CN1683001A - 一种治疗痛风的中药制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗痛风的中药制剂，特别是用黄柏、茵陈、苍术、苦参、丹参、猪苓、泽泻、桂枝等中药制成的中药制剂。
Description
技术领域：
本发明涉及一种治疗痛风的中药制剂，特别是用黄柏、茵陈、苍术、苦参、丹参、猪苓、泽泻、桂枝等中药制成的中药制剂。
背景技术：
痛风是一种嘌呤代谢紊乱引起的疾病。痛风的临床表现主要有急慢性痛风性关节炎、关节畸形、尿路结石、肾脏病变等。其中以关节疼痛为主要症状，其临床表现类似中医“痹证”、“历节”等。《金匮要略》中“历节病”的症状特点为“疼痛如制掣”、“脚肿如脱”、“不可屈伸”，与痛风性关节炎临床表现极为相似，临床验证其所创制的乌头汤、桂枝芍药知母汤疗效确切。而以后《格致余论》、《医学正传》、《张氏医通》等也曾有痛风的病名出现，系指关节疼痛日久及疼痛走注不定的风痹[新中医，1999，31(9)：54.]。如《丹溪心法·痛风》曰：“四肢百节走痛是也”、“肢节肿痛，脉涩数者，此是瘀血”。还指出：“寒湿郁痹阴分，久则化热攻痛”。《张氏医通·痛风》指出“肥人肢节痛，多是风湿痰饮流注”。《类证治裁·痛风》中说痛风是“寒湿郁痹阴分，久则化热致病”。《证治准绳·痛风》认为痛风是由“风湿客于肾经，血脉瘀滞”所致。清代《得心集医案·诸痛门·四肢肿痛》云：“四肢肿痛，手掌足跗尤甚，此必热伤营血，血液涸而不流，名为痛风是也。”以后大多数学者、医家则认为本病属于中医痹证范畴，证型为热痹或湿热痹。从这些典籍对“痛风”的病因、临床表现及治疗作了详细的描述。结合现代医学认为本病由于嘌呤代谢紊乱致命名尿酸盐沉积在关节囊、滑囊、软骨、骨质、肾脏、皮下及其他组织而引起病损及炎性反应的一种疾病。其临床特征为高尿酸血症伴急性痛风性关节炎反复发作。痛风石沉积，病程迁延则表现为慢性痛风性关节炎和关节畸形。常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石形成。。其病因、病机主要是风湿或寒湿之邪郁久不解，而为湿热。或为外感湿热之邪所侵，或因嗜食膏梁厚味，湿热久蕴而热化，或湿热下注足部，与气血相搏，乃发痛风。湿郁成热，湿热相搏，阻碍气血而成。临床表现类似“痹证”、“历节”等，中医采取辨证论治的方法，对发作期、缓解期的不同证型采取不同的治疗方法，已取得了一定的成就(南京中医药大学学报2003年9月第19卷第5期)。但有学者指出：“痹证”中医临床多指因风寒湿气乘虚侵袭，经络痹阻，气血凝滞而致的以肢体关节疼痛、酸楚、麻木重着及活动障碍为主要表现，它与现代医学所讲的主要与血尿酸过高引起的痛风，非属一病。现代中医临床多因患者关节疼痛而诊断为痹证，并以祛风除湿法治之，关节症状虽可得暂缓，但不能有效降低血尿酸，有近效而无远功。从发病看，痛风多发于中老年男子，且多有家族史；其人每形体丰腴，嗜醇酒肥甘厚味；证候初起多发于第一跖趾关节，红肿热痛，夜间发作者居多，虽可多关节发病，但痛处固定，日久可见痛风结节或溃流脂浊，或伴腰痛尿血、溺赤涩痛，甚则尿闭呕逆等。究其因，或先天禀赋不足，或年迈脏气衰弱，或不节饮食，沉湎醇酒，恣啖膏粱，致脏腑功能失调。脾失健运，升清降浊无权；肾乏气化，分清别浊失司。清气不升，郁而化热；浊阴不降，蕴而酿毒，浊毒随之而生。浊毒滞留血中，不得泄利，愈滞愈甚，瘀结为患，发为痛风，邪生于内，而非受于外，名为风而非风；或痹阻经络突发骨节剧痛，或兼夹凝痰变生痛风结节。久之，痰浊瘀腐则见溃流脂浊，痰瘀胶固而致僵肿畸形。如湿浊蕴热煎熬尿液，可见石淋尿血；浊毒久稽，损伤脾肾，寒热杂错，浊毒壅塞三焦而有关格险恶之症。凡此诸症，皆浊毒瘀滞为患，非风寒湿邪所致(山东中医杂志2003年7月第22卷第7期)。
痛风是一种嘌呤代谢紊乱引起的疾病。西药治疗如秋水仙碱、保泰松、消炎痛及激素类可以控制其急性发作，但毒副作用也随之而来，如胃肠道反应、白细胞减少、向心性肥胖等。中医中药治疗痛风性关节炎积累了丰富的经验，但从文献报道来看，主要是辨证论治组方，目前中药市场上治疗痛风性关节炎的中成药甚少，中医采取辨证论治的方法，对发作期、缓解期的不同证型采取不同的治疗方法，已取得了一定的成就，其治疗也已显出诸多优越性(南京中医药大学学报2003年9月第19卷第5期)。如方策等分型辨治痛风性关节炎，湿热蕴结型用四妙散加减；瘀热阻滞型用枝藤汤加减；痰浊阻滞型用涤痰汤加减；肝肾阴虚型用六味地黄汤加减。日服1剂，水煎分3次服。结果本组112例，显效78例，有效28例，无效6例，有效率94.6％，说明本方活血散结，清热解毒，疗效满意(.辽宁中医杂志，2000，27(2)：66.)。杨润兰把痛风性关节炎分急性发作期及缓解期辨证用药。急性期表现为湿热瘀滞经络，治以祛风清热、利湿祛瘀通络，方以宣痹汤为主：防己15g，苦杏仁15g，连翘15g，蚕砂30g，薏苡仁30g，滑石30g，赤小豆30g，法半夏12g，栀子10g。每日2剂水煎分早晚服。缓解期着重扶正祛邪，治以健脾益肾、泄浊通络，方以四君子汤和防己黄芪汤治疗：党参25g，茯苓25g，丹参25g，全蝎8g，炙甘草8g，白术15g，覆盆子15g，补骨脂15g，防己15g，威灵仙15g，赤芍12g，黄芪30g，川萆30g，海风藤30g。每日2剂，水煎分早晚服。结果观察46例中治愈8例，有效32例，无效6例(新中医，1998，30(2)：23.)。邱玉珍等观察自拟痛风汤(苍术10g，汉防己10g，威灵仙10g，川牛膝15g，赤芍15g，萆15g，金钱草15g，黄柏9g，土茯苓30g，山慈姑12g，红花6g)治疗急性痛风性关节炎38例病者用本方，随症加减。日1剂水煎服，重者2日3剂。结果38例共治3个疗程，治愈35例，明显好转3例，总有效率100％(福建中医药，1999，30(1)：5.)。程德华采用自拟“痛风灵”(萆12g，泽泻12g，黄柏12g，木瓜20g，络石藤20g，猪苓15g，鲜生地15g，防己10g，丹皮10g，赤芍10g，全蝎8g，蜈蚣2条，随症加减，日1剂水煎服)治疗痛风性关节炎60例(治疗组)与西药(秋水仙碱0.5mg每小时1次口服，至症状缓解后0.5mg每日2～3次口服；症状控制后12h1次口服)治疗的对照组30例比较疗效，结果治疗组总有效率为88.3％，对照组总有效率为80.0％，2组对急性痛风性关节炎的疗效无显著性差异(P＞0.05)，对慢性痛风性关节炎的疗效有显著性差异(P＜0.01)，治疗组患者实验室指标的改善优于对照组。说明“痛风灵”治疗痛风性关节炎疗效显著，尤以对慢性痛风性关节炎疗效优于西药治疗(中西医结合实用临床急救，1998，5(7)：305.)。李长生观察独活寄生汤加减(独活9g，桑寄生9g，牛膝9g，杜仲9g，秦艽9g，茯苓9g，川芎9g，人参9g，白芍9g，细辛3g，甘草3g，桂枝6g，防风6g，当归12g，生地20g)治疗痛风性关节炎，，随症加减，日1剂水煎服，连用10日为1个疗程，结果本组30例，用1～3个疗程，治愈19例，好转9例，无效2例总有效率93.33％(福建中医药，2000，31(1)：37.)。张文明等观察白虎加桂枝汤治疗急性痛风关节炎的临床疗效，发热重者加柴胡，重用生石膏；疼痛剧烈加延胡；高血压头痛加夏枯草、龙胆草；口干咽燥加生地、玄参；大便秘结加大黄。日1剂水煎服，7日为1个疗程，用1～2个疗程.结果本组34例，临床治愈16例，显效10例，有效7例，无效1例，总有效率97.06％(时珍国医国药，2001，12(7)：670.)。另外，诸如黄连解毒汤、麻黄连翘赤小豆汤、大承气汤等方药都被用来治疗痛风性关节炎，临床疗效也都比较满意(河南中医药学刊，2001，16(4)：58.湖南中医杂志，1997，13(6)：15.中国中医药科技，2001，8(5)：278.)。焦柏魁等用痛风宁胶囊(金银花、连翘、白花蛇舌草、黄柏、败酱草、薏苡仁、羌活、独活、桑枝、地丁、防风、地龙、黄芪、延胡索等，研细末，装胶囊，每粒含生药0.35g)治疗痛风性关节炎，每日10粒，分3次口服，2个月为1个疗程。结果本组58例，治愈43例，好转12例，无效3例(中医药信息，2000，17(2)：32.)。还有报道采用神犀丹、新癀片等中成药来治疗该病(陕西中医，1997，18(11)：499.中国中西医结合杂志，2000，20(3)：232.)。近年来很多中医学者尝试应用中药、针刺等外治法治疗该病，取得较好疗效(中国中西医结合外科杂志2003，9(4)：223)。
目前中药市场上治疗痛风性关节炎的中成药甚少，但大多数学者、医家则认为本病属于中医痹证范畴，证型多为热痹或湿热痹。所以这类中成药亦可治疗本病。主要有以下品种。
湿热痹片(颗粒)：苍术、川牛膝、地龙、防风、防己、萆、黄柏、连翘、忍冬藤、桑枝、威灵仙、薏苡仁。祛风除湿，清热消肿、通络定痛。用于湿热痹证，症见肌肉或关节红肿热痛，有沉重感，步履艰难，发热，口渴不欲饮，小便黄淡。
风痛安胶囊：防己、桂枝、海桐皮、滑石粉、黄柏、姜黄、连翘、木瓜、忍冬藤、石膏、通草、薏苡仁。清热利湿，活血通络。用于急、慢性风湿性关节炎。克痹骨泰胶囊：石见穿、白花蛇舌草、元胡、没药、血竭、土鳖虫、巴戟天。清热化湿，活血通络。用于类风湿性关节炎。
中医采取辨证论治的方法，对发作期、缓解期的不同证型采取不同的治疗方法，已取得了一定的成就，其治疗也已显出诸多优越性。但从文献报道来看，主要是辨证论治组方，目前中药市场上的中成药不多，现有药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。
本发明提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物。因此一种安全有效的治疗药物正是痛风患者和市场所急需的。
发明内容：
本发明提供由黄柏、茵陈、苍术、苦参、丹参、猪苓、泽泻、桂枝制成的中药复方制剂，该制剂具有清热利湿，活血止痛的功效。主治湿热阻滞型急性痛风性关节炎。
本发明配方中黄柏味苦.性寒。归肾、膀胱、大肠经。本品气味具厚，性主沉降，能清郁热，泻湿热，厚肠胃，燥湿邪，为清泻下焦湿热的要药，故为方中君药。茵陈味微苦、微辛，性微寒。归脾、胃、膀胱经。助君药清热利湿；丹参苦，微寒。归心肝经。功专活血止痛。《本草汇言》谓其“善治血分，去滞生新，调经顺脉之药用。……故《明理论》以丹参一物，而有四物之功”。以上二味共为方中臣药。苍术味辛、苦.性温。归脾、胃、肝经。燥湿健脾.祛风通痹，“能健胃安脾，诸湿肿非此不能除”(《珍珠囊》)。苦参味苦，性寒。归心、肺、肾、大肠经。佐君药清热燥湿，配猪苓、泽泻“利水而泄下”(《本草纲目》)，使湿邪去而不再生。以上四味共为方中佐药。桂枝温通血脉，温阳化气行水。全方多用苦寒之品，祛湿之力颇强，少佐桂枝等药，具辛开苦降之效；配苍术攻利之中不失补益，扶正祛邪。又“桂枝有横通肢节的特点”(《用药心得十讲》)。故为方中佐使。全方紧扣病机，共奏清热利湿，活血止痛之功。本发明的中药制剂，其处方组成如下：
黄柏333-1332份 茵陈333-1332份 苍术333-1332份 苦参333-1332份
丹参500-2000份 猪苓416-1666份 泽泻250-1000份 桂枝250-1000份
优选的处方组成如下：
黄柏499-888份 茵陈499-888份 苍术499-888份 苦参499-888份
丹参750-1333份 猪苓624-1110份 泽泻375-666份 桂枝375-666份
最优选的处方组成如下：
黄柏666.7份 茵陈666.7份 苍术666.7份 苦参666.7份
丹参1000.0份 猪苓833.3份 泽泻500.0份 桂枝500.0份
以上组成中，份是重量份，重量是以生药计算的，每份若以克为单位，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000克，口服液1000ml等。
作为颗粒剂可以制成不同的包装量，如0.5克-5克/袋。
以上组成，若以克为单位，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
本发明的中药制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。最优选的是颗粒剂。
本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。
本发明的中药制剂可以通过以下方法制备。将处方中黄柏、苦参粉碎成最粗粉，加70％乙醇回流提取三次，滤液合并，回收乙醇至无醇味，药渣加6倍量水回流提取一次，滤液与醇提清膏合并浓缩至相对密度约1.35，干燥，粉碎，备用；将丹参、泽泻、猪苓加约95％乙醇回流提取二次，滤液合并，药渣留用；滤液回收乙醇至无醇味，干燥，粉碎，备用；将茵陈、苍术、桂枝药材粉碎成最粗粉，加6倍量水浸泡1小时，蒸馏提取8小时，收集芳香油及芳香水，加入β-环糊精约40g，混匀，加热至60℃，搅拌，包合1小时，冷藏4小时，抽滤，沉淀于60℃以下干燥，粉碎，备用；药液及药渣留用；将丹参、泽泻、猪苓、茵陈、苍术、桂枝药渣混合，加水回流提取三次，滤液与提取挥发油时的药液合并，浓缩至相对密度约1.35，干燥，粉碎，备用；将茵陈、苍术、桂枝芳香油的β-环糊精包合物细粉与微粉硅胶，按等量递增法混匀，再与上述其他浸膏粉混匀，该混合物作为药物制剂的活性成分，与药物可接受的载体混合制成药物制剂。
具体可以是：
将处方中黄柏、苦参粉碎成最粗粉，加70％乙醇(8；7；6倍)回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，第三次0.5小时，滤液合并，回收乙醇至无醇味，药渣加6倍量水回流提取一次，提取1小时，滤液与醇提清膏合并浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约230g)。将丹参、泽泻、猪苓加约95％乙醇(8；7倍)回流提取二次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味，干燥，粉碎，备用(约100g)。将茵陈、苍术、桂枝药材粉碎成最粗粉，加6倍量水浸泡1小时，蒸馏提取8小时，收集芳香油(约5ml)及芳香水(约280ml)，加入β-环糊精约40g，混匀，加热至60℃，搅拌(100转/分钟)，包合1小时，冷藏4小时，抽滤，沉淀于60℃以下干燥，粉碎，备用(约35g)。药液及药渣留用。将丹参、泽泻、猪苓、茵陈、苍术、桂枝药渣混合，加水回流提取三次(9；8；7倍)，第一次2.0小时，第二次1.5小时，第三次1.0小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约680g)。将茵陈、苍术、桂枝芳香油的β-环糊精包合物细粉与微粉硅胶约40g，按等量递增法混匀，再与上述其他浸膏粉混匀，加适量86％乙醇制软材，12目筛制粒，60~80℃干燥。14目筛整粒，灭菌，包装，即得。制成约1000g(每g相当于生药量5.5g)。
本发明优选的配方制成的中药制剂(称为痛风宁)经湖南中医学院第一附属医院100例临床观察，结果显效86例，有效14例，总有效率为100％。服药1周后，57％的患者白细胞计数恢复正常，70％的患者血尿酸水平降至正常。与治疗前比较，经配对u检验，P＜0.01，有显著意义(湖南中医杂志第19卷第6期)。临床前药效学研究表明：痛风宁颗粒能抑制尿酸钠结晶(MSU)引起的大鼠足跖肿胀，对MSU诱导家兔急性痛风性关节炎，能显著降低其关节液中的白细胞数及明显减轻关节滑膜组织的炎症反应程度。能显著抑制由蛋清引起的大鼠足肿胀及由二甲苯致小鼠耳肿胀，能明显抑制大鼠肉芽肿的形成。对小鼠由醋酸诱发的扭体反应及热刺激引起的痛反应具有明显的抑制作用。
药效学研究方面：痛风宁颗粒能抑制尿酸钠结晶(MSU)引起的大鼠足跖肿胀，对MSU诱导家兔急性痛风性关节炎，能显著降低其关节液中的白细胞数及明显减轻关节滑膜组织的炎症反应程度。能显著抑制由蛋清引起的大鼠足肿胀及由二甲苯致小鼠耳肿胀，能明显抑制大鼠肉芽肿的形成。对小鼠由醋酸诱发的扭体反应及热刺激引起的痛反应具有明显的抑制作用。
急性毒性研究：小鼠灌胃给予痛风宁颗粒LD50为163.3g生药/kg，95％的可信限为144.5-184.4g生药/kg。大鼠灌胃给予痛风宁颗粒最大给药剂量为75.6g生药/kg，约相当于临床用药剂量的68.7倍。
长期毒性研究：1、大鼠长期毒性试验：本实验选用SD大鼠，灌胃给予痛风宁颗粒，研究其反复多次给药长期毒性试验。给药剂量分别为13.5，27，54g生药/kg，约相当于临床剂量的12.3、24.5、49.1倍。给药周期为三个月。观察下列指标：一般观察(如外观体征和行为活动、粪便性状和食量消耗、体重变化等)。血液学指标(红细胞计数、血红蛋白、白细胞总数及其分类、血小板)。血液生化指标(天门冬氨酸氨基转换酶、丙氨酸氨基转换酶、碱性磷酸酶、尿素氮、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、总胆固醇、血清肌酐)。尿液常规分析。系统尸检和病理组织学检查。结果显示：
①一般观察：给药期间未见动物死亡。给药初期高剂量组部分动物活动减少，其它动物给药期间外观体征，行为活动正常，大小便正常，饮食正常。各组动物体重均增加，但高剂量组增长速度较对照组稍慢。
②血液学：给药末期及恢复期，血液学各项指标(RBC、Hb、WBC、GRAN、MID、LYM)，药物组与对照组比较，差异无显著性意义。
③血液生化指标：给药末期高剂量组与对照组比较，AST、ALT升高，但差异无显著性意义。其它各项指标，药物组与对照组比较，差异无显著性意义。
④尿液分析：给药末期及恢复期，尿液常规检查(尿胆原、胆红素、酮体、隐血、蛋白质、葡萄糖、PH、亚硝酸盐)，药物组与对照组比较，差异无显著性意义。
⑤系统尸检和病理组织学检查：肉眼观察各组动物脏器未见异常。对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、脑、睾丸、子宫、卵巢等脏器称重，计算脏器系数，结果药物组与对照组比较，差异无显著性意义。对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、前列腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢、脑、胃、十二指肠、膀胱等组织病理组织学检查，除个别动物个别脏器有轻度病变外，其它未见明显异常。
根据以上结果推测，痛风宁颗粒大鼠灌胃给药，连续三个月，中毒剂量为54g生药/kg，安全剂量为27g生药/kg，无毒剂量为13.5g生药/kg。
2、Beagle犬长期毒性试验：本实验选用Beagle犬口服给药痛风宁颗粒，反复多次给药研究其长期毒性试验。给药剂量分别为8，16，32g生药/kg，约相当于临床剂量的7.3、14.5、29.1倍。给药周期为13周。观察下列指标：一般观察(如行为活动、恶心呕吐、流涎、大小便和食量消耗、体重变化等)。心电检查(II导联ECG)。血液学指标(红细胞计数、血红蛋白、白细胞总数及其分类、血小板、凝血时间)。血液生化指标(天门冬氨酸氨基转换酶、丙氨酸氨基转换酶、碱性磷酸酶、尿素氮、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、总胆固醇、血清肌酐)。尿液常规分析。系统尸检，脏器称重，计算脏器系数和病理组织学检查。试验结果显示：
①一般观察：给药期间无动物死亡。高剂量组部分动物给药后活动减少，个别动物给药初期有轻度恶心呕吐反应或流诞反应。各组动物体重均增加。进食量、大小便以及眼科检查无明显异常。
②心电检查：给药前、给药期间及恢复期，心电图各指标(P-R、QRS、Q-T、HR、ST)无明显异常。
③血液学：给药前和给药期间及恢复期，血液学各项指标(RBC、Hb、WBC、GRAN、MID、LYM、CT)无明显异常。
④血液生化指标：给药后中期，末期，其高剂量组AST、ALT较对照组有升高的趋势，但差异无显著性意义。其它指标无异常。
⑤尿液分析：给药前、给药期及恢复期，尿液常规检查(尿胆原、胆红素、酮体、隐血、蛋白质、葡萄糖、PH值、亚硝酸盐、红细胞、白细胞)，未见明显异常。
⑥系统尸检和病理组织学检查：肉眼观察各组动物脏器未见异常。对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、睾丸、子宫、卵巢等脏器称重，计算脏器系数，结果显示药物组与对照组比较，差异无显著性意义。对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、胰腺、前列腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢、脑、胃、十二指肠、膀胱、视神经等组织病理检查，除个别动物个别脏器有轻度病变外，其它未见明显异常。
根据以上结果推测，Beagle犬口服给药痛风宁颗粒，连续13周，其安全剂量为32g生药/kg。
主要药效学数据如下：
表1对大鼠痛风性关节炎的影响(n＝10，X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 致炎前足跖体积(ml) | 致炎后不同时间肿胀度(ml) | ||||
| 1h | 2h | 4h | 6h | 8h | |||
| 对照组消炎痛痛风宁痛风宁痛风宁 | 0.0253612 | 1.52±0.101.49±0.111.55±0.101.55±0.131.56±0.12 | 0.63 ±0.210.33±0.15**0.51±0.120.34±0.13**0.29±0.12** | 0.69±0.190.36±0.13**0.53±0.11*0.37±0.11**0.31±0.12** | 0.74±0.200.45±0.13**0.61±0.110.47±0.13**0.40±0.12** | 0.62±0.200.39±0.10**0.52±0.110.45 ±0.12*0.39±0.12** | 0.57±0.190.38±0.13*0.47±0.110.40±0.12*0.38±0.12* |
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.0 1。
表2对MSU所致家兔炎性关节积液中白细胞数的影响
(n＝8，X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | WBC数(×109/L) |
| 模型组消炎痛痛风宁痛风宁痛风宁 | -0.0151.53.06.0 | 10.67±2.324.48±2.98**9.28±3.867.21±2.58**4.97±2.60** |
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表3对MSU所致家兔关节炎模型滑膜组织炎症反应的影响
(n＝8，X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 炎症动物数 | ||||
| - | + | ++ | +++ | P值 | ||
| 正常组模型组消炎痛痛风宁痛风宁痛风宁 | --0.0151.53.06.0 | 800001 | 001025 | 027252 | 060610 | ＜0.01(1)＜0.05(2)＞0.05(2)＜0.05(2)＜0.01(2) |
统计学方法：Ridit检验。(1)与正常组比较，(2)与模型组比较。
表4对大鼠蛋清性足跖肿胀的影响(n＝10，X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 致炎前足跖体积(ml) | 致炎后不同时间肿胀度(ml) | |||
| 1h | 2h | 4h | 6h | |||
| 对照组阿司匹林痛风宁痛风宁痛风宁 | -0.13612 | 1.55±0.111.57±0.121.53±0.141.58±0.111.53±0.12 | 0.50±0.110.34±0.10**0.40±0.10U0.37±0.10*0.36±0.11* | 0.52±0.100.37±0.09**0.43±0.10*0.40±0.11*0.37±0.10** | 0.48±0.100.30±0.09**0.41±0.110.33±0.10**0.30±0.10** | 0.38±0.100.22±0.10**0.32±0.140.23±0.10**0.20±0.11** |
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表5对小鼠耳肿胀的影响(n＝10，X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 肿胀度(mg) |
| 对照组阿司匹林痛风宁痛风宁痛风宁 | -0.24.59.018.0 | 14.60±2.7611.44±2.58*13.23±2.6511.89±2.92*10.44±2.00** |
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表6对棉球肉芽肿的影响(n＝10，X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 肉芽肿重量(mg) | 抑制率(％) |
| 对照组阿司匹林组痛风宁痛风宁痛风宁 | -0.13612 | 57.47±16.2330.47±10.73**42.42±11.27*38.26±12.70**32.28±9.00** | 47.026.233.443.8 |
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表7镇痛作用(热板法)(n＝10，X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 正常值 | 给药后不同时间痛阈值(秒) | |
| 1h | 2h | |||
| 对照组阿司匹林痛风宁痛风宁痛风宁 | -0.24.59.018.0 | 22.7±4.622.9±4.023.2±3.621.5±4.322.8±3.4 | 25.2±8.736.7±11.6*27.9±9.534.7±9.5*35.0±7.9* | 24.2±8.634.5±11.0*26.1±11.029.0±9.432.0±7.9* |
与对照组比较*P＜0.05。
表8镇痛作用(扭体法)(n＝10，X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 扭体次数(次/20min) |
| 对照组阿司匹林痛风宁痛风宁痛风宁 | -0.24.59.018.0 | 24.2±7.111.8±7.6**20.4±5.917.6±4.8*13.7±8.0** |
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
结论：
痛风是长期嘌呤代谢障碍，血尿酸增高引起组织损伤的一种异质性疾病，属于中医“痹症”的范畴。现代实验研究表明，MSU沉积于关节组织是痛风发作的主要原因。本试验研究显示，本发明的能抑制MSU引起的大鼠足跖肿胀，对MSU诱导家兔急性痛风性关节炎，能显著降低其关节液中的白细胞数及减轻炎症反应程度。能显著抑制大鼠蛋清性足肿胀及二甲苯致小鼠耳肿胀，能明显抑制大鼠肉芽肿形成。提示痛风宁颗粒具有明显的抗炎作用。此外，痛风宁颗粒还能提高小鼠热刺激的痛阈值，显著抑制醋酸诱发的扭体反应，具有镇痛作用。
以下通过临床实验数据进一步说明本发明：
1、临床资料
1.1一般资料本组100例均为本院门诊和住院病人。其中男性97例，女性3例；年龄最小21岁，最大73岁，平均48.8岁；病史最短1天，最长13年；首次发病43例，反复发病57例；血尿酸值390～780μmol/L，平均552.30μmol/L；细胞计数，平均12.15×109/L；发病部位：第一跖趾关节63例，踝关节18例，第一跖趾关节及踝关节同时发病6例，手部小关节及腕关节7例，膝关节6例。
1.2诊断标准(1)非对称性关节疼痛，常在夜间发作，红肿、压痛、功能障碍；
(2)以往可有发作史，无症状间歇期，发作可自行停止；
(3)血尿酸浓度增高；(4)排除其他疾病引起的手足关节肿痛。
2、治疗方法
口服痛风宁颗粒，每日3次，每次1包。1周为1疗程，连服2～3个疗程。
3、治疗结果
3.1疗效标准 根据国家中医药管理局1995年制定的《中医病证诊断疗效标准》拟定。显效：关节红肿热痛消失，局部无任何反应，活动如常，血尿酸值降至正常范围；好转：关节肿胀消减，疼痛缓解，血尿酸值下降，但未达正常范围；无效：关节红肿热痛症状改变不明显，活动仍受影响，血尿酸值未下降。
3.2治疗结果 本组100例中，显效86例，有效14例，总有效率为100％。服药1周后57％的患者白细胞计数恢复正常，70％的患者血尿酸水平降至正常。与治疗前比较，经配对u检验，P＜0.01，有显著意义(见表1)。
表1治疗前后白细胞及血尿酸变化比较
| 项目 | 治疗前 | 治疗后 | 差值 |
| 白细胞(×109/L)血尿酸(μmol/L) | 12.15±1.04552.30±125.81 | 7.29±2.60360.40±65.18 | 4.86±1.22191.90±63.52 |
注：与治疗前比较，P＜0.01
本发明的优点有三：一是本品既能清热利湿，又能活血止痛，紧扣湿热痹阻经络、关节，气血凝滞的基本病机，不失为治疗痛风性关节炎的良药。二是充分运用现代科研成果。所选药物现代研究证实有较好的消炎镇痛作用，并能有效地降低血尿酸，而未见明显的毒副反应。三是目前中药市场上尚无治疗痛风性关节炎的有效中成药，本发明所选药物药源广，便于推广应用。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明
实施例1
处方：
黄柏666.7g 茵陈666.7g 苍术666.7g 苦参666.7g
丹参1000.0g 猪苓833.3g 泽泻500.0g 桂枝500.0g
工艺：
将处方中黄柏、苦参粉碎成最粗粉，加70％乙醇(8；7；6倍)回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，第三次0.5小时，滤液合并，回收乙醇至无醇味，药渣加6倍量水回流提取一次，提取1小时， 滤液与醇提清膏合并浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约230g)。将丹参、泽泻、猪苓加约95％乙醇(8；7倍)回流提取二次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味，干燥，粉碎，备用(约100g)。将茵陈、苍术、桂枝药材粉碎成最粗粉，加6倍量水浸泡1小时，蒸馏提取8小时，收集芳香油(约5ml)及芳香水(约280ml)，加入β-环糊精约40g，混匀，加热至60℃，搅拌(100转/分钟)，包合1小时，冷藏4小时，抽滤，沉淀于60℃以下干燥，粉碎，备用(约35g)。药液及药渣留用。将丹参、泽泻、猪苓、茵陈、苍术、桂枝药渣混合，加水回流提取三次(9；8；7倍)，第一次2.0小时，第二次1.5小时，第三次1.0小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约680g)。将茵陈、苍术、桂枝芳香油的β-环糊精包合物细粉与微粉硅胶约40g，按等量递增法混匀，再与上述其他浸膏粉混匀，加适量86％乙醇制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，灭菌，包装，即得。制成约1000g(每g相当于生药量5.5g)。
实施例2
处方：
黄柏333g 茵陈333g 苍术333g 苦参333g
丹参500g 猪苓416g 泽泻250g 桂枝250g
工艺：
将处方中黄柏、苦参粉碎成最粗粉，加70％乙醇(8；7；6倍)回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，第三次0.5小时，滤液合并，回收乙醇至无醇味，药渣加6倍量水回流提取一次，提取1小时，滤液与醇提清膏合并浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约230g)。将丹参、泽泻、猪苓加约95％乙醇(8；7倍)回流提取二次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味，干燥，粉碎，备用(约100g)。将茵陈、苍术、桂枝药材粉碎成最粗粉，加6倍量水浸泡1小时，蒸馏提取8小时，收集芳香油(约5ml)及芳香水(约280ml)，加入β-环糊精约40g，混匀，加热至60℃，搅拌(100转/分钟)，包合1小时，冷藏4小时，抽滤，沉淀于60℃以下干燥，粉碎，备用(约35g)。药液及药渣留用。将丹参、泽泻、猪苓、茵陈、苍术、桂枝药渣混合，加水回流提取三次(9；8；7倍)，第一次2.0小时，第二次1.5小时，第三次1.0小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约680g)。将茵陈、苍术、桂枝芳香油的β-环糊精包合物细粉与微粉硅胶约40g，按等量递增法混匀，再与上述其他浸膏粉混匀，加适量86％乙醇制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，灭菌，包装，即得。制成约1000g。
实施例3
处方：
黄柏1332g 茵陈1332g 苍术1332g 苦参1332g
丹参2000g 猪苓1666g 泽泻1000g 桂枝1000g
工艺：
将处方中黄柏、苦参粉碎成最粗粉，加70％乙醇(8；7；6倍)回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，第三次0.5小时，滤液合并，回收乙醇至无醇味，药渣加6倍量水回流提取一次，提取1小时， 滤液与醇提清膏合并浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约230g)。将丹参、泽泻、猪苓加约95％乙醇(8；7倍)回流提取二次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味，干燥，粉碎，备用(约100g)。将茵陈、苍术、桂枝药材粉碎成最粗粉，加6倍量水浸泡1小时，蒸馏提取8小时，收集芳香油(约5ml)及芳香水(约280ml)，加入β-环糊精约40g，混匀，加热至60℃，搅拌(100转/分钟)，包合1小时，冷藏4小时，抽滤，沉淀于60℃以下干燥，粉碎，备用(约35g)。药液及药渣留用。将丹参、泽泻、猪苓、茵陈、苍术、桂枝药渣混合，加水回流提取三次(9；8；7倍)，第一次2.0小时，第二次1.5小时，第三次1.0小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约680g)。将茵陈、苍术、桂枝芳香油的β-环糊精包合物细粉与微粉硅胶约40g，按等量递增法混匀，再与上述其他浸膏粉混匀，加适量86％乙醇制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，灭菌，包装，即得。制成约1000g。
实施例4
处方：
黄柏499g 茵陈499g 苍术499g 苦参499g
丹参750g 猪苓624g 泽泻375g 桂枝375g
工艺：
将处方中黄柏、苦参粉碎成最粗粉，加70％乙醇(8；7；6倍)回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，第三次0.5小时，滤液合并，回收乙醇至无醇味，药渣加6倍量水回流提取一次，提取1小时，滤液与醇提清膏合并浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约230g)。将丹参、泽泻、猪苓加约95％乙醇(8；7倍)回流提取二次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味，干燥，粉碎，备用(约100g)。将茵陈、苍术、桂枝药材粉碎成最粗粉，加6倍量水浸泡1小时，蒸馏提取8小时，收集芳香油(约5ml)及芳香水(约280ml)，加入β-环糊精约40g，混匀，加热至60℃，搅拌(100转/分钟)，包合1小时，冷藏4小时，抽滤，沉淀于60℃以下干燥，粉碎，备用(约35g)。药液及药渣留用。将丹参、泽泻、猪苓、茵陈、苍术、桂枝药渣混合，加水回流提取三次(9；8；7倍)，第一次2.0小时，第二次1.5小时，第三次1.0小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约680g)。将茵陈、苍术、桂枝芳香油的β-环糊精包合物细粉与微粉硅胶约40g，按等量递增法混匀，再与上述其他浸膏粉混匀，加适量86％乙醇制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，灭菌，包装，即得。制成约1000g。
实施例5
处方：
黄柏888g 茵陈888g 苍术888g 苦参888g
丹参1333g 猪苓1110g 泽泻666g 桂枝666g
工艺：
将处方中黄柏、苦参粉碎成最粗粉，加70％乙醇(8；7；6倍)回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，第三次0.5小时，滤液合并，回收乙醇至无醇味，药渣加6倍量水回流提取一次，提取1小时，滤液与醇提清膏合并浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约230g)。将丹参、泽泻、猪苓加约95％乙醇(8；7倍)回流提取二次，第一次1.5小时，第二次1.0小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味，干燥，粉碎，备用(约100 g)。将茵陈、苍术、桂枝药材粉碎成最粗粉，加6倍量水浸泡1小时，蒸馏提取8小时，收集芳香油(约5ml)及芳香水(约280ml)，加入β-环糊精约40g，混匀，加热至60℃，搅拌(100转/分钟)，包合1小时，冷藏4小时，抽滤，沉淀于60℃以下干燥，粉碎，备用(约35g)。药液及药渣留用。将丹参、泽泻、猪苓、茵陈、苍术、桂枝药渣混合，加水回流提取三次(9；8；7倍)，第一次2.0小时，第二次1.5小时，第三次1.0小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，浓缩至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约680g)。将茵陈、苍术、桂枝芳香油的β-环糊精包合物细粉与微粉硅胶约40g，按等量递增法混匀，再与上述其他浸膏粉混匀，加适量86％乙醇制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，灭菌，包装，即得。制成约1000g。
Claims (10)
1、一种治疗痛风的中药制剂，由以下配比的中药原料制成：
黄柏333-1332份 茵陈333-1332份 苍术333-1332份 苦参333-1332份
丹参500-2000份 猪苓416-1666份 泽泻250-1000份 桂枝250-1000份
2、权利要求1的中药制剂，由以下配比的中药原料制成：
黄柏499-888份 茵陈499-888份 苍术499-888份 苦参499-888份
丹参750-1333份 猪苓624-1110份 泽泻375-666份 桂枝375-666份
3、权利要求1的中药制剂，由以下配比的中药原料制成：
黄柏666.7份 茵陈666.7份 苍术666.7份 苦参666.7份
丹参1000.0份 猪苓833.3份 泽泻500.0份 桂枝500.0份
4、权利要求1的中药制剂，选自：片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、膏剂、滴丸剂、贴剂。
5、权利要求1的中药制剂，是颗粒剂。
6、权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：将处方中黄柏、苦参粉碎成最粗粉，加70％乙醇回流提取三次，滤液合并，回收乙醇至无醇味，药渣加6倍量水回流提取一次，滤液与醇提清膏合并浓缩至相对密度约1.35，干燥，粉碎，备用；将丹参、泽泻、猪苓加约95％乙醇回流提取二次，滤液合并，药渣留用；滤液回收乙醇至无醇味，干燥，粉碎，备用；将茵陈、苍术、桂枝药材粉碎成最粗粉，加6倍量水浸泡1小时，蒸馏提取8小时，收集芳香油及芳香水，加入β-环糊精约40g，混匀，加热至60℃，搅拌，包合1小时，冷藏4小时，抽滤，沉淀于60℃以下干燥，粉碎，备用；药液及药渣留用；将丹参、泽泻、猪苓、茵陈、苍术、桂枝药渣混合，加水回流提取三次，滤液与提取挥发油时的药液合并，浓缩至相对密度约1.35，干燥，粉碎，备用；将茵陈、苍术、桂枝芳香油的β-环糊精包合物细粉与微粉硅胶，按等量递增法混匀，再与上述其他浸膏粉混匀，该混合物作为药物制剂的活性成分，与药物可接受的载体混合制成药物制剂。
7、权利要求6的制备方法，其特征在于，所述加70％乙醇回流提取三次，是第一次1.5小时，第二次1.0小时，第三次0.5小时。
8、权利要求6的制备方法，其特征在于，所述加水回流提取三次，是第一次2.0小时，第二次1.5小时，第三次1.0小时。
9、权利要求6的制备方法，其特征在于，制得的药物制剂的活性成分，加86％乙醇制软材，12目筛制粒，60-80℃干燥。14目筛整粒，灭菌，包装，制得颗粒剂。
10、权利要求1的药物制剂在制备治疗痛风的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100539183A CN100342889C (zh) | 2005-03-14 | 2005-03-14 | 一种治疗痛风的中药制剂及其制备方法和应用 |
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| CNB2005100539183A CN100342889C (zh) | 2005-03-14 | 2005-03-14 | 一种治疗痛风的中药制剂及其制备方法和应用 |
Publications (2)
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