7.27(1H，d，J＝3.3)，，6.59(2H，)6.11(1H，Brs.，)，4.85(1H，d，J＝17.4)，3.73(3H，s)，2.84～3.16(6H，m)2.50(2H，m)，2.47(3H，s)，2.19(1H，dt，J＝3.0，12.3)，2.07(1H，d，J＝12.9)1.91(1H，dt，J＝4.8，12.6)ppm。
13C NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，75MHz)：153.347，153.183，144.773，144.365，141.549，141.193，130.358，122.410，118.433，115.608，115.264，109.159，56.382，55.778，46.663，44.675，42.503，42.250，37.463，36.058，35.959，33.427，23.010ppm。
IR(KBr)：3009，2931，1602，1482，1441，1278，1228，1187，1065，1052，1024，869，796，750cm-1。
MS(ESI，m/z)：394.2(M+H+)。
HRMS(ESI)：计算值：394.1584[C22H24N3O2S+]：实测值：354.1588。
实施例15
等当量的1，2-二苯基-1，2-乙二胺的甲苯溶液滴加到1.78g化合物1(5.6mmol)甲苯溶液中，在80℃搅拌20小时，反应液浓缩，柱层析分离，得2.1g浅黄色固体(化合物26)，产率75％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.36(2H，m)，7.31(2H，m)，7.22(6H，m)，6.63(2H)6.08(1H，Brs.，)，5.04(1H，d，J＝17.7)，3.77(3H，s)，2.93～3.16(6H，m)2.55(2H，m)，2.50(3H，s)，2.20(1H，dt，J＝3.3，12.6)，2.1(1H，d，J＝12.9)1.90(ppm；1H，dt，J＝4.5，12.6)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)：150.188，149.444，149.379，144.729，144.669，139.103，139.054，131.272，129.699，129.577，127.986，127.939，127.880，127.831，123.759，118.456，108.630，56.440，55.727，46.884，42.876，42.637，42.545，38.415，36.113，32.578，23.355。
IR(KBr)：3505，2906，2837，1604，1581，1481，1437，1394，1279，1154，1067，1054，1023，767，698cm-1。
MS(ESI，m/z)：490.2(M+H+)。
HRMS(ESI)：计算值：490.2489 [C32H32N3O2+]：Fuond：490.2491。
实施例16
将等当量的4-硝基邻苯二胺的DMF溶液滴加到2.8g化合物1(4.9mmol)的DMF溶液中，反应体系加热到100℃反应40小时，反应液浓缩柱层析分离，只能分离得到反应所产生的两个点中的一个主要点，是2.25g棕黄色固体，产率57％，不能确定所得化合物是化合物27还是化合物28。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.50(1H，d，J＝2.3)，8.44(2H，dd，J＝2.3，9.1)，8.28(1H，d，J＝9.2)6.73，6.70(2H，2d，J＝8.4)5.69(1H，s，)，3.79(3H，s)，3.38(1H，dd，J＝2.5，5.9)3.20(1H，d，J＝18.8)3.06(1H，dd，J＝4.1，16.2)2.82(1H m)2.65(2H，m)2.50(3H，s)2.40～2.57(2H，m)，2.16(1H，dt，J＝5.1，12.9)，2.06(1H，m)。
13C NMR(CDCl3，75.0MHz)：155.564，153.372，148.215，145.262，144.514，142.815，140.683，131.289，128.010，127.002，124.923，122.662，119.943，114.220，90.505，58.951，56.510，46.348，43.145，43.083，39.479，36.123，33.358，20.011ppm
IR(KBr)：2900，2838，2798，1619，1604，1529，1502，1349，1279，1200，1152，1105，1054，1030，916，823，741cm-1。
MS(ESI，m/z)：431.1(M+H+)。
HRMS(ESI)：计算值：431.1714[C24H23N4O4 +]：实测值：431.1715。
实施例17
将等当量的3-硝基邻苯二胺的DMF溶液滴加到1.03g化合物1(3.2mmol)的DMF溶液中，反应体系加热到120℃反应40小时，反应液浓缩柱层析分离，能分别分离得到得到反应所产生的两个点，共得422mg棕黄色固体，产率30％，不能确定所得化合物哪一个是化合物29哪一个是化合物30。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(量多，极性大者)：8.17(1H，dd，J＝1.2，8.4)，8.10(1H，dd，J＝1.2，7.5)，7.79(1H，dd，J＝7.8，8.4)6.70(2H，)5.77(1H，s，)，3.79(3H，s)，3.36(1H，dd，J＝2.4，6.0)3.19(1H，d，J＝18.9)3.00(1H，dd，J＝3.0，15.0)2.62-2.74(3H，m)2.39-2.54(2H，m)2.49(3H，s)2.13(1H，dt，J＝4.5，12.0)，2.08(1H，m)。
IR(KBr)：2920，2909，2839，2798，1604，1533，1502，1450，1441，1340，1280，1151，1105，1054，1030，916，794，768，651cm-1。
MS(ESI，m/z)：431.2(M+H+)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(量少，极性小者)：8.37(1H，dd，J＝1.2，8.4)，8.09(1H，dd，J＝1.2，8.1)，7.77(1H，dd，J＝7.8，8.1)6.69(2H，)5.69(1H，s，)，3.78(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝2.1，5.7)3.18(1H，d，J＝18.9)3.08(1H，dd，J＝3.0，15.3)2.61-2.80(3H，m)2.42-2.53(2H，m)2.48(3H，s)2.16(1H，dt，J＝4.8，12.0)，2.10(1H，m)。MS(ESI，m/z)：431.2(M+H+)。
实施例18
1.15g化合物1(3.67mmol)和等当量的3，4-二氨基吡啶溶于DMF中，反应体系加热到100℃35小时，浓缩柱层析分离，得780mg黄色固体，TLC为一个点，产率55％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物31、32的混合物，比例为化合物31∶化合物32(或31∶32)＝3.4∶1。不能确定量多者为化合物31还是化合物32。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(混合物中量多者为准)：9.42(1H，s)，8.78(1H，d，J＝5.7)，7.98(1H，d，J＝5.7)，6.71(2H s)，5.69(1H，s)，3.79(3H，s)，3.38(1H，dd，J＝2.7，6.0)，3.20(1H，d，J＝19.2)，3.06(1H，dd，J＝4.2，15.0)，2.48(3H，s)2.41～2.82(5H，m)，2.16(1H，dt，J＝4.8，11.7)，2.10(1H，m)，2.09(1H m)。
MS(EI)：386(M+)。
实施例19
1.44g化合物1(4.58mmol)和等当量的2，3-二氨基吡啶溶于DMF中，反应体系加热到100℃80小时，浓缩柱层析分离，得1.2g黄色固体，TLC为一个点，产率64％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物33、34的混合物，比例为化合物33∶化合物34(或34∶33)＝1.8∶1。不能确定量多者为化合物33还是化合物34。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(混合物中量多者为准)：9.13(1H，m)，8.51(1H，dd，J＝2.1，8.4)，7.68(1H，m)，6.70(2H，m)，5.65(1H，s)，3.78(3H，s)，2.17～3.39(8H，m)，2.49(3H，s)，2.11(2H，m)ppm。
MS(EI)：386(M+)。
实施例20
660mg化合物1(2.09mmol)和等当量的4-氯-2，3-二氨基吡啶溶于DMF中，反应体系加热到100℃15小时，浓缩柱层析分离，得560g黄色固体，TLC为一个点，产率64％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物35、36的混合物，比例为化合物35∶化合物36(或36∶35)＝1∶1。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：混合物中17、18量相同，核磁不易归属。
MS(EI)：420(M+)。
实施例21
503mg化合物1(1.59mmol)和等当量的4-溴-2，3-二氨基吡啶溶于DMF中，反应体系加热到100℃12小时，浓缩柱层析分离，得320g黄色固体，TLC为一个点，产率43％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物37、38的混合物，比例为化合物37∶化合物38(或38∶37)＝7∶5。不能确定量多者为化合物37还是化合物38。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：混合物中37、38量相近，核磁不易归属。
MS(EI)：464(M+)。
实施例22
950g化合物1(3mmol)和等当量的4-甲氧羰基邻苯二氨溶于DMF中，反应体系加热到120℃30小时，浓缩柱层析分离，得460g黄色固体，TLC为一个点，产率34％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物39、40的混合物，比例为化合物439∶化合物40(或403∶39)＝3∶2。不能确定量多者为化合物39还是化合物40。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：混合物中39、40量相近，核磁不易归属。
MS(EI)：443(M+)。
实施例23
890g化合物1(2.8mmol)和等当量的4-苯基羰基邻苯二氨溶于DMF中，反应体系加热到120℃70小时，浓缩柱层析分离，得350g黄色固体，TLC为一个点，产率25％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物41、42的混合物，比例为化合物41∶化合物42(或42∶41)＝2∶1。不能确定量多者为化合物41还是化合物42。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：混合物中41、42量相近，核磁不易归属。
MS(EI)：489(M+)。
实施例24
740mg化合物1(2.36mmol)和等当量的4，5-二氯邻苯二氨溶于DMF中，反应体系加热到120℃50小时，浓缩柱层析分离，得300g黄色固体，产率27％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.26(1H，s)，8.06(1H，s)，，6.67(2H，s)5.65(1H，s，)，，3.79(3H，s)，3.35(1H，q，J＝3.0)3.18(1H，d，J＝18.9)2.96(1H，m)2.75(1H m)2.63(1H，m)2.38～2.55(2H，m)，2.47(3H，s)，2.14(1H，dt，J＝4.8，12.6)，2.07(1H，m)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)：154.127，151.176，145.312，142.803，140.947，140.557，135.113，133.952，130.078，129.075，128.157，126.970，119.688，114.340，90.593，58.989，56.564，46.358，43.101，42.969，39.529，36.102，33.254，20.014ppm
IR(KBr)：2908，2838，2798，1603，1502，1450，1280，1253，1153，1105，1056，1030，917，836，785cm-1。
MS(EI)：453(M+)。
HRMS(EI)：计算值：454.1084[C24H22N3O2Cl2 +]：实测值：454.1073。
实施例25
1.1g化合物1(3.5mmol)和等当量的4-氯邻苯二氨溶于DMF中，反应体系加热到120℃3天，浓缩柱层析分离，得420g黄色固体，TLC为一个点，产率28％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物44、45的混合物，比例为化合物44∶化合物45(或45∶44)＝4∶1。不能确定量多者为化合物44还是化合物45。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(混合物中量多者为准)：8.14(1H，d，J＝2.1)，7.88(1H，d，J＝9.0)，7.66(1H，dd，J＝2.1，9.0)，6.69(2H s)，5.68(1H，s)，3.78(3H，s)，3.35(1H，dd，J＝2.4，5.7)，3.18(1H，d，J＝18.9)2.49(3H，s)，2.38～2.80(5H，m)，2.14(1H，dt，J＝4.8，12.3)，2.07(1H，m)。
MS(EI)：419(M+)。
实施例26
1.55g化合物1(4.9mmol)和等当量的4-甲基邻苯二氨溶于DMF中，反应体系加热到110℃5天，浓缩柱层析分离，得260g黄色固体，TLC为一个点，产率13％，但经核磁共振氢谱鉴定得到的是化合物46、47的混合物，比例为化合物46∶化合物47(或47∶46)＝2.5∶1。不能确定量多者为化合物46还是化合物47。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(混合物中量多者为准)：7.91(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.7)，7.55(1H，dd，J＝2.1，9.0)，6.68(2H，s)，5.70(1H，s，)，，3.78(3H，s)，3.35(1H，dd，J＝2.7，6.0)，3.17(1H，d，J＝18.6)，2.96(1H，dd，J＝3.9，15.9)，2.43-2.74(5H，m)，2.60(3H，s)，2.55(3H，s)，2.15(1H，dt，J＝4.8，12.0)，2.08(1H，m)ppm。
MS(ESI)：400.2(M+H+)。
实施例27
2.0g化合物1(2.36mmol)和等当量的邻苯二氨溶于DMF中，反应体系加热到120℃60小时，浓缩柱层析分离，得440g白色固体，产率17％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)8.15(1H，m)，7.95(1H，m)，7.72(2H，m)，6.69(2H，s)5.72(1H，s，)，，3.78(3H，s)，3.36(1H，dd，J＝2.4，6.7)，3.18(1H，m)，3.00(1H，m)，2.64(3H，m)，2.47(3H，s)，2.44(2H，m)，2.09(2H，m)ppm。
13C NMR(CDCl3，75MHz)：152.700，149.816，145.422，142.280，141.800，130.461，129.543，129.275，128.385，128.327，127.038，119.461，114.331，91.022，59.031，56.579，46.381，43.077，42.919，39.753，36.153，33.264，20.029ppm。
IR(KBr)：2939，2904，2804，1606，1556，1501，1452，1354，1277，1249，1150，1102，1055，1030，911，891，802，777cm-1。
MS(ESI，m/z)：386.2(M+H+)。
HRMS(ESI)：计算值：408.1268[C24H23N3O2Na+]：实测值：408.1681。
实施例27
免疫生物活性筛选试验
测试体系：体外
结果评定：百分比前有负号表示此样品对T、B细胞有抑制作用。
百分比前没有负号表示此样品对T、B细胞有增强作用。
T、B淋巴细胞的增强/抑制百分比(绝对值)在15％以上，就表示有作用。
| 样品名(编号) | 测定浓度μg/mL | T细胞增殖综合活性评定增强/抑制百分比 | T细胞增殖综合活性评定增强/抑制百分比 |
| 青藤碱 | 10 | -35％ | -13％ |
| 100 | -40％ | -18％ | |
| 2 | 10 | -42％ | -21％ |
| 100 | -69％ | -58％ | |
| 3(4) | 10 | -56％ | -36％ |
| 5 | 10 | -62％ | -37％ |
| 6(7) | 10 | -46％ | -44％ |
| 8(9) | 10 | -49％ | -30％ |
| 10 | 10 | -66％ | -59％ |
| 13(14) | 10 | -27％ | -27％ |
| 100 | -68％ | -69％ | |
| 15(16) | 10 | -42％ | -51％ |
| 19(20) | 10 | -25％ | -38％ |
| 21(22) | 10 | -33％ | -32％ |
| 100 | -87％ | -89％ | |
| 23(24) | 10 | -29％ | -33％ |
| 26 | 10 | -28％ | -40％ |
| 27(28) | 10 | -52％ | -38％ |
| 29(30) | 10 | -48％ | -42％ |
| 31(32) | 10 | -10％ | -23％ |
| 100 | -39％ | -49％ |
注：样品编号按上述实施例中所示，带有括号的为有位置异构体者，异构体的比例在上述实施例中都有描述。
Claims (6)
1，一种C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物，其结构式如下：
其中R1＝OH，R2＝H，或R1和R2＝
R3和R4＝
或
R5、R6、R7或R8＝H、C1-14的烷基或不饱和烃基、F、Cl、Br、I、OH、NH2、OMe、OC2H5、NO2、CN、CF3、COOMe、COPh、COOH；Ph是苯基。
2，如权利要求1所述的一种C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物，其特征是具有如下结构式：
3，如权利要求1所述的一种C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物，其特征是具有如下结构式：
4，一种如权利要求1所述的C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物合成方法，其特征是在有机溶剂中和室温～回流温度下，1，2-二氨基化合物和青藤碱的水解产物反应时间为1～100小时；所述的1，2-二氨基化合物和青藤碱的水解产物摩尔比为1∶1～2；
所述的青藤碱的水解产物结构式为：
所述的1，2-二氨基化合物结构式如下：
或
5，如权利要求4所述的一种C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物合成方法，其特征是所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙纯、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
6，一种如权利要求1所述的C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物的用途，其特征是，用于制备对T、B淋巴细胞的增殖反应有较强抑制作用的免疫调节药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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