CN1682758A - 注射用硫酸铝，用于治疗膀胱肿瘤的注射用硫酸铝注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及注射用硫酸铝，用于治疗肿瘤的硫酸铝注射液，其包括注射用硫酸铝，局麻药，着色剂及注射用水，其中注射硫酸铝中重金属含量0.0005％≤，铁盐含量0.004％≤，砷盐含量0.0001％≤。本发明还涉及注射用硫酸铝的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及注射用硫酸铝，用于治疗肿瘤的硫酸铝注射液，其包括注射用硫酸铝，局麻药，着色剂及注射用水，其中注射硫酸铝中重金属含量0.0005％≤，铁盐含量0.004％≤，砷盐含量0.0001％≤。本发明还涉及注射用硫酸铝的制备方法。
背景技术
目前，膀胱肿瘤的治疗以局部治疗为主，全身治疗效果不佳。有手术，放疗，化疗和免疫疗法四种主要的治疗方法。李露霞，朱晓玲，刘晓蓉，等在“实用护理杂志”1997；13(9)：468-469.中的“318例膀胱癌术后膀胱药物灌注的护理与疗效观察.”和左言安.在“苏州医学院学报”1997；17(4)：742.的“手术加局部化疗治疗浅表性膀胱癌121例”中报导手术疗法仍是膀胱肿瘤最有效的治疗方法，占膀胱肿瘤75-80％的浅表性膀胱移行细胞癌的治疗一般采用经尿道电切、术后辅以腔内化疗的方法(是目前最适宜的治疗方法)，这种方法最大的缺点是复发率比较高，1年内复发率为40％-70％。
文献“Goswami AK，Mahajan RK，Nath R，et al.How safe is 1％alum irrigation in controlling intractable vesical hemorrhage？J Urol1993；149(2)：264-7.”和“Choong SK，Walkden M，Kirby R.Themanagement of intractable haematuria.BJU Int 2000；86(9)：951-9.”报道硫酸铝铵或硫酸铝钾溶液用于膀胱内灌注治疗顽固性血尿是有效的。在文献.“Ostroff EB，Chenault OW.Alum irrigation for the controlof massive bladder hemorrhage.J Urol 1982；128(5)：929-30”和“Arrizabalaga M，Extramiana J，Parra JL，et al.Treatment of massivehaematuria with aluminous salt.Brit J Urol 1987，60：223-226.”中说明其作用机理是硫酸铝使蛋白沉淀而产生的收敛作用，灌注治疗后肿瘤和正常的膀胱粘膜都没有组织学特点的改变。
含硫酸铝注射液局部注射治疗膀胱肿瘤在“药学通报”1981，16(11)：653-654.的“复方硫酸铝注射液的组方研究”中报导，它的处方组成是通过对中药组方“枯痔液”进行成分分析，并经过多年动物实验研究和临床疗效印象观察逐步确定的。枯痔液包含8种传统中药：枯矾、雄黄、赤石脂、血竭、轻粉、红粉、黄连、朱砂以及普鲁卡因。将枯痔液处方拆方进行实验，结果表明硫酸铝是引起组织坏死的有效成份。
复方硫酸铝注射液的组方也随着研究的深入逐步变化，王晓雄等人在“中华泌尿外科杂志”1982，3(1)：54-56.的“复方硫酸铝溶液局部注射治疗膀胱肿瘤.”中报道，1977年到1979年4月以前所用药液为枯痔液(含枯矾、雄黄、赤石脂、血竭、轻粉、红粉、黄连、朱砂、普鲁卡因)。以后在实验基础上改用复方枯矾液(含枯矾、普鲁卡因、靛蓝)。1979年11月起改用复方硫酸铝注射液(含硫酸铝、奴佛卡因、塞洛卡因、美蓝)。原复方硫酸铝注射液中的主药硫酸铝，应用的是Al2(SO4)3·18H2O。
目前使用的硫酸铝为带有一定水分子的硫酸铝，其重金属及铁盐含量高，在水溶液中不稳定，因此导致硫酸铝含量不稳定，当用于注射剂时，导致硫酸铝的量不准确并由于重金属及铁盐造成副作用，不能用于注射液。
发明内容
本发明者经研究，现已通过对常规硫酸铝的再处理，使硫酸铝能够在常温放置下稳定、铁盐及重金属含量均已达到注射用标准，从而使硫酸铝能够用于注射液。
本发明第一方面涉及注射用硫酸铝，其分子式为Al2(SO4)3·XH2O，其中X为13.2-16.2，Al2(SO4)3在Al2(SO4)3·XH2O中含量为54.0-59.0％，XH2O在Al2(SO4)3·XH2O中含量为41.0-46.0％，注射用硫酸铝中重金属含量0.0005％≤，铁盐含量0.004％≤，砷盐含量0.0001％≤。
本发明第二方面用于治疗膀胱肿瘤的硫酸铝注射液，其包括以注射液中各成分的重量/体积计，注射用硫酸铝1.5％～60％、局麻药0.5％-5％、着色剂0.0002％-0.02％，其余为注射用水，其中注射用硫酸铝中重金属含量0.0005％≤，铁盐含量0.004％≤，砷盐含量0.0001％≤。
本发明再一方面涉及注射用硫酸铝在制备用于治疗膀胱肿瘤的药用注射液中用途，其中注射用硫酸铝中重金属含量0.0005％≤，铁盐含量0.004％≤，砷盐含量0.0001％≤。
本发明还涉及制备注射用硫酸铝的方法，其包括将常规硫酸铝溶于水中，过滤、往滤液中加入浓硫酸，加热所得溶液至70°以上，在40℃-60℃搅拌冷却，然后以3-5℃/小时速度降温至室温，过滤收集结晶，用95％乙醇洗涤室温干燥；选择性重复上述步骤，得纯化的注射用硫酸铝。
根据本发明，常规硫酸铝是指市售的硫酸铝，如作为净水剂的硫酸铝。
根据本发明，所述局麻药举例讲有：盐酸利多卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、可卡因、地布卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布吡卡因、依替度卡因、美索卡因、罗吡卡因、匹罗卡因或达克罗宁，优选盐酸利多卡因。
根据本发明，术语“着色剂”举例讲有：亚甲蓝、靛蓝、亮蓝、专利蓝V、龙胆紫、硫酸铜、叶绿素、叶绿素铁钠盐、叶绿素铜、叶绿素铜络盐、叶绿素铜钠盐、坚牢绿，优选亚甲蓝。
根据本发明，本发明中所述“铁盐含量”是指注射用硫酸铝中Fe2+和Fe3+的含量。
根据本发明，本发明中重金属含量以铅的含量为标准测量，即本发明中重金属含量一般是指铅的含量。
根据本发明，本发明中砷盐含量以硫酸铝中砷离子的含量测定。
根据本发明，本发明的注射用硫酸铝可如以下制备：称取净水剂硫酸铝800g(1.20mol)，溶解于1090ml蒸馏水中，过滤，加入380ml浓硫酸(含H2SO4 6.62mol)，溶液加热至70℃以上，在50℃水浴下搅拌冷却使结晶，并于该温度继续搅拌1小时。然后以3-5℃/小时的速度降温至室温，继续搅拌1小时。抽滤，用95％乙醇洗涤3次，室温干燥，得片状晶体653g，收率为81.6％。称取上述结晶硫酸铝600g(0.90mol)，溶解于1000ml蒸馏水中，过滤，加入367ml浓硫酸(含H2SO4 6.62mol)，同上法结晶。抽滤，用95％乙醇洗涤，室温干燥，得片状晶体496g，收率为82.7％。纯化后的片状硫酸铝晶体常压60℃烘焙3h，隔绝湿气冷却即得。
根据本发明，本发明的用于治疗膀胱肿瘤的硫酸铝注射液优选包括，以注射液中各成分的重量/体积计，注射用硫酸铝1.5％-60％、盐酸利多卡因0.5％-5％和亚甲蓝0.0002％-0.02％，其余为注射用水，其中注射用硫酸铝中铁盐含量0.004％≤，重金属含量0.0005％≤，砷盐含量0.0001％≤。
根据本发明，本发明的硫酸铝注射液规格可为5ml，10ml，20ml等。
具体实施方式
下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例1
注射用硫酸铝的制备
称取作为净水剂的硫酸铝800g(1.20mol)，溶解于1090ml蒸馏水中，过滤，加入380ml浓硫酸(含H2SO4 6.62mol)，溶液加热至72℃，在50℃水浴下搅拌冷却使结晶，并于该温度继续搅拌1小时。然后以3-5℃/小时的速度降温至室温，继续搅拌1小时。抽滤，用95％乙醇洗涤3次，室温干燥，得片状晶体653g，收率为81.6％。称取上述结晶硫酸铝600g(0.90mol)，溶解于1000ml蒸馏水中，过滤，加入367ml浓硫酸(含H2SO46.62mol)，同上法结晶。抽滤，用95％乙醇洗涤，室温干燥，得片状晶体496g，收率为82.7％。纯化后的片状硫酸铝晶体常压60℃烘焙3h，隔绝湿气冷却得注射用硫酸铝，经用本领域已知方法检测，所得硫酸铝为Al2(SO4)3·13.2-16.2H2O，其中铁盐含量0.0015％，重金属含量0.00025％，砷盐含量0.00004％。
实施例2 7.2％硫酸铝的注射液
精密称量实施例1所得硫酸铝3.6g，盐酸利多卡因0.75g，亚甲蓝1mg，加注射用水至50ml，过滤，灌装于10ml安瓿，封口，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，得硫酸铝含量为7.2％的注射液。
实施例3 10.8％硫酸铝的注射液
精密称量实施例1所得硫酸铝5.4g，盐酸利多卡因0.75g，亚甲蓝1mg，加注射用水至50ml，过滤，灌装于10ml安瓿，封口，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，得硫酸铝含量为10.8％的注射液。
实施例4 14.4％硫酸铝的注射液
精密称量实施例1所得硫酸铝7.2g，盐酸利多卡因0.75g，亚甲蓝1mg，加注射用水至50ml，过G3滤球，灌装于10ml安瓿，封口，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，得硫酸铝含量为14.4％的注射液。
实施例5 18.0％硫酸铝的注射液
精密称量实施例1硫酸铝9.0g，盐酸利多卡因0.75g，亚甲蓝1mg，加注射用水至50ml，过G3滤球，灌装于10ml安瓿，封口，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，得硫酸铝含量为18.0％的注射液。
实施例6 实施例2-5硫酸铝注射液在体内抑制肿瘤生长的活性研究
试验方法：昆明小鼠，雄性，体重为18～22g。前肢腋下接种Hep A22肿瘤细胞悬液0.2ml，次日称重，分组，每组10只，体重相差不超过1g。于接种后第6日瘤内给药，阳性对照组给予榄香烯乳注射液0.4ml/只，其余各组给药量为0.2ml/只。第10日处死小鼠，称体重，瘤重。用SAS软件系统进行统计学处理；计算各组药液对小
鼠移植肿瘤生长的抑制率。用生理盐水作为空白对照。
实施例2的硫酸铝注射液对肿瘤生长的抑制率三次试验结果分别为38.1％、28.7％和33.2％，平均抑制率为33.3％，显著抑制肿瘤的生长(P＜0.01)。
实施例3的硫酸铝注射液对肿瘤生长的抑制率三次试验结果分别为46.7％、37.4％和46.3％，平均抑制率为43.5％，显著抑制肿瘤的生长(P＜0.01)。
实施例4的硫酸铝注射液对肿瘤生长的抑制率三次试验结果分别为53.5％、54.0％和60.7％，平均抑制率为56.1％，显著抑制肿瘤的生长(P＜0.01)。
实施例5的硫酸铝注射液对肿瘤生长的抑制率三次试验结果分别为60.4％、62.6％和63.3％，平均抑制率为62.1％，显著抑制肿瘤的生长(P＜0.01)。
硫酸铝注射液对肿瘤的抑制率随着复方注射液中硫酸铝浓度的增加而增加。
表1复方硫酸铝注射液对小鼠移植肿瘤生长的抑制作用三批试验结果
| 组别备注 | 抑制率(％) | 平均抑制率(％) | P值 | ||
| 1 | 2 | 3 | |||
| 生理盐水榄香烯乳7.2％硫酸铝10.8％硫酸铝14.4％硫酸铝18.0％硫酸铝 | --39.338.146.753.560.4 | --39.828.737.454.062.6 | --39.333.246.360.763.3 | 39.533.343.556.162.1 | ＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 |
p*指与生理盐水比较
实施例7实施例1制备的注射用硫酸铝稳定性
实施例1制备的注射用硫酸铝稳定性见表2
表2实施例1硫酸铝室温放置后的水分和无水硫酸铝含量(％)
| 时间 | 注射用硫酸铝 | 注射用硫酸铝 | 注射用硫酸铝 | |||
| 水分含量(％) | 硫酸铝含量(％) | 水分含量(％) | 硫酸铝含量(％) | 水分含量(％) | 硫酸铝含量(％) | |
| 0月6月12月2年4年 | 44.742.243.544.143.1 | 56.856.056.456.154.2 | 44.142.242.344.543.7 | 56.055.555.255.454.2 | 44.142.1-45.245.5 | 55.955.255.254.854.3 |
Claims (7)
1.注射用硫酸铝，其特征在于：所述硫酸铝的分子式为Al2(SO4)3·xH2O，其中X为13.2-16.2，Al2(SO4)3在Al2(SO4)3·XH2O中含量为54.0-59.0％，XH2O在Al2(SO4)3·XH2O中含量为41.0-46.0％，注射用硫酸铝中重金属含量0.0005％≤，铁盐含量0.004％≤，砷盐含量0.0001％≤。
2.一种硫酸铝注射液，其包括以注射液中各成分的重量/体积计，注射用硫酸铝1.5％～60％、局麻药0.5％-5％、着色剂0.0002％-0.02％，其余为注射用水，其中注射用硫酸铝中重金属含量0.0005％≤，铁盐含量0.004％≤，砷盐含量0.0001％≤。
3.根据权利要求2的硫酸铝注射液，其中所述局麻药选自盐酸利多卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、可卡因、地布卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布吡卡因、依替度卡因、美索卡因、罗吡卡因、匹罗卡因或达克罗宁。
4.根据权利要求2的硫酸铝注射液，其中着色剂选自亚甲蓝、靛蓝、亮蓝、专利蓝V、龙胆紫、硫酸铜、叶绿素、叶绿素铁钠盐、叶绿素铜、叶绿素铜络盐、叶绿素铜钠盐、坚牢绿。
5.一种注射用硫酸铝的制备方法，其包括将常规硫酸铝溶于水中，过滤、往滤液中加入浓硫酸，加热所得溶液至70°以上，在40℃-60℃搅拌冷却，然后以3-5℃/小时速度降温至室温，过滤收集结晶，用95％乙醇洗涤室温干燥；选择性重复上述步骤，得纯化的注射用硫酸铝。
6.权利要求2的硫酸铝注射液，其中在50ml注射液中含有注射用硫酸铝7.2g，盐酸利多卡因0.75g，亚甲蓝1mg，其余为注射周水。
7.权利要求2的硫酸铝注射液，其中在50ml注射液中含有注射用硫酸铝9.0g，盐酸利多卡因0.75g，亚甲蓝1mg，其余为注射用水。
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