CN1939317A - 供静脉用异甘草酸镁制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂领域，具体地说涉及小容量静脉用异甘草酸镁注射剂和大容量静脉用异甘草酸镁输液制剂及其制备方法，这两种静脉用异甘草酸镁制剂药效迅速，剂量准确，作用可靠，保证了临床用药安全，并提高了病人用药的顺应性。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体地说涉及小容量静脉用异甘草酸镁注射剂和大容量静脉用异甘草酸镁输液制剂及其制备方法。
背景技术
天然植物药甘草(Glycyrrhiza Uralensis)的根茎中主要含β构型的甘草酸和极少量的α构型的甘草酸，通过一定的反应，β构型的甘草酸可转化为α构型的甘草酸，见专利CN1381462A。
自1948年甘草的有效成分甘草酸被发现以来，对其的研究在不断深入。甘草酸所具有抗炎、抗氧化、抗肝脏毒物、稳定细胞膜、抗肝纤维化、调节免疫、抑制Ca2+内流、防止细胞凋亡以及增加内源性类固醇产生等多种功效，是其肝细胞保护作用的重要机制。
甘草酸制剂从最初的甘草混合提取物，到第一代甘草酸制剂甘草甜素片(生物利用度低、不良反应大)及第二代以β体甘草酸单铵盐为主要成分的复方甘草酸苷(肝脏靶向性不强、易在脂肪组织中蓄积、安全性较差等)，都因其局限性限制了临床应用。随着研究的不断深入，人们发现甘草酸混合物中含量较少的α体甘草酸因与β体甘草酸分子构象不同而具有亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高、不良反应少等优点。基于此，1994年正大天晴公司研发了第三代甘草酸制剂α体和β体混和的甘草酸二铵盐(甘利欣)。现在，又迎来了第四代甘草酸制剂——异甘草酸镁的诞生。
异甘草酸镁是近年来研制出的一种新化合物，为天然甘草酸的光学异构体α体甘草酸的镁盐，是通过异甘草酸经过化学反应而获得的。在天然优质甘草根茎中含有痕量的异甘草酸，但由于含量极微，不宜直接提取制作。中国专利“一种新的化合物异甘草酸镁及其生产方法和用途”(公开号CN1381463A)，首次公开了异甘草酸镁，提供了一种提高天然甘草酸的转化率，获得更经济适用、工艺简单、高质量的异甘草酸镁的生产方法及对肝病的治疗作用。
异甘草酸镁结构是单一18-α异构体甘草酸，该化合物具有更强的抗炎、保护肝细胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用。药效试验显示，异甘草酸镁对D-氨基半乳糖引起的大鼠急性肝损伤有防治作用，可明显阻止ALT(血清丙氨酸氨基转移酶)升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润，并促进肝细胞再生；对CCL4引起大鼠慢性肝损伤具有改善肝功能、降低NO水平、减轻肝组织炎症及纤维化程度的作用，此外对Gal/FCA诱发小鼠免疫性肝损害也有明显的保护作用。
作为单一的18-α异构体甘草酸药物，异甘草酸镁具有更强的抗炎、抗氧化、抗肝脏毒物、稳定细胞膜等多重药理作用，肝脏是异甘草酸镁的特异性靶器官。从临床疗效看，异甘草酸镁降ALT速度快，有效率高达90％以上，且安全性好，未发现以往甘草酸制剂常见的水钠潴留等不良反应。
中国专利“异甘草酸镁凝胶剂及其制备方法和应用”(公开号CN1615886A)，公开了一种异甘草酸镁外用制剂——异甘草酸镁凝胶剂及其制备方法，该专利还公开了异甘草酸镁凝胶剂可以用于治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他变态性皮肤病。
除了上述的凝胶制剂，现有技术还没有公开其他适合于应用的剂型。为了改善异甘草酸镁的水溶性，使得病人可以迅速、安全、准确地用药，我们开发了供静脉用的异甘草酸镁注射剂型。
发明内容
本发明涉及的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂和大容量静脉用异甘草酸镁输液制剂，药效迅速，剂量准确，作用可靠，保证了临床用药安全，并提高了病人用药的顺应性。
本发明的目的在于提供一种稳定的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂及其制备方法。
本发明的另一个目的在于提供一种稳定的大容量静脉用异甘草酸镁输液制剂及其制备方法。
本发明的另一个目的在于提供异甘草酸镁的用途，异甘草酸镁可以用于治疗肝病，另外可以治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他变态性皮肤病。
这两种供静脉用的异甘草酸镁制剂，所含异甘草酸镁含量范围重量体积比(W/V)可以为0.001％～30％，优选异甘草酸镁含量范围重量体积比(W/V)为0.01％～10％。酸碱度范围为pH6.5～8。可以例举的异甘草酸镁注射剂每1000ml注射液中异甘草酸镁为0.5g～300g，优选每1000ml注射剂中异甘草酸镁为1g～100g。可以例举的异甘草酸镁大输液其中每1000ml输液中含异甘草酸镁为0.01～15g，优选每1000ml注射液中含异甘草酸镁为0.1～10g。
供静脉用的异甘草酸镁制剂需要加入酸碱度调节剂，还可以加入等渗调节剂、稳定剂或增溶剂。等渗调节剂含量范围为每1000毫升5.0g～100g，优选每1000毫升8g～80g。稳定剂、增溶剂为药剂常规量。由于异甘草酸镁的水溶性并不是很好，通过酸碱度调节剂控制制剂的pH值，制备得到了溶解性好，利于吸收的制剂。
所述酸碱度调节剂选自常用酸、碱和/或缓冲盐，如氢氧化钠溶液，氨水，盐酸，稀硫酸，枸橼酸，醋酸，马来酸，乳酸，磷酸，酒石酸，三羟甲基氨基甲烷，碳酸钠，碳酸氢钠，醋酸钠，磷酸三钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，谷氨酸钠，硼酸，硼砂的一种或几种。酸碱度范围为pH范围3～11，优选为6～11，更优选为pH6.5～8；其中酸碱度调节剂优选为氨水、氢氧化钠溶液，更优选为氨水。
所述等渗透调节剂选自葡萄糖，氯化钠，氯化钾，甘油，甘露醇，山梨醇，木糖醇，乳酸钠林格氏液中的一种或几种，优选氯化钠。
所述的稳定剂为抗氧剂或抗氧增效剂，选自亚硫酸盐，如亚硫酸氢钠，焦亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钾，焦亚硫酸氢钾，甲醛合亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，连二亚硫酸钠，丙酮合亚硫酸氢钠，羟基甲烷磺酸钠；如L-维生素C，D-维生素C，维生素C棕榈酸酯的烯二醇类；如二硫代赤藓醇，二硫代苏糖醇，硫代甘油，硫脲，2-巯基乙醇，3-巯基丙醇，二巯基丙醇，1-硫代山梨醇，5-硫代-D-葡萄糖，巯基乙酸，硫代乙酸，硫代乳酸，硫代苹果酸，α-巯基丙酰甘氨酸，3-硫代二丙酸的含硫化合物；如对苯二酚，生育酚，没食子酸丙酯，正双氢愈疮木酚，叔丁基对羟基茴香醚，二丁基甲苯酚的多元酚类；如L-半胱氨酸，L-蛋氨酸，L-赖氨酸，L-缬氨酸，L-精氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-色氨酸，L-谷胱甘肽，苯丙氨酸，丙氨酸，脯氨酸，组氨酸，胱氨酸的氨基酸类；如依地酸二钠盐，依地酸钙钠盐，1，2-环己二胺四乙酸，二乙三胺五乙酸，N-(2-羟乙基)-乙二胺三乙酸三钠盐，硼酸的螯合剂。这些稳定剂可以单独使用，或几种混合使用。
所述的增溶剂选自酰胺类或尿素类衍生物，胺类，氨基酸类，醇类，无机酸、有机酸及其盐类、糖类、糖酸盐类，皂苷，乌洛托品，吗啉，胆酸钠，一价皂，阿洛索OT，十二烷基硫酸钠，环糊精，聚氧乙烯单硬脂酸酯，蔗糖的高级脂肪酸酯，吐温80，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油。
小容量静脉用异甘草酸镁注射剂的制备可以通过以下方法实现：
将异甘草酸镁加入注射用水中，搅拌至全溶，使用酸碱调节剂调节酸碱度，如果需要，还可以包括加入等渗调节剂、稳定剂和/或增溶剂，然后依次经过脱炭、粗滤、定容、精滤、灌封、灭菌即可。
例如其其配方如下：
异甘草酸镁 0.5～300g
酸碱度调节剂 适量
注射用水加至 1000ml
大容量静脉用异甘草酸镁输液的制备可以通过以下方法实现：
将异甘草酸镁加入注射用水中，搅拌至全溶，加入等渗调节剂搅拌至全溶，加入调节酸碱度，如果需要，还可以加入稳定剂、增溶剂，然后依次经过脱炭、粗滤、定容、精滤、灌封、灭菌即可。
可以列举的异甘草酸镁输液配方为：
异甘草酸镁 0.3g
酸碱度调节剂 适量
氯化钠 9g
注射用水加至 1000ml
优选配方每1000ml注射液中含异甘草酸镁为0.1～10g。
以下为药理实验：
1.本发明药物对小鼠尾鳞片颗粒层形成的影响
ICR系小鼠，体重18±2g，♂♀各半。随机分成4组，每组10只小鼠，分为低剂量组、中剂量组、高剂量组和正常对照组，低剂量组为5mg/kg，中剂量组为10mg/kg，高剂量组为20mg/kg。各给药组按0.1ml/10g IP给药，正常对照组小鼠IP等量生理盐水，每日一次，连续给药15d后处死小鼠，取距离根部约2cm处尾部皮肤一长条，用10％福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，在光学显微镜下观察每个小鼠的尾部鳞片。凡是一个鳞片有连接成行的颗粒层细胞者，称为有颗粒层的鳞片。计数每100个鳞片中有颗粒层的鳞片数，给药组与对照组间t检验进行统计学处理。
实验结果：本发明药物5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg均能显著提高小鼠尾鳞片颗粒层形成数(P＜0.01)。实验结果见表1。
表1.本发明药物对小鼠尾鳞片颗粒层形成影响((
x±s n＝10)
| 组别 | 剂量mg/kg | 有颗粒层鳞片比例(个/100个) | 变化率(％) |
| 正常对照组低剂量组中剂量组高剂量组 | -51020 | 6.90±0.889.00±1.05**9.30±1.06**9.50±1.35** | 30.4334.7837.68 |
**p＜0.01，与正常对照组比较
2.本发明药物对小鼠阴道上皮细胞分裂的影响
取ICR系♀小鼠，体重18±2g，连续3天IP己烯雌酚，每次0.2mg，第4天将小鼠分成4组，模型对照组、本发明药物低剂量组、中剂量组、高剂量组，每组10只小鼠，分别按0.1ml/10g IP给予各药物，模型对照组给予等量生理盐水，每日一次，连续7天，最后一次上午8:00给药，9:00开始各组小鼠IP秋水仙碱2.5mg/kg，6h后杀死小鼠，取阴道标本以10％福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，在光学显微镜下，计数300个基底细胞中的有丝分裂数，折算出每100个基底细胞中的有丝分裂数，称之为有丝分裂指数。给药组与对照组间t检验进行统计学处理。
实验结果：本发明药物能显著降低雌激素期小鼠阴道上皮细胞有丝分裂指数(P＜0.01)。试验结果见表2。
表2.本发明药物对小鼠阴道上皮细胞分裂的影响((
x±s n＝10)
| 组别 | 剂量mg/kg | 阴道上皮细胞有丝分裂指数 | 变化率(％) |
| 模型对照组低剂量组中剂量组高剂量组 | -51020 | 13.40±1.079.50±1.35**8.60±0.97**6.30±0.95** | -29.10-35.82-52.99 |
**p＜0.01，与模型对照组比较
3.本发明药物对接触性皮炎的影响
BALB/C小鼠，体重18±2g。随机分成4组，每组10只小鼠，模型对照组，本发明药物低剂量组5mg/kg，中剂量组10mg/kg和高剂量组20mg/kg。各组小鼠腹部去毛，用3％噁唑酮无水乙醇—丙酮(3∶1)溶液150μl涂腹部致敏，药物于致敏前一天开始腹腔注射，每日一次，连续6天，模型对照组给予等量生理盐水；致敏后第7天，用20μl 1％噁唑酮橄榄油涂两耳两面，测量激发前和激发后24h的厚度。
实验结果：本发明药物10mg/kg、20mg/kg能显著抑制噁唑酮引起的小鼠耳廓肿胀(P＜0.01)。试验结果见表3。
表.3.本发明药物对小鼠接触性皮炎的影响(
x±s n＝10)
| 组别 | 剂量mg/kg | 耳廓肿胀度μm | 耳廓肿胀抑制率(％) |
| 模型对照组低剂量组中剂量组高剂量组 | -51020 | 154.20±26.10133.50±27.55113.10±27.79**89.90±23.21** | 13.4226.6541.70 |
**p＜0.01，与模型对照组比较
4.对小鼠慢性皮炎-湿疹的作用
ICR小鼠，体重18±2g，随机分成5组，每组10只小鼠，正常对照组，模型对照组，本发明药物低剂量组5mg/kg，中剂量组10mg/kg和高剂量组20mg/kg。除正常对照组外，各组小鼠以7％DNCB100μl外涂于背部致敏，5d后于小鼠右耳内侧涂抹1％DNCB 5μl激发，每隔3d激发1次。各给药组于致敏前1d，开始IP给药，每天1次，正常对照组与模型对照组给予等量生理盐水。各组于第4次激发后72h分别用游标卡尺测小鼠耳肿胀度，每次重复测3次，取平均值。实验结束后各组分别取6只小鼠右耳作病理切片，HE染色，计算真皮浸润炎症细胞数。
实验结果：本发明药物5、10、20mg/kg能显著抑制DNCB反复刺激引起的小鼠耳廓肿胀(P＜0.01)，减少耳表皮及真皮的浸润炎症细胞数，缓解慢性炎症。提示本发明药物对小鼠慢性皮炎-湿疹有显著的抑制作用。试验结果见表4、5。
表.4本发明药物对小鼠慢性皮炎-湿疹的影响(
x±s n＝10)
| 组别 | 剂量mg/kg | 耳廓肿胀度μm | 耳廓肿胀抑制率(％) |
| 正常对照组模型对照组低剂量组中剂量组高剂量组 | --51020 | 154.20±26.10**230.80±34.93194.30±33.72*187.30±25.84**179.90±18.27** | -49.6815.8118.8522.05 |
*p＜0.05，**p＜0.01，与模型对照组比较
表.5本发明药物对小鼠耳真皮浸润炎性细胞数(
x±s n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 炎性细胞数(个/mm2) | 抑制率(％) |
| 模型对照组低剂量组中剂量组高剂量组 | -51020 | 95.17±10.2874.83±12.83*59.00±9.40**57.00±6.69** | 21.3738.0040.11 |
*p＜0.05，**p＜0.01，与模型对照组比较
药效学试验表明，本发明药物可显著提高小鼠尾鳞片颗粒层形成，显著抑制雌激素期大鼠和小鼠阴道上皮细胞有丝分裂，提示其具有纠正角化不全和抗有丝分裂的作用，对银屑病有治疗意义。本发明药物还能显著减轻接触性皮炎、慢性皮炎-湿疹小鼠的耳肿胀度，缓解模型动物耳表皮及真皮的慢性炎症表现，减少浸润炎症细胞数，提示其具有抗炎、抗变态反应作用和调节机体免疫功能的作用，对急慢性皮炎、湿疹类皮肤病有辅助治疗。
以下将通过实施例对本发明的技术方案进行详细的说明，但不用于限制本发明。
实施例1
称取异甘草酸镁5.0g加入500ml新鲜注射用水中，水浴加热并搅拌溶解，加入9.1g氯化钠，搅拌至全溶，用氨水调节pH至7.8，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5小时，趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.8，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于10ml安瓿，100℃×30min灭菌即制得每支含50mg异甘草酸镁的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂。
实施例2
称取异甘草酸镁5.0g加入650ml新鲜注射用水中，水浴加热并搅拌溶解，加入9.0g氯化钠，搅拌溶解，用氨水调节pH至7.7，然后加入1g针用活性炭保温吸附25分钟，趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，氨水校对pH至7.7，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于1ml、2ml、5ml、10ml、20ml安瓿，100℃×30min灭菌即制得每支分别含5mg、10mg、25mg、50mg、100mg异甘草酸镁的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂。
实施例3
称取异甘草酸镁10.0g加入550ml新鲜注射用水中，水浴加热并搅拌溶解，加入9.1g氯化钠，搅拌溶解，用氨水调节pH至7.6，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5小时，趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.6，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于20ml、10ml、5ml、2ml、1ml安瓿，100℃×30min灭菌即制得每支分别含200mg、100mg、50mg、20mg、10mg异甘草酸镁的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂。
实施例4
称取异甘草酸镁5.0g加入600ml新鲜注射用水中，水浴加热并搅拌溶解，加入9.1g氯化钠，搅拌至全溶，用氨水调节pH至6.5，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5小时，趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至6.5，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于10ml安瓿，100℃×30min灭菌即制得每支含50mg异甘草酸镁的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂。
实施例5
称取异甘草酸镁5.0g加入450ml新鲜注射用水中，水浴加热并搅拌溶解，加入9.1g氯化钠，搅拌至全溶，用氨水调节pH至8.0，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5小时，趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至8.0，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于10ml安瓿，100℃×30min灭菌即制得每支含50mg异甘草酸镁的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂。
实施例6
称取异甘草酸镁15.0g加入600ml新鲜注射用水中，水浴加热并搅拌溶解，加入9.1g氯化钠，搅拌至全溶，用氨水调节pH至7.4，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5小时，趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.4，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于10ml安瓿，100℃×30min灭菌即制得每支含150mg异甘草酸镁的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂。
实施例7
称取异甘草酸镁300g加入900ml新鲜注射用水中，水浴加热并搅拌溶解，加入9.1g氯化钠，搅拌至全溶，用氨水调节pH至7.8，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5小时，趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.8，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于1ml安瓿，100℃×30min灭菌即制得每支含300mg异甘草酸镁的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂。
实施例8
称取异甘草酸镁0.5g加入400ml新鲜注射用水中，水浴加热并搅拌溶解，加入9.1g氯化钠，搅拌至全溶，用氨水调节pH至7.6，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5小时，趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.6，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于20ml安瓿，100℃×30min灭菌即制得每支含10mg异甘草酸镁的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂。
实施例9
称取异甘草酸镁100g加入750ml新鲜注射用水中，水浴加热并搅拌溶解，加入9.0g氯化钠，搅拌至全溶，用氨水调节pH至7.5，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5小时，趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.5，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于5ml安瓿，100℃×30min灭菌即制得每支含500mg异甘草酸镁的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂。
实施例10
称取异甘草酸镁5.0g加入550ml新鲜注射用水中，水浴加热并搅拌溶解，用氨水调节pH至7.6，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5小时，趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.6，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于10ml安瓿，100℃×30min灭菌即制得每支含50mg异甘草酸镁的小容量静脉用异甘草酸镁注射剂。
实施例11
称取异甘草酸镁1.5g加入500ml新鲜注射用水中，水浴加热搅拌溶解，加入9.0g氯化钠搅拌溶解，用氨水调节pH至7.6，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5h，再趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.6，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于50ml、100ml输液瓶中，轧盖，110℃×30min灭菌即制得分别含75mg、150mg异甘草酸镁的大容量静脉用异甘草酸镁输液。
实施例12
称取异甘草酸镁2.0g加入550ml新鲜注射用水中，水浴加热搅拌溶解，加入9.0g氯化钠搅拌溶解，用氨水调节pH至7.7，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5h，再趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.7，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于50ml、100ml、250ml输液瓶中，轧盖，110℃×30min灭菌即制得分别含100mg、200mg、500mg异甘草酸镁的大容量静脉用异甘草酸镁输液。
实施例13
称取异甘草酸镁0.5g加入450ml新鲜注射用水中，水浴加热搅拌溶解，加入9.2g氯化钠搅拌溶解，用氨水调节pH至7.5，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.4h，再趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.5，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于500ml、250ml、100ml、50ml输液瓶中，轧盖，110℃×30min灭菌即制得分别含250mg、125mg、50mg、25mg异甘草酸镁的大容量静脉用异甘草酸镁输液。
实施例14
称取异甘草酸镁1.5g加入550ml新鲜注射用水中，水浴加热搅拌溶解，加入9.0g氯化钠搅拌溶解，用氨水调节pH至6.5，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5h，再趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至6.5，经过0.22μm微孔滤膜过滤，分灌于50ml、100ml输液瓶中，轧盖，110℃×30min灭菌即得分别含75mg、150mg异甘草酸镁的大容量静脉用异甘草酸镁输液。
实施例15
称取异甘草酸镁1.5g加入400ml新鲜注射用水中，水浴加热搅拌溶解，加入9.0g氯化钠搅拌溶解，用氨水调节pH至8.0，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5h，再趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至8.0，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于50ml、100ml输液瓶中，轧盖，110℃×30min灭菌即制得分别含75mg、150mg异甘草酸镁的大容量静脉用异甘草酸镁输液。
实施例16
称取异甘草酸镁0.01g加入400ml新鲜注射用水中，水浴加热搅拌溶解，加入9.0g氯化钠搅拌溶解，用氨水调节pH至7.4，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5h，再趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.4，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于500ml输液瓶中，轧盖，110℃×30min灭菌即制得分别含5mg异甘草酸镁的大容量静脉用异甘草酸镁输液。
实施例17
称取异甘草酸镁15g加入900ml新鲜注射用水中，水浴加热搅拌溶解，加入9.0g氯化钠搅拌溶解，用氨水调节pH至7.7，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5h，再趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.7，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于50ml输液瓶中，轧盖，110℃×30min灭菌即制得分别含750mg异甘草酸镁的大容量静脉用异甘草酸镁输液。
实施例18
称取异甘草酸镁0.1g加入400ml新鲜注射用水中，水浴加热搅拌溶解，加入9.0g氯化钠搅拌溶解，用氨水调节pH至7.8，然后加入1g针用活性炭保温吸附0.5h，再趁热过滤，用新鲜注射用水定容至1000ml，用氨水校对pH至7.8，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于500ml输液瓶中，轧盖，110℃×30min灭菌即制得分别含50mg异甘草酸镁的大容量静脉用异甘草酸镁输液。
Claims (16)
1.供静脉用异甘草酸镁制剂，异甘草酸镁含量范围的重量体积比为0.001％～30％，酸碱度范围为pH6.5～8。
2.权利要求1所述的异甘草酸镁制剂为小容量供静脉用异甘草酸镁注射剂和大容量供静脉用异甘草酸镁输液。
3.权利要求1所述的异甘草酸镁制剂，异甘草酸镁含量范围的重量体积比为0.01％～10％。
4.权利要求1所述的异甘草酸镁制剂，还含有酸碱度调节剂、等渗调节剂、稳定剂和/或增溶剂。
5.权利要求4所述的异甘草酸镁制剂，其中酸碱度调节剂为酸、碱和/或缓冲盐。
6.权利要求5所述的异甘草酸镁制剂，其中酸碱度调节剂为氢氧化钠溶液，氨水，盐酸，碳酸钠，碳酸氢钠，稀硫酸，枸橼酸，醋酸，马来酸，乳酸，磷酸，酒石酸，三羟甲基氨基甲烷，醋酸钠，磷酸三钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，谷氨酸钠，硼酸，硼砂中的一种或几种的混合物。
7.权利要求6所述的异甘草酸镁制剂，其中酸碱度调节剂为氨水。
8.权利要求4所述的异甘草酸镁制剂，其中等渗调节剂为葡萄糖，氯化钠，氯化钾，甘油，甘露醇，山梨醇，木糖醇，乳酸钠林格氏液的一种或几种的混合物。
9.权利要求8所述的异甘草酸镁制剂，其中等渗调节剂为氯化钠。
10.权利要求4所述的异甘草酸镁制剂，其中稳定剂为抗氧剂或抗氧增效剂。
11.权利要求10所述的异甘草酸镁制剂，其中稳定剂为亚硫酸盐，烯二醇类，含硫化合物，多元酚类，氨基酸类，螯合剂中的一种或几种的混合物。
12.权利要求4所述的异甘草酸镁注射剂，其中所述增溶剂为酰胺类或尿素类衍生物，胺类，氨基酸类，醇类，无机酸，有机酸及其盐类，糖类，糖酸盐类，皂苷，乌洛托品，吗啉，胆酸钠，一价皂，阿洛索OT，十二烷基硫酸钠，环糊精，聚氧乙烯单硬脂酸酯，蔗糖的高级脂肪酸酯，吐温80，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油。
13.制备权利要求2所述的小容量供静脉用异甘草酸镁注射剂的方法，其特征在于将异甘草酸镁加入注射用水中，搅拌至全溶，调节酸碱度，如果需要，还可以包括加入等渗调节剂、稳定剂和/或增溶剂，然后经过脱炭、粗滤、定容、精滤、灌封、灭菌即可。
14.制备权利要求2所述的大容量静脉用异甘草酸镁输液的方法，其特征在于将异甘草酸镁加入注射用水中，搅拌至全溶，加入等渗调节剂搅拌至全溶，调节酸碱度，如果需要，还可以包括加入稳定剂、增溶剂的步骤，然后经过脱炭、粗滤、定容、精滤、灌封、灭菌即可。
15.权利要求1所述的异甘草酸镁制剂在制备治疗肝病药物方面的应用。
16.权利要求1所述的异甘草酸镁制剂在制备治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他变态性皮肤病药物中的应用。
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2005
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