CN1686503B - 一种治疗盆腔炎的外用药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属中药制药领域，涉及治疗盆腔炎的外用药物。具体涉及一种治疗盆腔炎的中药复方阴道用制剂。由中药原料药：阿胶、川芎、白茅花、赤勺、丹皮、党参、丹参、泽泻、茯苓、猪苓为主药，加以酸碱系统崩解剂、填充剂和润滑剂等药物辅料，制成阴道用泡腾片和/或栓剂。本发明外用药物制剂具有毒性低、刺激性小、患者用药方便、成本低的优点。

Description

一种治疗盆腔炎的外用药物制剂

技术领域

本发明属中药制药领域，涉及治疗盆腔炎的外用药物。具体涉及一种治疗盆腔炎的中药复方阴道用制剂。

背景技术

在近代医学的临床上，慢性宫颈炎和慢性盆腔炎是妇科常见病、多发病，治疗较顽固，给女性患者带来相当大的痛苦，严重影响女性的正常生活、工作、学习。祖国传统医学认为，人体以脏腑、经络为本，以气血为用。慢性宫颈炎和慢性盆腔炎多属中医中的“带下”、“痛经”、“月经不调”、“不孕”、“腹痛”等病症范畴，有湿寒侵袭、机体阳虚或气滞血淤引起，所以中医治疗旨在调脏腑、行气血、清热除湿、化淤止痛、温经散寒。

已有技术与本发明相近的药方是在《伤寒论》古方的基础上增删发展而成，经多年临床应用，疗效突出，有如下几大特点：(！)清热利湿，活血化淤，促进局部微循环，改善组织的营养状态，增强组织的抗病力和抵抗力，加快新陈代谢，利于炎症的吸收和消退；(2)对多种病原体有直接杀灭、抑制作用；(3)在治疗子宫颈炎和盆腔炎中，有收敛作用，能化腐生肌，使药物逐渐渗透至深层炎症组织，减少腺体的分泌，降低水肿与充血程度，促使鳞状上皮化生。临床实践中，将中药粉末直接敷于理疗后的宫颈粘膜表面，在解决了理疗后阴道排液量多的问题的同时，大大缩短了疗程，并且不易复发。治疗慢性盆腔炎，疗程短，治愈率高，随访记录有多例慢性盆腔炎患者用药后不久即怀孕。根据妇科有临床经验的专家长期使用该药的体会，该药的疗效确实突出。但上述中药复方尚存在患者使用不便，须医生手术用药，病人每隔一周左右前往医院换药等缺陷，不利于该药的推广。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足和没有制剂的现状，从防治疾病的需要和方便患者的角度出发，提供一种可以标本兼治，方便有效的治疗盆腔炎的外用药物。具体涉及一种治疗盆腔炎的中药复方阴道用药物制剂。

本发明制剂主药包括下列中药原料药成分：阿胶、川芎、白茅花、赤勺、丹皮、党参、丹参、泽泻、茯苓、猪苓，加以药物辅料，制成阴道用泡腾片(亦称复方阿胶阴道泡腾片)和栓剂。

所述中药原料药可分别或混合进行粉碎、提取、分离、浓缩、干燥制成的原料细粉、干浸膏粉、有效部位或有效成分。

所述的阴道用泡腾片，是在上述原料药或提取物中填加酸碱系统崩解剂、填充剂和润滑剂等，或直接压片，或制粒后压片。

上述酸碱系统崩解剂中的酸碱摩尔比在1∶3~3∶1最佳，其中酸为枸橼酸或酒石酸；碱为碳酸氢钠或碳酸钠等。所述填充剂可以是乳糖、淀粉、预胶化淀粉及微晶纤维素等。所述润滑剂可以是富马酸，PEG6000和十二烷基硫酸钠等。

本发明所述的治疗盆腔炎的阴道用中药栓剂，是在上述主药有效成分中填加栓剂基质热熔法制备。所述的基质为甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯(40)单硬脂酸类(S-40)、泊洛沙姆、半合成脂肪酸甘油酯类等。

本发明是通过以下技术方案予以实现。

制备治疗盆腔炎的中药浸膏，其组分配比为(以制备800克干浸膏粉为准，单位：克)：阿胶500、川芎125、白茅花75、赤勺150、丹皮150、党参250、丹参200、泽泻150、茯苓150、猪苓200。

通过下述方法和步骤制备：

(1)将所需量的各味中药洗净、干燥、粉碎成粗颗粒。

(2)将白茅花、赤勺、丹皮、党参、丹参、泽泻、茯苓、猪苓加入一定量的水加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至粘稠状。

(3)提取川芎挥发油，并入上述浓缩液中，低温真空干燥，粉碎。

(4)将阿胶细粉加入其中混匀，得到干浸膏粉。

按下述方法分别制备阴道用泡腾片和栓剂。

(一)按下述配比范围和方法制备泡腾片

干浸膏粉      100g

枸橼酸        12~42g

酒石酸        25~40g

    碳酸氢钠      30~46g

    乳糖          0~50g

    富马酸        0~3g

    tween80       0.6~1.8g

分别称取处方量的干浸膏粉、辅料和泡腾崩解剂，混合均匀，加入tween80的乙醇溶液，搅拌制软材，20目筛制粒，所得颗粒置于45度恒温干燥箱中鼓风干燥，16目筛整粒，加入润滑剂，充分混合均匀，用椭圆形异形冲模压片。

(二)按下述配比范围和方法制备栓剂

干浸膏粉          100g

基质              52~100g

枸橼酸            0~4g

取基质水浴加热融化，搅拌均匀保温。将干浸膏粉和枸橼酸混合均匀后加入到融化的基质中，搅拌，混匀，倒入涂有润滑剂的栓模中，冷却，刮平，取出即得。

本发明外用药物制剂具有毒性低、刺激性小、病人可以自己用药、成本低的优点。

具体实施方式

实施例1         阴道用泡腾片

干浸膏粉              100g

枸橼酸                37.6g

碳酸氢钠              35g

富马酸                2.6g

羧甲基淀粉钠          6g

tween80               1.8g

乳糖                  50g/100片

分别称取处方量的干浸膏粉、辅料和泡腾崩解剂，混合均匀，加入tween80的乙醇溶液，搅拌制软材，20目筛制粒，所得颗粒置于45度恒温干燥箱中鼓风干燥，16目筛整粒，加入富马酸，充分混合均匀，用椭圆形异形冲模压片。

上述泡腾片经质量标准检测结果为：

性状：表面完整光滑，无色斑的黄棕色椭圆形片。

鉴别：取泡腾片粉碎，称取粉末约1.5g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试液。另取丹参素对照品、芍药苷对照品和川芎标准药材适量用甲醇处理后，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VIB)试验，吸取对照品溶液、供试品溶液各10μl，分别点于0.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G板上，点三块板，分别于苯-乙酸乙酯-氯仿-甲酸-甲醇(7∶10∶1∶1.2∶0.5)、乙酸乙酯-冰醋酸-水(11∶2∶2)、石油醚-乙酸乙酯(3∶1)展开，展距10cm，晾干，分别1％三氯化铁-1％铁氰化钾(1∶1，临用新配)溶液、2.5％香草醛硫酸溶液、7％磷钼酸溶液，加热烘至斑点显色清晰。供试品色谱图中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色斑点。

检查：pH4~5，发泡量≥15ml，崩解时限，片重差异按中国药典2000年执行。

含量测定：高效液相法测定泡腾片中丹参素和芍药苷的含量。

          每片含丹参素＞0.65mg，芍药苷＞4.8mg。

实施例2  阴道用泡腾片

干浸膏粉          100g

枸橼酸            12.7g

酒石酸            25.4g

碳酸氢钠          45g

富马酸            0.8g

乳糖              25g

吐温              1.2g/100片

分别称取处方量的干浸膏粉、辅料和泡腾崩解剂，混合均匀，加入tween80的乙醇溶液，搅拌制软材，20目筛制粒，所得颗粒置于45度恒温干燥箱中鼓风干燥，16目筛整粒，加入富马酸，充分混合均匀，用椭圆形异形冲模压片。上述泡腾片经质量标准检测结果为：

性状：表面完整光滑，无色斑的黄棕色椭圆形片。

鉴别：取泡腾片粉碎，称取粉末约1.5g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸于，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试液。另取丹参素对照品、芍药苷对照品和川芎标准药材适量用甲醇处理后，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VIB)试验，吸取对照品溶液、供试品溶液各10μl，分别点于0.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G板上，点三块板，分别于苯-乙酸乙酯-氯仿-甲酸-甲醇(7∶10∶1∶1.2∶0.5)、乙酸乙酯-冰醋酸-水(11∶2∶2)、石油醚-乙酸乙酯(3∶1)展开，展距10cm，晾干，分别1％三氯化铁-1％铁氰化钾(1∶1，临用新配)溶液、2.5％香草醛硫酸溶液、7％磷钼酸溶液，加热烘至斑点显色清晰。供试品色谱图中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色斑点。

检查：pH4~5，发泡量≥15ml，崩解时限，片重差异按中国药典2000年执行。

含量测定：高效液相法测定泡腾片中丹参素和芍药苷的含量。

          每片含丹参素＞0.65mg，芍药苷＞4.8mg。

实施例3  阴道用泡腾片

干浸膏粉        100g

枸橼酸          40.1g

碳酸氢钠        33.4g

富马酸          2g

tween80         0.9g/100片

分别称取处方量的干浸膏粉、辅料和泡腾崩解剂，混合均匀，加入tween80的乙醇溶液，搅拌制软材，20目筛制粒，所得颗粒置于45度恒温干燥箱中鼓风干燥，16目筛整粒，加入富马酸，充分混合均匀，用椭圆形异形冲模压片。上述泡腾片经质量标准检测结果为：

性状：表面完整光滑，无色斑的黄棕色椭圆形片。

鉴别：取泡腾片粉碎，称取粉末约1.5g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试液。另取丹参素对照品、芍药苷对照品和川芎标准药材适量用甲醇处理后，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000版一部附录VIB)试验，吸取对照品溶液、供试品溶液各10μl，分别点于0.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G板上，点三块板，分别于苯-乙酸乙酯-氯仿-甲酸-甲醇(7∶10∶1∶1.2∶0.5)、乙酸乙酯-冰醋酸-水(11∶2∶2)、石油醚-乙酸乙酯(3∶1)展开，展距10cm，晾干，分别1％三氯化铁-1％铁氰化钾(1∶1，临用新配)溶液、2.5％香草醛硫酸溶液、7％磷钼酸溶液，加热烘至斑点显色清晰。供试品色谱图中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色斑点。

检查：pH4~5，发泡量≥15ml，崩解时限，片重差异按中国药典2000年执行。

含量测定：高效液相法测定泡腾片中丹参素和芍药苷的含量。

          每片含丹参素＞0.65mg，芍药苷＞4.8mg。

药效学研究结果表明：本发明制剂具有修复苯酚胶所致大鼠阴道、宫颈组织损伤的作用，对宫颈组织的修复作用强于阴道组织；具有改善血液高粘凝状态，抑制红细胞聚集的趋势。在角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的试验中，复方中药阴道泡腾片显著降低角叉菜胶性足肿胀度和肿胀率，且呈明显的剂量相关性。大鼠棉球肉芽肿试验显示，108mg/只复方中药阴道泡腾片显著降低大鼠肉芽肿重和每100g肉芽肿重。采用复方中药阴道泡腾片浸膏粉对急性盆腔炎大鼠给药第七天、第十四天和第二十八天及慢性盆腔炎大鼠给药一个月的各项指标可见，该药对子宫肿胀有明显抑制作用，能够保持动物的正常发情，减轻子宫的损伤，降低抗体水平。给药二十八天大剂量组大鼠血液流变学指标中全血高、中、低切粘度有下降趋势，高、中、低切还原粘度和对照组比为低，并见显著差异，且中、小剂量也见明显下降趋势。对慢性盆腔炎也能保持动物的正常发情，减轻对动物子宫的病理损伤。总之表明该药对试验性急、慢性盆腔炎，疗效确切。

急性毒性试验结果表明：对大鼠灌胃最大给药量为临床用量260倍，泡腾片剂对阴道给药最大给药量相当人临床用108倍。实验未见动物有明显中毒症状和反应。

阴道刺激试验结果表明：该制剂对兔阴道给药仅见阴道壁充血，轻度中性白细胞浸润，未见明显炎症反应，属轻度刺激，对豚鼠皮肤过敏试验结果也显示，该制剂对豚鼠未见有过敏反应，符合局部用药的安全要求。

阴道给药对大鼠八周的长期毒性试验结果显示：未见大鼠一般症状有明显毒性反应，体重增长，进食正常。三剂量210mg/kg、420mg/kg和840mg/kg经阴道给予大鼠，未见血常规(RBC、WBC、Plat、Hb、中性C、淋巴C、凝血时间)，血液生化(ALP、AST、AKP、TBIL、TP、ALB、T-CHO、Urea、Cr、Glu)和尿常规(尿pH、尿糖、尿蛋白、镜检：RBC、WBC、管型)有明显改变，脏器/体重系数，各组也未见明显区别。

病理学检查表明：肉眼对脏器的观察，各组大鼠阴道未见明显强刺激作用。

组织切片的显微镜下的病理学检查结果显示：各重要脏器如心、肝、肾、脑、肺、肾上腺等无明显毒性病变表现。阴道未见出血、变性、坏死、严重角化等病理改变。其余附件如子宫、卵巢也基本正常。

表1-表25为本发明阴道泡腾片部分动物实验数据。

实施例4             阴道用栓剂

干浸膏粉            100g(50％)

PEG4000             70g

PEG400              30g

取PEG4000和PEG400水浴加热熔化，加干浸膏粉混匀，倒入涂有液状石蜡的栓模中，冷却、刮平、即得。

实施例5             阴道用栓剂

干浸膏粉            100g

半合成脂肪酸酯      52g

枸橼酸              2g

取半合成脂肪酸酯水浴加热融化，搅拌均匀保温。将干浸膏粉和枸橼酸混合均匀后加入到融化的基质中，搅拌，混匀，倒入涂有肥皂汀的栓模中，冷却，刮平，制得栓剂。

实施例6          阴道用栓剂

干浸膏粉            100g

S-40                86g

吐温60              14g

取S-40和吐温60水浴加热熔化，将干浸膏粉加入基质研磨均匀，保温灌入涂有液状石蜡的栓模，即得。

表2  复方阿胶阴道泡腾片对大鼠棉球肉芽肿的影响(X±SD)

表3  复方阿胶阴道泡腾片对急性盆腔炎大鼠子宫·卵巢/体重系数的影响

与模型对照组比较，*p＜0.05。

表4  复方阿胶阴道泡腾片对急性盆腔炎大鼠子宫肿胀率的影响

与模型对照组比较，*p＜0.05。

表5  复方阿胶阴道泡腾片对急性盆腔炎大鼠发情率的比较

与模型对照组比较，*p＜0.05(卡方检验)。

表6  复方阿胶阴道泡腾片对急性盆腔炎大鼠血清IgG的影响

与模型对照组比较，*p＜0.05。

表7  复方阿胶阴道泡腾片对急性盆腔炎大鼠血液流变学的影响

             (给药第7天，n＝8，空白n＝6)

表8  复方阿胶阴道泡腾片对急性盆腔炎大鼠血液流变学的影响

            (给药第14天，n＝8，空白n＝6)

表9  复方阿胶阴道泡腾片对急性盆腔炎大鼠血液流变学的影响

                (给药第28天，n＝8)

与模型对照组比较，*p＜0.05。

表10  复方阿胶阴道泡腾片对慢性盆腔炎大鼠子宫/体重系数、肿胀率、发情

      率及血清LgG的影响(n＝10，空白对照组n＝8)

与模型对照组比较，*p＜0.05。

表11  复方阿胶阴道泡腾片(浸膏粉)中毒症状及逐日死亡数

表12  复方阿胶阴道泡腾片(浸膏粉)急性毒性LD₅₀及95％可信限区间

表13  复方阿胶阴道泡腾片急性毒性情中毒症状及逐日死亡数

表14  复方阿胶阴道泡腾片急性毒性LD₅₀及95％可信限区间

表15  复方阿胶阴道泡腾片多次刺激对阴道粘膜局部反应肉眼检查结果

表16  复方阿胶阴道泡腾片对家兔阴道粘膜刺激作用的病理检查  n＝4

表17  复方阿胶阴道泡腾片对豚鼠皮肤过敏试验结果

表18  复方阿胶阴道泡腾片长毒试验(阴道)

      对雌性大鼠体重变化的影响(n＝20)

表19  复方阿胶阴道泡腾片长毒试验(阴道)

      对雌性大鼠进食量的影响(n＝20)

表20  复方阿胶阴道泡腾片雌性大鼠(阴道)慢毒试验脏器/体重系数

      《脏器重(g)体重(g)×100％》    (实验期)    n＝10

表21  复方阿胶阴道泡腾片雌性大鼠(阴道)慢毒试验恢复期脏器/体重系数

        《脏器重(g)体重(g)×100％》       (恢复期)    n＝10

表22  复方阿胶阴道泡腾片雌性大鼠(阴道)慢毒试验

      血液常规指标比较    (实验期)   n＝10

表23  复方阿胶阴道泡腾片雌性大鼠(阴道)慢毒试验

      血液常规指标比较    (恢复期)   n＝10

表24  复方阿胶阴道泡腾片雌性大鼠(阴道)慢毒试验

      血液生化指标比较   (实验期)   n＝10

表25  复方阿胶阴道泡腾片雌性大鼠(阴道)慢毒试验

      血液生化指标比较     (恢复期)  n＝10

Claims (8)

1.一种治疗盆腔炎的外用药物制剂，其特征在于由下列中药原料药：阿胶、川芎、白茅花、赤芍、丹皮、党参、丹参、泽泻、茯苓和猪苓，加以药物辅料，制成阴道用泡腾片或栓剂；

其中，所述的中药原料药按制备800克干浸膏粉为准，单位：克，按重量配比：阿胶500、川芎125、白茅花75、赤芍150、丹皮150、党参250、丹参200、泽泻150、茯苓150、猪苓200，通过下述方法制备：

(1)将所需量的各味中药洗净、干燥、粉碎成粗颗粒；

(2)将白茅花、赤芍、丹皮、党参、丹参、泽泻、茯苓、猪苓加入一定量的水加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至粘稠状；

(3)提取川芎挥发油，并入上述浓缩液中，低温真空干燥，粉碎；

(4)将阿胶细粉加入其中混匀，得到干浸膏粉。

2.按权利要求1所述的治疗盆腔炎的外用药物制剂，其特征在于所述的泡腾片是在所述原料药或提取物中填加酸碱系统崩解剂、填充剂和润滑剂，或直接压片，或制粒后压片。

3.按权利要求2所述的治疗盆腔炎的外用药物制剂，其特征在于所述的泡腾片按下述配比：

干浸膏粉    100g

枸橼酸      12～42g

酒石酸      25～40g

碳酸氢钠    30～46g

乳糖        0～50g

富马酸      0～3g

tween80     0.6～1.8g

按下述方法制备：分别称取处方量的干浸膏粉、辅料和泡腾崩解剂，混合均匀，加入tween80的乙醇溶液，搅拌制软材，20目筛制粒，所得颗粒置于45度恒温干燥箱中鼓风干燥，16目筛整粒，加入润滑剂，充分混合均匀，用椭圆形异形冲模压片。

4.按权利要求2所述的治疗盆腔炎的外用药物制剂，其特征在于所述的酸为枸橼酸或酒石酸；碱为碳酸氢钠或碳酸钠；酸碱系统崩解剂中的酸碱摩尔比为1∶3～3∶1。

5.按权利要求2所述的治疗盆腔炎的外用药物制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉或微晶纤维素。

6.按权利要求2所述的治疗盆腔炎的外用药物制剂，其特征在于所述的润滑剂选自富马酸、PEG6000或十二烷基硫酸钠。

7.按权利要求1所述的治疗盆腔炎的外用药物制剂，其特征在于所述的栓剂按下述配比：

干浸膏粉    100g

基质        52～100g

枸橼酸      0～4g

按下述方法制备：取基质水浴加热融化，搅拌均匀保温。将干浸膏粉和枸橼酸混合均匀后加入到融化的基质中，搅拌，混匀，倒入涂有润滑剂的栓模中，冷却，刮平，取出即得。

8.按权利要求7所述的治疗盆腔炎的外用药物制剂，其特征在于所述的基质为甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯(40)单硬脂酸类、泊洛沙姆或半合成脂肪酸甘油酯类。