CN1681504A - 作为金属蛋白酶(tace)抑制剂的n－磺酰基哌啶 - Google Patents

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Abstract

通式(1)的化合物：其中Z为－CONR15OH或－N(OH)CHO及X为－(CR9R10) t－Q－(CR11R12) u－(其中t及u独立地为0或1，条件是t及u不能同时为0)；其为金属蛋白酶，特别是TACE的抑制剂。

Description

作为金属蛋白酶(TACE)抑制剂的N-磺酰基哌啶
本发明涉及用于抑制金属蛋白酶的化合物，特别是包含这些化合物的药物组合物及其应用。
本发明化合物为一或多个金属蛋白酶的抑制剂，特别是TACE(TNFα转化酶)的抑制剂。金属蛋白酶为近年来其成员迅速增加的蛋白酶的超家族。按照结构与功能将这些酶分为族及亚族，如N.M.Hooper(1994)FEBS Letters354：1-6所述。金属蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶(MMP)如胶原酶(MMP1、MMP8及MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、溶基质素(MMP3、MMP10及MMP11)、溶基质蛋白(MMP7)、金属弹性蛋白酶(MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16及MMP17)；reprolysin或adamalysin或MDC家族，其包括肠促胰液肽酶及脱落酶(sheddases)如TNF转化酶(ADAM10及TACE)；astacin(虾红素)家族，包括酶如前胶原加工蛋白酶(PCP)；以及其它金属蛋白酶，如聚集蛋白聚糖酶，内皮素转化酶家族及血管紧张素转换酶家族。
据信金属蛋白酶在许多涉及组织重建的疾病过程中起着重要作用，如胚胎发育、骨形成及月经期的子宫重建。这是由于金属蛋白酶能够分解许多基质底物如胶原、蛋白聚糖及纤连蛋白的活性。据信金属蛋白酶也在加工或分泌重要的生物细胞调节因子，如肿瘤坏死因子(TNF)过程中起着重要作用；以及在重要的生物膜蛋白，如低亲和力的IgE受体CD23的翻译后蛋白水解加工或脱落过程中也起着重要作用(详细参见N.M.Hooper等，(1997)Biochem.J. 321：265-279)。
金属蛋白酶也与许多疾病有关。抑制一或多种金属蛋白酶的活性极有可能对这些疾病有益，例如：各种炎性及过敏性疾病，如关节炎(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎及痛风)，胃肠道炎症(特别是肠炎、溃疡性结肠炎及胃炎)、皮炎(特别是银屑病、湿疹及皮炎)；肿瘤转移或侵袭；细胞外基质降解失控有关的疾病，如骨关节炎；骨再吸收疾病(如骨质疏松及佩吉特病))；与异常血管生成有关的疾病；与糖尿病、牙周病(如牙龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后疾病(如结肠粘连)及皮肤伤口愈合有关的增加的胶原重建；中枢神经及外周神经脱髓鞘疾病(多发性硬化症)；阿耳茨海默(氏)病；及在心血管疾病中观察到的细胞外基质重建，常见于诸如术后再狭窄及动脉粥样硬化。
已知有许多金属蛋白酶抑制剂；不同类化合物对各种金属蛋白酶有不同的作用强度及选择性。我们发现了一类为金属蛋白酶抑制剂的化合物，特别是抑制TACE。本发明化合物具有有效的效力和/或药代动力学性质。
已被分离并克隆的TACE(也称作ADAM17)[R.A.Black等(1997)Nature385：729-733；M.L.Moss等(1997)Nature 385：733-736]，为金属蛋白酶的admalysin家族的成员。已阐明TACE的作用为分解26kDa的膜结合蛋白TNFα前体，以释放出17kDa的具有生物活性的水溶性TNFα[Schlondorff等(2000)Biochem.J.347：131-138]。TACE mRNA已在绝大多数组织中发现，然而，TNFα主要由活化的单核细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞产生。TNFα参与大范围的促炎症生物过程，包括诱导粘附分子及趋化因子以促进细胞运输，诱导基质消化酶，活化成纤维细胞产生前列腺素并激活免疫系统[Aggarwal等(1996)Eur.Cytokine Netw.7：93-124]。抗TNF生物药物的临床使用表明，TNFα在许多炎性过程包括类风湿性关节炎、节段性回肠炎及银屑病中起着重要的作用[Onrust等(1998)Biodrugs 10：397-422，Jarvis等(1999)Drugs 57：945-964]。TACE也作用于其它膜结合蛋白的脱落过程，包括TGFα、p75 & p55 TNF受体、L-选择素及淀粉样前体蛋白[Black(2002)Int.J.Biochem.Cell Biol.34：1-5]。近期对TACE抑制的生物学回顾表明TACE在TNFα的生成过程中起着主导作用，并且选择性TACE抑制剂较之于直接中和TNFα的策略具有同等地、甚至可能更大的效果[Newton等(2001)Ann.Rheum.Dis.60：iii25-iii32]。
因而，预期TACE抑制剂对涉及TNFα的所有疾病具有疗效，包括，但不限于炎性疾病，包括类风湿性关节炎及银屑病、自身免疫疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病、再灌注损伤及恶性肿瘤。
抑制基质金属蛋白酶的化合物已为本领域所知。WO00/12477公开了为基质金属蛋白酶抑制剂的异羟肟酸(hydroxamic acids)及羧酸衍生物；WO00/12478公开了用于抑制基质金属蛋白酶，特别是抑制MMP13及MMP9的芳基哌嗪化合物；并且WO01/87870公开了抑制包括ADAM或ADAM-TS酶的基质金属蛋白酶的异羟肟酸衍生物。
令人吃惊的是，我们发现一些化合物为TACE(ADAM17)的极强抑制剂，尤其是其对TACE相对于其他的基质金属蛋白酶意外的高选择性。
此外，进一步公开了其它有效化合物。
本发明一方面提供了通式(1)的化合物：
Figure A0382162000111
通式(1)
其中Z选自-CONR15OH及-N(OH)CHO；
R15为氢或C1-3烷基；
其中R1为氢或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、杂芳基及杂环基，其中各基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基(任选被一或多个R17取代)、芳基(任选被一或多个R17取代)、杂芳基(任选被一或多个R17取代)、杂环基、C1-4烷氧羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5、-CONR5R6、-NR16COR5，-SO2NR5R6及-NR16SO2R2；
R16为氢或C1-3烷基；
R17选自卤素、C1-6烷基，C3-6环烷基及C1-6烷氧基；
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-7环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-4烷基及杂芳基C1-4烷基，其中各基团任选被一或多个卤素取代；
R5为氢或选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-7环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-4烷基及杂芳基C1-4烷基，其中各基团任选被一或多个卤素取代；
R6为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R5及R6与其相连的氮原子一起形成4～7员杂环；
其中R8为氢或选自C1-6烷基、C3-7环烷基，C5-7环烯基及杂环基，其中各基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基，三氟甲氧基及C1-4烷基；
或者R1及R8一起形成碳环(carbocyclic)或饱和的3～6员杂环；
其中R3及R4独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-7环烯基、杂环基，芳基或杂芳基；
其中n为0或1；
其中m为0或1；
其中D为氢、C1-4烷基，C3-6环烷基或氟；
其中X为-(CR9R10)t-Q-(CR11R12)u-，t及u独立地为0或1，条件是t及u不能都为0；
其中Q为O、S、SO或SO2；
R9、R10、R11及R12独立地选自氢，C1-4烷基及C3-6环烷基；
其中B选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基及C5-7环烯基，其中每个基团任选被一或多个基团取代，该基团独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷基(任选被一或多个R13取代)、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基(任选被一或多个R13取代)、杂环烷基、杂芳基、-OR13、氰基、-NR13R14、-CONR13R14、-NR16COR13、-SO2NR13R14、-NR16SO2R13、-SR13，-SOR7及-SO2R7；
R7为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13及R14独立地为氢，C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R13及R14与其相连的氮原子一起形成4～7员杂环。
在本发明的一个优选实施方案中：
Z选自-CONR15OH及-N(OH)CHO；
R15为氢或C1-3烷基；
R1为氢或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基，芳基及杂芳基，其中各基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基(任选被一或多个R17取代)、芳基(任选被一或多个R17取代)、杂芳基(任选被一或多个R17取代)、杂环基、C1-4烷氧羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5、-CONR5R6、-NR16COR5、-SO2NR5R6及-NR16SO2R2；
R16为氢或C1-3烷基；
R17选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基，C3-6环烷基及C1-6烷氧基；
R2为选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-7环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-4烷基及杂芳基C1-4烷基的基团，其中各基团任选被一或多个卤素取代；
R5为氢或选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-7环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基，芳基C1-4烷基及杂芳基C1-4烷基，其中各基团任选被一或多个卤素取代；
R6为氢，C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R5及R6与其相连的氮原子一起形成4～7员杂环；
R8为氢或选自C1-6烷基，C3-7环烷基及C5-7环链烯基，其中各基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基，三氟甲氧基及C1-4烷基；
R3及R4皆为氢；
n为0或1；
m为0或1；
D为氢，C1-4烷基，C3-6环烷基或氟；
X为-(CR9R10)t-Q-(CR11R12)u-，其中t及u独立地为0或1，条件是t及u不能都为0；
Q为O、S，SO或SO2；
R9、R10，R11及R12独立地选自氢，C1-4烷基及C3-6环烷基；
B选自芳基、杂芳基、杂环基，C3-10环烷基及C5-7环烯基，其中每个基团任选被一或多个基团取代，该基团独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷基(任选被一或多个R13取代)、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基(任选被一或多个R13取代)、杂环烷基、杂芳基、芳基、-OR13、氰基、-NR13R14、-CONR13R14、-NR16COR13、-SO2NR13R14、-NR16SO2R13、-SR13，-SOR7及-SO2R7；
R7为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13及R14独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R13及R14与其相连的氮原子一起形成4～7员杂环。
本发明另一方面涉及如上定义的通式(1)化合物或其可药用盐。
应当明白，由于一或多个不对称的碳原子或硫原子的存在，一些如上定义的通式(1)的化合物可能存在光学活性或消旋形式，本发明范围包括具有金属蛋白酶抑制活性特别是TACE抑制活性的任何此类光学活性或消旋形式。这些光学形式可通过本领域已知的的标准有机化学技术合成，例如，以具有光学活性的起始原料或通过拆分消旋形式制备。类似地，上述活性可以使用后述的标准实验室技术评价。因而，通式(1)的化合物为对映异构体、非对映异构体，几何异构体及阻转异构体。
应当明白，在本发明范围内，通式(1)的化合物或其盐可能存在互变异构现象，说明书中的结构图只能表示一种可能的互变异构形式。应当明白，本发明包括具有金属蛋白酶抑制活性特别是TACE抑制活性的任何互变异构形式，也不仅限于图中所使用的任何一种互变异构形式。本说明书中的所绘分子式图只表示一种可能的互变异构形式，应当明白，说明书包括所有可能的互变异构形式的化合物，不仅指可能已经在此处绘出的形式。
应当明白，在本发明范围内，通式(1)的化合物或其盐可以溶剂合物或非溶剂合物的形式存在，例如水合物的形式。应当明白，本发明包括所有具有金属蛋白酶抑制活性特别是TACE抑制活性的溶剂合物形式。
也应当明白，一些通式(1)的化合物可能存在多晶型，并且本发明包括所有具有金属蛋白酶抑制活性特别是TACE抑制活性的所述形式。
本发明也涉及如上定义的通式(1)化合物以及其盐。用于药物组合物的盐可以是可药用盐，但其它盐可用于制备通式(1)的化合物及其可药用盐。本发明可药用盐可以包括，例如，如上定义的通式(1)化合物的酸加成盐，所述的化合物具有足够的碱性以形成此类盐。所述的酸加成盐包括，但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐及马来酸盐，及与磷酸、硫酸形成的盐。此外，如果通式(1)的化合物具有足够的酸性，该盐为碱加成盐，盐的实例包括，但不限于碱金属盐，例如钠或钾，碱土金属盐，例如钙或镁，或有机胺盐，例如，三乙胺或三-(2-羟基乙基)胺。
通式(1)的化合物也可以是体内可水解的酯。包含羧基或羟基的通式(1)化合物体内的可水解酯，例如可药用酯，其在人或动物体内分解为原来的酸或原来的醇。可将测试化合物例如通过静脉注射于测试动物体内，然后检查动物体液，从而鉴定这些酯。
合适的可药用羧酸酯包括C1-6烷氧甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，酞基(phthalidyl ester)；C3-8环烷氧羰基氧基C1-6烷基酯，例如，1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-间二氧杂环戊烯-2-羰基甲酯，例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C1-6烷氧羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可在本发明化合物的任何羧基处形成酯。
合适的羟基可药用酯包括无机酯，如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)及α-酰氧基烷基醚及相关化合物，其在体内最终水解释放出原来的羟基。α-酰氧烷基醚的实例包括乙酰氧甲氧基及2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。与羟基形成体内可水解酯的精选基团包括C1-10烷酰基，例如甲酰基、乙酰基；苯甲酰基；苯乙酰基；取代的苯甲酰基及苯乙酰基，C1-10烷氧基羰基(生成烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-(C1-4)烷氨基甲酰基及N-(二-(C1-4)烷氨基乙基)-N-(C1-4)烷氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)；二-(C1-4)烷氨基乙酰基及羧基乙酰基。苯乙酰基及苯甲酰基的环取代基的实例包括氨甲基、(C1-4)烷基氨甲基及二-((C1-4)烷基)氨甲基，吗啉代或哌嗪代，其以氮原子通过亚甲基与苯甲酰基3-或4-位相连。其它感兴趣的体内可水解酯包括，例如，RAC(O)O(C1-6)烷基-CO-，其中RA为，例如，苄氧基-(C1-4)烷基，或苯基)。此类酯的苯基上合适的取代基包括，例如，4-(C1-4)哌嗪-(C1-4)烷基、哌嗪-(C1-4)烷基及吗啉代-(C1-4)烷基。
本说明书中的通用术语“烷基”包括直链及支链烷基。然而，涉及个别烷基如“丙基”时，特指直链，个别烷基如叔丁基特指支链。例如，“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基及异丙基，“C1-4烷基”的实例包括“C1-3烷基”的实例、丁基及叔丁基，“C1-6烷基”包括“C1-4烷基”的实例及戊基、2，3-二甲基丙基、3-甲基丁基及己基。“C1-20烷基”的实例包括“C1-6烷基”的实例以及其它直链及支链烷基。类似的规定适用于其它通用术语，例如“C2-4链烯基”包括乙烯基、烯丙基及1-丙烯基，“C2-6链烯基”的实例包括“C2-4链烯基”的实例及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。“C2-4链炔基”的实例包括乙炔基，1-丙炔基及2-丙炔基，“C2-6链炔基”的实例包括“C2-4链炔基”的实例及3-丁炔基、2-戊炔基及1-甲基戊-2-炔基。
术语“C3-6环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。术语“C3-7环烷基”包括“C3-6环烷基”及环庚基。术语“C3-10环烷基”包括“C3-7环烷基”及环辛基、环壬基及环癸基。
“杂环烷基”为单环饱和的3～1 0员环，包含1或2个选自氮、硫及氧的杂原子，其中环氮原子或硫可氧化为N-氧化物或S-氧化物。
“C5-7环烯基”为单环5～7员环，包含1、2或3个双键。实例为环戊烯基及环己烯基。
术语“卤素”指氟、氯，溴及碘。
“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基，丙氧基及异丙氧基。“C1-6烷氧基”的实例包括“C1-4烷氧基”的实例及戊氧基、1-乙基丙氧基及己氧基。“C1-4烷氧羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基及异丙氧羰基。
“芳基”的实例为苯基及萘基。
“芳基C1-4烷基”的实例为苄基、苯乙基、萘甲基及萘乙基。
“杂芳基”为包含5～10环原子的单环或双环芳基环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，其中环氮原子可以被氧化。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、喹啉基、肉啉基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基以及吡嗪基。优选地，杂芳基为吡啶基、咪唑基、喹啉基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基以及异噁唑基。杂芳基具体地为吡啶基、咪唑基、喹啉基及嘧啶基。
“杂芳基C1-4烷基”的实例为吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、喹啉基丙基及噁唑甲基。
“杂环基”为包含4～12原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，除另有规定，其与碳或氮原子连接，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代；环氮原子或硫原子可任选被氧化成N-氧化物或S-氧化物；及-NH基团可任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代。术语“杂环基”的实例及合适值为哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、哌嗪基、N-甲酰哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、1，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基及3，4-二亚甲二氧苄基。优选为3，4-二氢-2H吡喃-5-基、四氢呋喃-2-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基及3，4-二亚甲基二氧基苄基。
杂环为包含1、2或3个选自氮、氧及硫的环原子的环。“5～7员杂环”为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、硫代吗啉基、硫代吡喃基及吗啉基。“4～7员杂环”包括“5～7员杂环”的实例及氮杂环丁基。
“饱和的3～7员杂环”为环氧乙基、氮杂环丙烯基、硫杂丙环、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢噻吩、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基及哌啶基、环氮原子可以被选自甲酰基、乙酰基及甲磺酰基的基团取代。
“3～6员碳环”为饱和的、部分饱和或不饱和的包含3～6环碳原子的环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊-3-烯基，环己基及环戊-2-烯基。
当任选取代基选自“一或多个”基团或取代基，应当明白该定义包括的所有取代基选自基团中的一种，或者取代基选自基团中的两种或多种。优选地，“一或多个”指“1、2或3个”，当基团或取代基为卤素时尤其如此。“一或多个”也可指“1或2个”。
本发明化合物有时以计算机软件辅助命名(ACD/命名5.09版)。
Z、R1、R3、R4、R8、n、m、D，X及B的优选意义如下。合适时，这些意义可用于任何上述或后述定义、权利要求或具体实施方案。
本发明一方面提供了上述的通式(1)化合物。其中Z为-CONR15OH。本发明另一方面Z为-N(OH)CHO。
在本发明一方面，R15为氢、甲基、乙基或异丙基。另一方面R15为氢或异丙基。进一步地R15为氢。
在本发明一方面，R1为氢或选自C1-6烷基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、及杂芳基，其中各基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、芳基(任选被R17取代)、杂芳基(任选被R17取代)、C1-4烷氧羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5及-NR16COR5。另一方面R1为C1-4烷基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基及被芳基或杂芳基取代的C1-4烷基，其中任何R1基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基，三氟甲基及三氟甲氧基。另一方面R1为氢或选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基，吡唑基及咪唑基，其中各基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、苯基(任选被卤素或C1-4烷基取代)、嘧啶基(任选被卤素或C1-4烷基取代)、C1-4烷氧羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2，-CO2R5及-NR16COR5。另一方面，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄氧基甲基、苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、(5-氟嘧啶-2-基)乙基、(5-氟嘧啶-2-基)丙基、嘧啶-2-基乙基、嘧啶-2-基丙基、萘-2-基、萘-1-基、3，4-二氯苯基、4-氯苯基、联苯基、3-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-溴苯基、4-(甲氧羰基)苯基、4-苄氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-溴噻吩-5-基、2-甲基噻吩-5-基、嘧啶-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-4-基、喹啉-4-基、乙炔基、甲氧基甲基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、异噁唑-5-基、异噁唑-3-基、4，4-二氟环己基、嘧啶-2-基甲基、2-嘧啶-2-基乙基、3-嘧啶-2-基丙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴-4-羟基苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-2-基、5-氰基吲哚-基、嘧啶-5-基、咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、吡唑-3-基、1H-吡唑-3-基及(N-乙酰基氨基)苯基。在本发明另一方面，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基(任选被1或2个氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基取代)、3-嘧啶基丙基、吡啶基、咪唑基及苯乙基(苯基任选被1或2氟、氯、三氟甲基，三氟甲氧基或甲基取代)。在另一方面，R1为甲基、异丁基、环丙基、环戊基、苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、3-嘧啶-2-基丙基、吡啶-3-基、咪唑-4-基及苯乙基。在本发明另一方面、R1为苯基、4-氟苯基、3-嘧啶-2-基丙基、3-溴-4-羟基苯基、3-三氟甲基苯基、吡啶-3-基、甲基、咪唑-4-基，吡唑-3-基及(N-乙酰基氨基)苯基。
在本发明一方面，R16为氢，甲基或乙基。另一方面R16为甲基或乙基。在本发明另一方面R16为氢。
在本发明一方面，R17为卤素或C1-4烷基。另一方面，R17为氟，氯，溴或甲基。在本发明另一方面，R17为氟或甲基。
在本发明一方面，R2选自C1-6基、芳基及芳基C1-4烷基，其中各基团任选被卤素取代。另一方面，R2选自甲基、苯基及苄基，其中各基团任选被氯取代。在本发明一方面，R2为甲基。
在本发明一方面，R5为氢或选自C1-6烷基、芳基及芳基C1-4烷基，其中各基团任选被卤素取代。另一方面，R5为氢或选自甲基、苯基及苄基，其中各基团任选被氯取代。
在本发明一方面，R6为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明一方面，R8为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。另一方面R8为氢。
在本发明一方面，R3为氢、甲基、乙基或苯基。另一方面R3为氢。
在本发明一方面，R4为氢、甲基、乙基或苯基。另一方面R4为氢。
在本发明一方面，n为0。另一方面，n为1。
在本发明一方面，m为0。另一方面，本发明m为1。
在本发明一方面，D为氢、甲基或氟。另一方面，D为氢。
在本发明一方面，X为-CR9R10-Q-、-Q-CR11R12-或-CR9R10-Q-CR11R12-。在本发明另一方面X为-(CH2)-Q-、-Q-(CH2)-或-(CH2)-Q-(CH2)-或-(CHMe)-Q-。在本发明另一方面X为-(CH2)-O-、-O-(CH2)-、-(CH2)-O-(CH2)-或-(CHMe)-O-。在另一方面X为-(CH2)-O-。
在本发明一方面，Q为O。
在本发明一方面，t为1。另一方面，t为0，条件是u不为0。
在本发明一方面，u为1。另一方面，u为0，条件是t不为0。
在本发明一方面，本发明R9为氢或甲基。
在本发明一方面，R10为氢。
在本发明一方面，R11为氢。
在本发明一方面，R12为氢。
在本发明一方面，B选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基及C5-7环烯基，其中每个基团任选被一或多个基团取代，该基团独立地选自硝基、三氟甲基、卤素、C1-4烷基、杂芳基、-OR13、氰基、-NR13R14、-CONR13R14及-NR16COR13。另一方面，B为芳基、杂芳基或C3-6环烷基，其任选被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自C1-4烷基、卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基及三氟甲基。另一方面，B为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1，8-萘啶基、环己基、3，4-亚甲基二氧基苄基，其中每个基团任选被一或多个基团取代，该基团独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷基(任选被一或多个R13取代)、C2-4链炔基、C3-6环烷基(任选被一或多个R13取代)、杂芳基、-OR13、氰基、-NR13R14、-CONR13R14、-NR16COR13、-SO2NR13R14、-NR16SO2R13、-SR13、-SOR7及-SO2R。另一方面，B为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1，8-萘啶基、环己基，3，4-亚甲基二氧基苄基，其中每个基团任选被一或多个基团取代，该基团独立地选自三氟甲基、氟、氯、溴、甲基、异丙基或氰基。另一方面，B为苯基、喹啉基，吡啶基及环己基，任选被1、2或3个卤素、甲基、异丙基、甲氧基或三氟甲基取代。另一方面，B为喹啉-4-基、萘基、2-甲基喹啉-4-基、3-甲基萘基、7-甲基喹啉-5-基、6-甲基喹啉-8-基、7-甲基异喹啉-5-基、6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶基、5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶基、2-甲基-1，8-萘啶基、2-三氟甲基喹啉-4-基、2-乙炔基喹啉-4-基、7-氯喹啉-5-基、7-氟-2-甲基喹啉-4-基、2-甲基-N-氧代喹啉-4-基、3-甲基异喹啉-1-基、5-氟-2-甲基喹啉-4-基、2，6-二甲基吡啶-4-基、2，5-二甲基吡啶-4-基、2，5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氟-6-甲基苯基、苯基、2-甲基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯苯基、环己基、4-溴苯基、2-氰基苯基、4-氟苯基、2-氟-3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、3-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、4-丙-2-基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3，4-亚甲基二氧基苄基、5-氟-2-甲基吡啶基，2，4-二甲基苯基或1-甲基喹啉基。另一方面，B为苯基、萘基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、环己基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2，6-二甲基吡啶-4-基及2-甲基喹啉-4-基。另一方面，B为2，5-二氟苯基、2，5-二甲基苯基、2-氰基苯基、2-甲基喹啉-4-基或2，5-二甲基吡啶-4-基。另一方面B为2，5-二甲基苯基或2-甲基喹啉-4-基。
在本发明一方面，R7为C1-4烷基。另一方面，R7为甲基，乙基，丙基或异丙基。
在本发明一方面，R13为氢或C1-4烷基。另一方面，R13为甲基。
在本发明一方面，R14为氢或C1-4烷基。另一方面，R14为氢或甲基。
在另一方面，R13及R14与其相连的氮原子一起形成5～7员杂环。
优选的一类通式(1)化合物，其中：
Z为-N(OH)CHO；
R1为氢或选自C1-6烷基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、及杂芳基，其中基团任选被一或多个取代基取代、该取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、芳基(任选被R17取代)、杂芳基(任选被R17取代)、C1-4烷氧羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5及-NR16COR5；
R16为氢，甲基或乙基；
R17为卤素或C1-4烷基；
R2选自C1-6烷基、芳基及芳基C1-4烷基，其中各基团任选被卤素取代；
R5为氢或选自C1-6烷基，芳基及芳基C1-4烷基，其中各基团任选被卤素取代；
R6为氢、甲基、乙基，丙基或异丙基；
R8为氢、甲基、乙基，丙基或异丙基；
R3为氢；
R4为氢；
n为0；
m为1；
D为氢、甲基或氟；
X为-(CH2)-O-、-O-(CH2)-或-(CH2)-O-(CH2)-或-(CHMe)-O-；
B选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基及C5-7环烯基，其中每个基团任选被一或多个独立地选自硝基、三氟甲基、卤素、C1-4烷基、杂芳基、-OR13、氰基、-NR13R14、-CONR13R14及-NR16COR13的基团取代；
R7为C1-4烷基；
R13为氢或C1-4烷基；及
R14为氢或C1-4烷基。
另一类优选的通式(1)化合物，其中：
Z为-CONR15OH；
R15为氢、甲基，乙基或异丙基。
R1为氢或选自C1-6烷基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基及杂芳基的基团，其中各基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、芳基(任选被R17取代)、杂芳基(任选被R17取代)、C1-4烷氧羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5及-NR16COR5；
R15为氢、甲基，乙基或异丙基；
R16为氢；
R17为卤素或C1-4烷基；
R2选自C1-6烷基，芳基及芳基C1-4烷基，其中各基团任选被卤素取代；
R5为氢或选自C1-6烷基，芳基及芳基C1-4烷基的基团，其中各基团任选被卤素取代；
R6为氢，甲基、乙基，丙基或异丙基；
R8为氢、甲基、乙基，丙基或异丙基；
R3为氢；
R4为氢；
n为0；
m为1；
D为氢，甲基或氟；
X为-(CH2)-O-、-O-(CH2)-或-(CH2)-O-(CH2)-或-(CHMe)-O-；
B选自芳基、杂芳基、杂环基，C3-10环烷基及C5-7环烯基，其中每个基团任选被一或多个基团取代，该基团独立地选自硝基、三氟甲基、卤素、C1-4烷基、杂芳基、-OR13、氰基、-NR13R14、-CONR13R14及-NR16COR13；
R7为C1-4烷基；
R13为氢或C1-4烷基；及
R14为氢或C1-4烷基。
另一类优选的通式(1)化合物，其中：
Z为-N(OH)CHO或-CONR15OH；
R15为氢、甲基、乙基或异丙基；
R1为C1-4烷基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、芳基，杂芳基及被芳基或杂芳基取代的C1-4烷基，其中任何R1基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；
R8为氢、甲基、乙基，丙基或异丙基；
R3为氢；
R4为氢；
n为0；
m为1；
D为氢，甲基或氟；
X为-(CH2)-O-、-O-(CH2)-或-(CH2)-O-(CH2)-或-(CHMe)-O-；以及
B为芳基、杂芳基或C3-6环烷基，这些基团任选被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自C1-4烷基、卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基及三氟甲基。
另一类优选的通式(1)化合物，其中：
Z为-N(OH)CHO或-CONR15OH；
R15为氢或异丙基；
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基(任选被1、2或3个氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基取代)、3-嘧啶基丙基、吡啶基、咪唑基及苯乙基(苯基任选被1、2或3个氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基及甲基取代)；
R8为氢；
R3为氢；
R4为氢；
n为0；
m为1；
D为氢、甲基或氟；
X为-(CH2)-O-、-O-(CH2)-或-(CH2)-O-(CH2)-或-(CHMe)-O-；以及
B为苯基、喹啉基、吡啶基及环己基，这些基团任选被1、2或3个卤素、甲基、异丙基、甲氧基或三氟甲基取代。
在本发明另一方面，本发明优选的的化合物为下述任何一种化合物：
1-[({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-3-苯丙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3-甲氧基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，5-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3，5-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
1-苯基-2-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}乙基(羟基)甲酰胺；
1-苯基-2-{[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，6-二氟-3-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(5-氟-2-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-{[4-(苄氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3-氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-溴苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，6-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(4-三氟甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3，4-二氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(4-氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-{[4-(环己基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-{[4-(2-萘基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(4-溴苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(4-氟苯基)乙基(羟基)甲酰胺；
1-苄基-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(4-氟苯基)乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(4-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
1-苯基-2-{[4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-氟-3-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
1-({[4-(苄氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-甲基乙基(羟基)甲酰胺；
1-(3-溴-4-羟基苯基)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
1-[({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
1-甲基-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；
1-{[(4-{[(2，5-二甲基苄基)氧基]甲基}哌啶-1-基)磺酰基]甲基}-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
1-(1H-咪唑-4-基)-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(4-乙酰氨基苯基)乙基(羟基)甲酰胺；
3-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-N-羟基-2-苯基丙酰胺；
1-[({4-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；
2-{[4-(1-苯基乙氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(4-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，4-二氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，6-二氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(2，4，6-三甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3-氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3，4-二氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3-甲氧基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3，4-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(4-氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(4-甲氧基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(4-异丙基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-({4-[(3-氯-4-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
2-{[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
1-[({4-[(2，5-二甲基吡啶-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；
3-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯丙基(羟基)甲酰胺；
1-{[(4-{[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]甲基}哌啶-1-基)磺酰基]甲基}-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；
1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]丙基(羟基)甲酰胺；
2-甲基-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]丙基(羟基)甲酰胺；
3-甲基-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]丁基(羟基)甲酰胺；
1-环丙基-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
1-(3-氟苯基)-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
1-(3-三氟甲基苯基)-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；以及
1-(4-三氟甲基苯基)-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺。
在本发明另一方面，优选的化合物为任何一种下述化合物：
(R/S)-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-1-甲基-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-1-吡啶-3-基-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-1-(1H-咪唑-4-基)-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-[1-({[4-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯丙基]羟基甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(4-氟苯基)乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-1-{[(4-{[(2，5-二甲基苄基)氧基]甲基}哌啶-1-基)磺酰基]甲基}-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺
(R/S)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙氧肟酸
(R/S)-2-({4-[(2，5-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺
(R/S)-羟基(1-苯基-2-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}乙基)甲酰胺；
(R/S)-羟基(1-苯基-2-{[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}乙基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，6-二氟-3-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(5-氟-2-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-{[4-(苄氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(2-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基]甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(3-氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-溴苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，6-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(3-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基{1-苯基-2-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}哌啶-1-基)磺酰基]乙基}甲酰胺；
(R/S)-2-{[4-(环己基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(4-溴苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(4-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-氟-3-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(2-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(4-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，4-二氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，6-二氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基(2-{[4-(2，4，6-三甲苯基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-吡啶-3-基乙基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(3，4-二氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(3-甲氧基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(3-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(3，4-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(4-甲氧基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(4-异丙基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(3-氯-4-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-N-羟基-N-异丙基-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺；
羟基{(1R)-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}甲酰胺；
羟基{(1S)-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}甲酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺
(R/S)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺；
(2S)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺；
(2R)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺；
(2S)-N-羟基-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酰胺；
(2R)-N-羟基-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酰胺；及
(R/S)-N-{1-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-4-嘧啶-2-基-丁基}-N-(羟基)甲酰胺。
本发明另一方面提供了一种制备通式(1)的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，其中Z为-N(OH)CHO，该方法包括下列步骤：
将通式(2)的羟胺转变为通式(I)的化合物；
                                        路线1
及必要时包括：
i)将通式(1)的化合物转变为另一种式(1)化合物；
ii)脱除任何保护基团；
iii)形成其可药用盐或体内可水解的酯。
甲酰化可合适地按照下述步骤进行：将乙酸(8当量)及甲酸(过量)的预先形成的混合物加入至式(2)的四氢呋喃或二氯甲烷溶液中，在0℃～室温下搅拌溶液15小时，然后再在甲醇中搅拌。或者采用J.Med.Chem.，2002，45，219所述甲酰化方法，采用甲酸三氟乙酯。
该方法还可进一步包括式(2)羟胺的制备方法：
●当n为0且R4为氢(显示为式(2’)化合物)时，该方法包括：
b)将式(3)的烯烃转变为式(2’)的羟胺；
                                      路线2
适合该转变的试剂包括在氩气保护下的含水羟胺的四氢呋喃溶液。
当R8为氢的式(3)烯可在Wadsworth-Emmons或Peterson反应条件下，将式(4’)的化合物与式(5)的化合物反应制得到；
Figure A0382162000331
                         路线3
Wadsworth-Emmons或Peterson反应涉及通式(4’)的阴离子形成，在-78℃～0℃下，采用2当量双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或氢化钠或二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，并将其与1当量氟磷酸二乙酯(Wadsworth Emmons)或1当量的三甲基氯硅烷(Peterson)反应。反应1小时后，将醛(1.1当量)的四氢呋喃溶液加入至上述所得到的阴离子中，并在室温下反应15小时。
式(3)的烯烃也可通过式(4’)的化合物与式(6)的化合物反应制备得到，如路线4所示；
Figure A0382162000332
                         路线4
在-78℃～0℃下，以合适的碱包括双(三甲基硅烷基)氨基锂、氢化钠或二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液制得到阴离子。用于还原步骤的合适的还原试剂包括硼氢化钠的乙醇溶液或将硼烷-二甲基硫醚的复合物或硼烷-四氢呋喃复合物在四氢呋喃中室温反应。用于脱水步骤的合适脱水试剂包括甲烷磺酰氯或甲苯磺酰氯以及三乙胺在二氯甲烷中室温反应。
或者，式(2)羟胺的制备方法：
●当n为0(如式(2#)的化合物所示)时可包括；
i)将式(4”)的化合物(其制备参见路线13)与R1COOR、R1COCI或活化的R1COOR反应得到式(7”)的酮(其中R为C1-20烷基，例如甲基、乙基或芳基C1-4烷基，例如苄基)；
ii)还原式(7”)的酮得到式(8”)的醇；
iii)将式(8”)醇的OH基团转变为离去基团(L)，离去基团如卤素、甲磺酸酯/甲苯磺酸酯等(参见式(9”)化合物；
iv)以羟胺水溶液置换离去基团得到式(2#)羟胺；
                         路线5
此外，通式(7”)酮可按照路线6所述的方法制备：
Figure A0382162000351
                         路线6
式(30)化合物中的甲硅烷基可以氟化四丁基铵脱除。合适的离去基团(L)为卤素、甲磺酰基及甲苯磺酰基。合适的氯代试剂为POCl3。在最后一步中，式(7”)的化合物通过将式(33)的化合物与合适的哌啶试剂反应而制备得到。
或者，式(2)羟胺的制备方法：
●当n为1，且R3及R4皆为氢(式(2**)化合物所示)可进一步包括：
d)i)将式(4”)的化合物与式(10)的化合物反应(环氧化物或其等同物)得到式(8**)的醇；
ii)将式(8**)醇的-OH基团转变为离去基团，离去基团如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等(参见式(9**)的化合物；
iii)以羟胺水溶液置换离去基团得到式(2**)羟胺；
                         路线7
合适的碱为双(三甲基硅烷基)氨基锂及二异丙基氨基锂，反应温度为-78℃～0℃。合适的离去基团(L)为氯、溴、碘、甲磺酰基及甲苯磺酰基，其可由醇形成，方法为，以甲磺酰氯及吡啶在二氯甲烷中处理(甲磺酸酯)，甲苯磺酰氯及吡啶在二氯甲烷中处理(甲苯磺酸酯)，三苯基磷及四溴化碳(溴)；氯、溴及碘衍生物也可由向甲磺酸酯或甲苯磺酸酯中加入合适的含卤物质的溶液如丙酮溶液反应制备得到，例如碘化四丁基铵或碘化钠或氯化锂。
或者通式(2)羟胺制备方法：
●当n为1，制备通式(2^)所示的化合物可进一步包括：
e)i)将式(4”)的化合物与式(11)的化合物反应得到式(12^)的酯；
ii)将式(12^)的酯转变为式(13^)的醇；
iii)以羟胺水溶液置换-OH基团得到式(2^)羟胺；
                         路线8
通式(12^)的基团-COOR为酯的代表，其中R可以是C1-20烷基，例如甲基、乙基或芳基C1-4烷基，例如苄基。Baeyer-Villiger反应条件，如过氧酸，例如3-氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液适合将酯基团转变为醇基团。在以羟胺水溶液置换前，合适地将醇基团转变为离去基团如溴、碘、甲磺酰基及甲苯磺酰基。
本发明另一方面提供了一种制备式(1)的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，其中Z为-CONR15OH，该方法包括：
a)将式(14)的酸转变为式(1)的化合物；
                         路线9
及此后必要时：
i)将式(1)的化合物转变为另一种通式(1)的化合物；
ii)脱除任何保护基团；
iii)形成可药用盐或体内可水解的酯。
式(14)的酸可通过转化为酰卤如酰氯而活化，或使用羰基二咪唑、碳二亚胺或五氟苯酯转变为活性酯。或者，当式(14)的酸为酯，例如甲基或乙基酯，其可通过与NHR15OH反应直接转变为通式(1)的化合物。
本发明还提供了一种制备通式(14)酸的方法，该方法包括；
b)将式(4”)的化合物与式(11)的烯烃反应得到式(12^)的酯，再水解得到式(14‘)的酸，其中式(14‘)的酸为n为1及R8为氢时式(14)的酸；
                         路线10
脱除式(4”)化合物质子的合适碱为丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂，然后加入铜盐，例如溴化铜-二甲硫醚复合物，碘化铜在溶剂，如二甲硫醚、醚、四氢呋喃中在-78℃～室温下反应。
或者通式(14)酸的制备方法，包括；
c)将式(4”)的化合物与式(15)的化合物反应得到式(14**)的酸，其为当n为0，R3为氢及R4为氢时式(14)的酸；
Figure A0382162000382
                         路线11
脱除通式(4”)质子的合适碱包括双(三甲基硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂，及氢化钠在溶剂如四氢呋喃及醚溶液中在-78℃～0℃温度下反应。
本发明另一方面提供了一种制备通式(1)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，其中Z为-CONR15OH，R8为氢及n为0，方法包括路线12列出的步骤：
                         路线12
路线12的方法包括下述步骤：
i)在0℃～70℃下，将式(22)的硫醇与式(23)的丙烯酰胺反应，得到通式(24)的硫醚化合物；
ii)在0℃～室温下，向硫醚的乙酸溶液中鼓入氯气将通式(24)的硫醚氧化为式(25)的磺酰氯；
iii)将式(25)的磺酰氯与式(26)的哌啶在标准磺酰胺条件下反应(例如三乙胺的二氯甲烷溶液，反应温度0℃～50℃)得到式(27)的化合物；
iv)脱除保护基团得到式(1)的化合物。
保护基团(PG)可以是苄基-或2，4-二甲氧基苄基。前者可以氢/钯去除，后者可以温和酸脱除(参见Tetrahedron Letters，1998，39(43)，7865)。
必要时，路线12的方法可进一步包括：
v)将式(1)的化合物转变为另一种式(1)的化合物；
vi)脱除任何其它保护基团；
vii)形成可药用盐或体内可水解的酯。
本发明另一方面提供了式(4)、式(4’)及式(4”)化合物的制备方法，该方法包括；
i)将式(16)的化合物，其中t为1，或若t为0其中B为活化的卤代杂环基，与式(17)(其中Q为S或O)的化合物反应，使用碱脱除式(17)的化合物质子，得到式(18)的化合物；
ii)脱除式(18)化合物的保护基团(PG)得到式(19)的化合物；。
iii)将式(19)的化合物与合适的试剂反应得到式(4)的化合物其中X为-(CR9R10)t-Q-(CR11R12)u；及
iv)必要时氧化Q，其中Q为S。
当R4为氢的时候，得到式(4’)化合物并且当R3及R4皆为氢的时候，得到式(4”)化合物；
                         路线13
式(4)、式(4’)及式(4”)的化合物也可以下述方法制备，该方法包括；
i)将式(20)化合物(其中Q为S或O)与式(21)的化合物在碱存在下反应，得到式(18)的化合物；
ii)脱通式(18)化合物的保护基团(PG)得到式(19)的化合物；。
iii)将式(19)的化合物与合适的试剂反应得到式(4)的化合物，其中X为-(CR9R10)t-Q-(CR11R12)u；及
iv)必要时氧化Q，其中Q为S。
当R4为氢的时候，得到式(4’)化合物，并且当R3及R4皆为氢的时候得到式(4”)化合物；
Figure A0382162000411
                         路线14
在路线13及14：L为合适的离去基团，如卤素(氯、溴、碘)、羟基、甲磺酰基或甲苯磺酰基；脱除式(17)及式(20)化合物质子的合适碱包括氢化钠、二异丙基氨基锂、丁基锂及双(三甲基硅烷基)氨基锂；a)的合适反应条件为温度-78℃～70℃，以及非质子溶剂，例如四氢呋喃，氩气保护；合适的保护基团(PG)包括Boc(叔丁氧羰基)、CBz(羰氧苄基)基团及甲磺酰基或其它烷基磺酰基。若其中PG为烷基磺酰基，式(16)与(17)及式(20)与式(21)反应直接制得到式(4)化合物。以酸(Boc)或氢/钯(CBz)处理，式(18)的化合物可转化为式(19)的化合物。式(19)的化合物可转化为式(4)的化合物，方法为以烷基磺酰氯在碱如吡啶在诸如二氯甲烷的溶剂中反应。若其中t＝0，Q为O，L为OH及B为芳香环，可采用Mitsunobu条件生成式(18)的化合物，即式(16)或式(20)的化合物与偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯以及三苯基磷及式(17)或式(21)化合物的混合物反应生成式(4)的化合物。此外，PG也可以是保护的异羟肟酸(hydroxamic acid)或颠倒的异羟肟酸酯(reversehydroxamate)。因而，式(16)与(17)的反应及式(20)与(21)化合物反应将得到保护形式的通式(1)化合物，然后可以再脱保护。
通式(1)的化合物可去除锌结合基团上的保护基团而直接制备。保护基团(PG)可以是苄基或2，4-二甲氧苄基。前者可以氢/钯处理脱除保护基，后者以温和的酸处理(参见Tetrahedron Letters，1998，39(43)，7865)。所需的保护羟肟酸或颠倒的羟肟酸酯可在合成的前几步利用适当保护的羟胺得到。
                         路线15
应当明白，本发明的化合物的一些环取代基可通过标准的芳香取代反应引入，或在上述方法前或随后步骤中通过常规的官能团修饰产生，这些也包括在本发明的方法中。这些反应或修饰包括，例如通过芳香取代反应、取代基还原、取代基烷基化及取代基氧化的方法引入取代基。用于这些步骤的方法及反应条件为化学领域所熟知。芳香取代的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基、使用酰卤或路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts反应条件下引入酰基；使用烷基卤或路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts反应条件下引入烷基；以及引入卤素。修饰的具体实例包括以例如使用镍催化氢化或铁与盐酸在加热条件下将硝基转化为氨基；将烷基硫氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
也应当明白，在此处提及的一些反应中，保护任何化合物的敏感基团是需要/必要的。必须或期望保护的情况及合适的保护方法为本领域熟知。常规的保护基团可以按照标准操作使用(参见T.W.Green，Protective groupsinOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因而，若反应物包括基团如氨基、羧基或羟基，在此处提及的一些反应中需要保护这些基团。
氨基或烷氨基的合适保护基团，例如酰基，例如烷酰基，如乙酰基；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基团的脱保护条件随选择的保护基团而异。因而，例如，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基，可以利用诸如合适的碱，如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解脱除。或者，酰基如叔丁氧羰基可以用诸如合适的酸，如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸进行处理脱除，芳基甲氧基羰基如苄氧羰基，可以利用诸如催化剂，如钯-碳氢化，或以路易斯酸，例如三(三氟乙酸)硼处理而去除。伯氨合适的其它保护基团如，邻苯二甲酰基，其可以烷基胺，例如二甲氨基丙胺，或肼处理而去除。
羟基的合适保护基团，如酰基，例如烷酰基，如乙酰基，芳酰基，例如苯甲酰基，或芳基甲基，例如苄基。上述保护基团脱保护的条件必须视不同的保护基团而异。因而，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可以利用诸如合适的碱，如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠进行水解而脱除。或者，芳基甲基如苄基可以诸如钯-碳催化剂氢化脱除。
羧基的合适保护基团，例如酯基，例如甲酯或乙酯可以碱，如氢氧化钠水解脱除，或者如叔丁酯可以酸，如有机酸，如三氟乙酸处理而脱除，或例如苄酯可如钯-碳催化剂氢化脱除。
保护基团可以在合成的任何便利阶段以化学领域熟知的技术脱除。
如上所述，本发明定义的化合物具有金属蛋白酶抑制剂活性，特别是TACE抑制剂活性。这种性质可以使用例如下述的方法进行评价。
分离酶的分析
基质金属蛋白酶家族包括诸如MMP13
重组人MMP13前体可以按照Knauper等[V.Knauper等，(1996)Biochemical Journal  271：1544-1550(1996)]所述的方法表达及纯化。纯化的酶可以利用如下的方法分析抑制剂的活性：
21℃下，以1mM氨基苯汞酸(APMA)对纯化的pro-MMP13活化20小时；在35℃下，在有或无抑制剂存在的条件下，使用合成的底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基Ala.Arg.NH2，将活化的MMP13(11.25ng/分析)在分析缓冲液(0.1MTris-HCl，pH7.5，包含0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.02mM ZnCl及0.05％(w/v)Brij35中温育4-5小时。通过测定λex 328nm及λem 393nm处的荧光确定活性。按照如下方式计算百分抑制率：％抑制等于[荧光+抑制剂-荧光背景]/[荧光-抑制剂-荧光背景]。
类似的方法可用于其它表达及纯化的前体MMPs，使用特定的MMP最合适的底物及缓冲液条件，例如，如C.Graham Knight等，(1992)FEBS Lett.296(3)：263-266中所述。
Adamalysin家族包括诸如TNF转化酶
本发明化合物对pro-TNFα转化酶(TACE)的抑制能力可以利用部分纯化的分离酶分析，该酶自THP-1膜获得到，如K.M.Mohler等.，(1994)Nature370：218-220所述。纯化酶的活性及其抑制可以按照下述方法测定：在加入及不加入测试化合物的条件下在26℃下温育部分纯化的酶，利用底物4′，5′-二甲氧基-荧光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亚胺-1-基)-荧光素)-NH2，在缓冲液(50mM tris HCl，pH7.4，包含0.1％(w/v)Triton X-100及2mM CaCl2)中温育4小时。确定对MMP13的抑制值，除了使用λex 485nm及λem 538nm。底物合成如下。手动或以肽合成仪Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯树脂上，按照标准方法合成底物的肽部分，以Fmoc-氨基酸及O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸(HBTU)作为偶联试剂，其中Fmoc-氨基酸及HBTU至少过量4或5倍。将Ser1及Pro2偶联(double-coupled)。随后，采用侧链保护策略；Ser1(But)、Gln5(三苯甲基)、Arg8，12(Pmc或Pbf)、Ser9，10，11(三苯甲基)、Cys13(三苯甲基)。组装后，以DMF处理Fmoc-肽基-树脂，脱除N-端的Fmoc-保护基。在70℃下，以1.5-2当量4′，5′-二甲氧基-荧光素-4(5)-羧酸对如此获得到的氨基-肽基-树脂进行酰基化处理1.5-2小时[Khanna & Ullman，(1980)Anal Biochem.108：156-161]，所述的酸以二异丙基碳二亚胺及1-羟基苯并三唑在DMF中预活化]。然后，以含5％水及三乙基硅烷的三氟乙酸处理，使二甲氧基荧光素基-肽脱保护并同时从树脂上解离。蒸发分离二甲氧基荧光素基-肽，以乙醚研磨后过滤。分离的肽与4-(N-马来酰亚胺基)-荧光素在含二异丙基乙基胺的DMF溶液中反应，产物以RP-HPLC纯化，并最终自乙酸水溶液中冻干分离出来。产物以MALDI-TOFMS确证并进行氨基酸分析。
0.1nM～50μM的本发明化合物对TACE有活性，特别是10μM的化合物25达到97％抑制及10μM的化合物42达到99％抑制。
天然底物
作为聚集蛋白聚糖降解抑制剂的本发明化合物的活性可以利用例如E.C.Arner等.，(1998)Osteoarthritis and Cartilage  6：214-228；(1999)Journal ofBiological Chemistry， 274(10)，6594-6601中公开的方法及所述的抗体测定。化合物作为胶原酶抑制剂的活性可以利用T.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem. 99：340-345中所述的方法测定。
细胞/组织活性中的基质蛋白酶活性的抑制
测定抑制膜脱落酶如TNF转化酶的药物
本发明化合物抑制TNFα产生的细胞加工的能力可以利用THP-1细胞测定，使用ELISA检测释放的TNF，基本上如K.M.Mohler等，(1994)Nature370：218-220所述。类似地，可以测定其它膜分子如N.M.Hooper等，(1997)Biochem.J. 321：265-279中所述的那些的加工或脱落，利用适当的细胞系以及合适的抗体测定，以检测脱落的蛋白。
测定药物抑制细胞的侵袭
在侵袭测定中，本发明化合物抑制细胞迁移的能力可以按照Albini等，(1987)Cancer Research  47：3239-3245所述的方法测定。
测定药物抑制全血TNF脱落酶的活性
本发明化合物抑制TNFα生成的能力采用人全血分析测定，其中LPS用于刺激TNFα的释放。将采自志愿者的160μl肝素处理的(10Units/ml)人全血加入板中，在加入20μl LPS(E.coli.0111：B4；终浓度10μg/ml)以前，37℃下，使用潮湿的孵箱(5％ CO2/95％空气)，与20μl待测化合物(双份)在RPMI 1640+碳酸氢盐、青霉素、链霉素、谷氨酸及1％DMSO中温育30分钟。每次测定均设仅加入培养基或LPS的血液的对照(6孔/板)。然后将板在37℃下(潮湿的孵箱)培养6小时，离心(2000rpm/10分钟；4℃)，收获血浆(50-100μl)，并在96孔板中储藏-70℃下，随后以ELISA分析TNFα浓度。
体外测定药物抑制软骨降解
本发明化合物的抑制软骨的聚集蛋白聚糖或胶原成分降解的能力基本如K.M.Bottomley等，(1997)Biochem J. 323：483-488所述的方法测定。
体内分析
作为抗TNF药物的测定
本发明化合物为体内TNFα抑制剂的活性在大鼠体内测定。简言之，对多组雌性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(90-100g)以合适的途径例如口服(p.o.)、腹腔给药(i.p.)、皮下(s.c.)给予化合物(5只大鼠)或药物溶媒(5只大鼠)，给药1小时后，以脂多糖(LPS)刺激(30μg/大鼠i.v.)。LPS刺激大鼠60分钟后，麻醉，自后腔静脉(posterior vena cavae)采血。血样室温凝血2小时后得到血清标本。-20℃储存血清供TNFαELISA及化合物浓度分析之用。
对化合物/剂量的数据分析采用专业的软件计算分析：
Figure A0382162000461
作为抗关节炎药物的测定
化合物作为抗关节炎药物的活性在如D.E.Trentham等.，(1977)J.Exp.Med. 146，：857所述的胶原诱导的关节炎(CIA)中测定。在该模型上，当以Freunds不完全佐剂中溶液给药的时候，酸溶的天然型II胶原引起大鼠多发性关节炎。可采用类似条件诱导小鼠及灵长类动物的关节炎。
药物组合物
本发明另一方面提供了一种药物组合物，包括如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或其体内可水解的酯及可药用稀释剂或载体。
组合物可以为适合口服给药的形式，例如片剂或胶囊，可以非肠胃注射给药(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输液)的无菌溶液、悬液或乳状液，局部给药的膏剂或乳剂或者直肠给药的栓剂。组合物也可以适合吸入的形式。
通常上述组合物均可以常规的方法使用常规的赋形剂进行配制。
本发明的药物组合物将通常施用于人体，以接受例如，日剂量0.5～75mg/kg体重(优选0.5～30mg/kg体重)。必要时，该剂量可以分次使用，根据本领域的原则，化合物的精确用量及给药途径将视接受治疗患者的体重、年龄、性别而异，同时也视具体疾病而异。
典型的单位剂量包括1mg～500mg的本发明化合物。
因而，本发明的另一方面提供了如上定义的(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯，用于治疗温血动物，如人的方法中。
本发明也提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯，用于治疗一或多种金属蛋白酶，特别是TNFα介导的疾病的方法中。
进一步提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯，用于治疗温血动物或人的炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注损伤及恶性肿瘤的方法中。特别是如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用于类风湿性关节炎、节段性回肠炎及银屑病，特别是类风湿性关节炎的方法中。如上定义的可药用盐或体内可水解的酯也用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或COPD的方法中。
本发明另一方面提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用作药物。
也提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用作治疗一或多种金属蛋白酶特别是TNFα介导的疾病的药物。
进一步提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用作药物，用于治疗温血动物或人的炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注损伤及恶性肿瘤。特别是如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用作药物，用于治疗类风湿性关节炎、节段性回肠炎及银屑病，特别是类风湿性关节炎。如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用作药物，用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或COPD。
本发明另一方面提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物或人的由一或多种金属蛋白酶，特别是TNFα介导的疾病的药物中的用途。
本发明另一方面提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物或人的炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注损伤及恶性肿瘤。特别是如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用于制备治疗类风湿性关节炎、节段性回肠炎及银屑病，特别是类风湿性关节炎的药物中的用途。如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯也用于制备治疗呼吸系统疾病，如哮喘或COPD的药物。
本发明进一步提供了一种在温血动物如人中产生金属蛋白酶抑制效果的方法，该动物需要接受此种治疗，该方法包括向该动物施用有效量的通式(1)化合物。
本发明进一步提供了一种在温血动物如人中产生TACE抑制剂效果的方法，该动物需要接受此种治疗，该方法包括向该动物施用有效量的通式(1)化合物。
本发明进一步提供了一种治疗温血动物如人中自身免疫疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注损伤及恶性肿瘤的方法，该动物需要接受此种治疗，该方法包括向该动物施用有效量的通式(1)化合物。
本发明进一步提供了一种用于治疗温血动物如人中类风湿性关节炎、节段性回肠炎及银屑病，特别是类风湿性关节炎的方法，该动物需要接受此种治疗，该方法包括向该动物施用有效量的通式(1)化合物。进一步提供了一种用于治疗温血动物如人中呼吸系统疾病，如哮喘或COPD的方法，该动物需要接受此种治疗，该方法包括向该动物施用有效量的通式(1)化合物。
除了用于治疗医学，通式(1)化合物及其可药用盐为也用作药理学工具，用于体内及体外测试系统的开发及标准化，该测试系统用于分析试验动物细胞周期活性抑制剂的效果，试验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠及小鼠，作为发现新治疗药物工作的一部分。
在上述其它药物组合物中，上述的本发明化合物的制备、方法、用法及药物制备特征中，替代及优选实施方案也适用。
实施例
本发明现在将以非限制性实施例阐述，除另有所指：
(i)给出的温度为摄氏温度(℃)；操作在室温或环境温度下进行，即温度范围在18-25℃；
(ii)有机溶液以无水硫酸镁干燥；溶剂的浓缩以旋转蒸发仪减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸馏，浴温高达60℃；
(iii)层析除另有所指均指快速硅胶层析；薄层层析(TLC)使用硅胶板；其中“Bond Elut”柱指包含10g或20g的40微米粒径的硅胶柱，硅胶置于60ml一次性注射器中以多孔的托板支撑，购自Varian，Harbor City，California，USA，其名称为“MegaBond Elut SI”。其中″IsoluteTM SCX柱″指包含苯磺酸(未末端封闭，non-endcapped)的硅胶柱，自International Sorbent Technology Ltd.，1st House，Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，MidGlamorgan，UK得到。其中FlashmasterII指UV监控的自动层析系统，由Jones供应；
(iv)一般而言，反应过程以TLC监测，反应时间仅用于说明；
(v)当提供产率时，仅用于说明，并不表明在细致的方法开发中得到的必要的结果；若需要大量的材料时，可以重复制备；
(vi)当给出1HNMR数据时，未主要的质子的δ值，以相对于为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之几给出，以300MHz磁场，除另有所指以全氘代的DMSO(CD3SOCD3)为溶剂；偶合常数(J)以Hz给出；
(vii)化学符号具有其通常的意义；使用SI单位及符号；
(viii)溶剂比以体积百分比给出；
(ix)质谱(MS)使用70电子伏特的电场，采用化学电离模式(APCI)直接暴露检测；其中所示的离子化为电喷雾(ES)结果；其中给出了m/z值，通常仅报告分子离子峰，除另有所指，离子为带正电-(M+H)+；
(x)LCMS测定使用两个Gilson 306泵，其带有Gilson 233XL取样器及WATERS ZMD 4000质谱仪。LC包括water symmetry 4.6×50 C18柱，粒径5微米，洗脱相为：A，0.05％甲酸水溶液及B，0.05％甲酸的乙腈溶液。自95％A～95％B梯度洗脱6分钟。其中所示离子化为电喷雾(ES)的结果；其中给出了m/z值，通常仅报告分子离子峰，除另有所指，离子为带正电-(M+H)+；
(xi)使用了下列缩写：
DMSO            二甲基亚砜；
DMF             N-二甲基甲酰胺；
DCM             二氯甲烷；
NMP             N-甲基吡咯烷酮；
DIAD            二异丙基偶氮二羧酸酯
LHMDS或LiHMDS   双(三甲基硅烷基)氨基锂
MeOH           甲醇
RT              室温
TFA             三氟乙酸
EtOH           乙醇
EtOAc          乙酸乙酯
THF             四氢呋喃
TBDMS           叔丁基二甲基甲硅烷基
DIPEA           二异丙基乙基胺
MTBE            甲基叔丁基醚
实施例1
(R/S)-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶 -2-基丁基(羟基)甲酰胺
向(R/S)-{1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}羟胺(150mg，0.27mmol)的THF(4ml)溶液中，搅拌下加入乙酸酐(200μl，2.1mmol)及甲酸(0.8ml)的预先形成的混合物。室温搅拌反应过夜。以旋转蒸发蒸除溶剂，残渣以EtOAc(50ml)及碳酸氢钠(20ml)分散。干燥(Na2SO4)所得到有机层，浓缩并以色谱(10g silica bond elute洗脱纯化，洗脱剂0→12％EtOH/DCM)洗脱得到白色泡沫的(R/S)-1-[({4-[(2-甲基喹啉基4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺(76mg，0.14mmol)。
NMR：1.7(m，6H)，1.9(m，2H)，2.6(s，3H)，2.85(m，2H)，3.1(m，3H)，3.4(m，4H)，3.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.3(m，1H)，7.45(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)，8.1(m，3H)，8.7(m，2H)，9.7(m，1H)；MS：528。
起始原料(R/S)-{1-[({4-[(2-甲基喹啉基-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}羟胺按照如下方法制备：
i)室温下，向2-甲基喹啉-4-基羧酸(4g，21.4mmol)的THF(100ml)搅拌悬液中20分钟滴加入氢化铝锂(21.4ml，1.0M THF，21.4mmol)。16小时后，小心加入水(4ml)，然后加入2N NaOH(4ml)及水(12ml)。过滤所得到胶状沉淀并以THF洗涤，向滤液加入DCM(200ml)，以饱和的NaHCO3(2×75ml)分散。干燥有机层(MgSO4)，浓缩，在DCM中研磨后过滤，得到白色粉末的2-甲基喹啉-4-基甲醇(858mg，5mmol)。母液以层析纯化(20g silica bond elute洗脱，洗脱剂0→5％EtOH/DCM)洗脱得到610mg产物(3.5mmol)。
NMR：2.6(s，3H)，5.0(d，2H)，5.5(t，1H)，7.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)及7.9(m，2H)；MS：174。
ii)室温下，向2-甲基喹啉-4-基甲醇(100mg，0.58mmol)的DCM(5ml)悬液中加入三乙胺(0.24ml，1.74mmol)。然后，将反应液冷却至0℃，滴加入甲磺酰基氯(0.05ml，0.64mmol)。10分钟后，浓缩混合物，加入EtOAc(20ml)，将有机层分散于盐水中(10ml)，干燥(MgSO4)，浓缩及层析纯化(10g silicabond elute洗脱，洗脱剂5％ MeOH/DCM)洗脱得到2-甲基喹啉-4-基甲氧基磺酰基甲烷(110mg，0.44mmol)。
NMR：2.7(s，3H)，3.35(s，3H)，5.75(s，2H)，7.5(s，1H)，7.6(t，1H)，7.75(t，1H)，8.0(m，2H)：MS：252.
iii)在0℃下，向4-羟基哌啶-1-基羧酸叔丁基酯(1.75g，8.73mmol)的DMF(20ml)中加入氢化钠(419mg，含量60％，分散于油中，10.5mmol)。10分钟后，于0℃下用5分钟滴加入2-甲基喹啉-4-基甲氧基磺酰基甲烷(2.19g，8.73mmol)的DMF(10ml)溶液。5小时后，浓缩混合物，以EtOAc(150ml)萃取残渣。有机层以盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2S2O4)，浓缩及层析纯化(MPLC，以75％EtOAc/己烷洗脱)得到4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-1-基羧酸叔丁酯(1.46g，4.1mmol)。MS：357。
iv)在室温下，向4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-1-基羧酸叔丁酯(1.45g，4.1mmol)的DCM(10ml)溶液中加入TFA(3ml)。15小时后，浓缩混合物，以甲苯共蒸(x2)得到4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶的二三氟乙酸盐(1.97g，4.1mmol)。MS：257。
v)在0℃下，向4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶二三氟乙酸盐(2.49g，5.2mmol)的DCM(40ml)溶液中加入三乙胺(4.3ml，31mmol)，然后，用1分钟滴加甲磺酰氯(0.8ml，10.3mmol)，将反应混合物升温至室温。15小时后，将混合物以DCM(60ml)稀释，用水(30ml)、盐水(25ml)洗涤，浓缩及层析纯化(MPLC，以100％EtOAc洗脱)得到黄色固体的4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)-哌啶-1-基磺酰基甲烷(600mg，1.8mmol)。
NMR：1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，2.65(s，3H)，2.85(s，3H)，3.0(m，2H)，3.3(m，2H)，3.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)，7.9(d，1H)及8.0(d，1H)；MS：335.
vi)在-10℃氩气保护下，向4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)-哌啶-1-基磺酰基甲烷(150mg，0.45mmol)的THF(6ml)搅拌溶液中加入LHMDS(0.945ml，1M的THF溶液，0.945mmol)，反应15分钟后，再加入氯磷酸二乙酯(0.065ml，0.45mmol)。1小时后，加入4-(2-嘧啶基)丁醛(75mg，0.495mmol)THF(0.2ml)溶液，将混合物加热至室温反应一周。然后加入饱和的氯化铵(8ml)溶液，分出有机层。水层再以EtOAc(8ml)萃取，合并有机层，浓缩及层析纯化(10gsilica bond elute洗脱，洗脱剂0→6％EtOH/DCM)洗脱得到淡黄色油状的E-1-{4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)-哌啶-1-基磺酰基}-5-(嘧啶-2-基)戊-1-烯(0.13g，0.28mmol)。
NMR：1.2(m，1H)，1.7(m，2H)，1.9(m，4H)，2.3(m，1H)，2.65(s，3H)，2.9(m，4H)，3.3(m，1H)，3.65(m，1H)，4.0(m，1H)，5.0(s，2H)，6.5(m，2H)，7.3(m，1H)，7.4(d，1H)，7.5(m，1H)，7.7(m，1H)，7.9(m，1H)，8.0(m，1H)及8.7(m，2H)；MS：467.
vii)在氩气保护下，向E-1-{4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)-哌啶-1-基磺酰基}-5-(嘧啶-2-基)戊-1-烯(125mg，0.27mmol)的THF(7ml)溶液中加入羟胺(50％水溶液，3ml)，搅拌混合物过夜。将混合物倾入水(10ml)及EtOAc(50ml)中，干燥(MgSO4)分离的有机层，浓缩得到(R/S)-{1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}羟胺(150mg，0.27mmol)；MS：500.
§4-(2-嘧啶基)-丁醛已在文献中报道，其CAS登录号为260441-10-9(CA索引名称：2-嘧啶丁醛)。
实施例2
(R/S)-1-甲基-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
Figure A0382162000531
采用实施例1的方法，以4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(150mg，0.45mmol)(如上合成)与乙醛(0.028ml，0.495mml)而非4-(2-嘧啶基)-丁醛反应生成(R/S)-1-甲基-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺(47mg，0.11mmol)。
NMR：1.2(m，3H)，1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.65(s，3H)，3.05(m，3H)，3.4(m，4H)，3.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)及8.0(m，3H)；MS：422。
实施例3
(R/S)-1-吡啶-3-基-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
Figure A0382162000532
采用实施例1的方法，以4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(150mg，0.45mmol)(如上合成)与吡啶-3-基甲醛(0.047ml，0.495mml)而非4-(2-嘧啶基)丁醛生成(R/S)-1-吡啶-3-基-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺(74mg，0.15mmol)。
NMR：1.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.6(m，3H)，3.0(m，2H)，3.0(m，4H)，3.75(m，2H)，5.0(s，2H)，7.4(m，2H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)，7.9(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2(s，1H)，8.5(m，1H)及8.6(m，1H)；MS：485。
实施例4
(R/S)-1-(1H-咪唑-4-基)-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺
采用实施例1的方法，以4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(150mg，0.45mmol)(如上合成)与咪唑-5-基甲醛(48mg，0.495mml)而非4-(2-嘧啶基)丁醛反应，再以10g SCX柱纯化(先以100％MeOH，再以10％氨水MeOH洗脱)生成(R/S)-1-(1H-咪唑-4-基)-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺(39mg，0.15mmol)。
NMR：1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，2.65(s，3H)，3.0(m，2H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，3.7(m，2H)，5.0(s，2H)，7.1(s，1H)，7.5(m，3H)，7.7(m，2H)，及8.0(m，3H)；MS：474.
实施例5
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺
向(R/S)-1-[({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]吡啶-3-基甲基羟胺(130mg，0.31mmol)的THF(2.5ml)的搅拌溶液中加入乙酸酐(100μl)及甲酸(0.4ml)的预先反应的混合物。室温反应过夜。旋转蒸发除去溶剂，加入饱和的碳酸氢钠(4ml)溶液。再加入EtOAc(10ml)，分离混合物。水层再以EtOAc(5ml)萃取，合并有机层，加入MeOH(10ml)浓缩，层析纯化(10gsilica bond elute洗脱，洗脱剂先为0→100％EtOH/DCM，再以5％EtOH/EtOAc)得到泡沫状的(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺(64mg，0.14mmol)。MS：447。
起始原料(R/S)-1-[({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]吡啶-3-基甲基羟胺按照如下方法制备：
i)在室温下，向4-羟基哌啶-1-基羧酸叔丁基酯(4g，19.9mmol)的DMF(100ml)的搅拌溶液中加入氢化钠(796mg，含量60％，分散于油中，19.9mmol)。1小时后，滴加2，5-二甲基苄氯(2.94ml，19.9mmol)。16小时后，加入水(5ml)，真空除去DMF。将混合物分散于水(100ml)及DCM(3×200ml)中，合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩及层析纯化(MPLC，以0→20％EtOAc/DCM洗脱)得到绿色油状的4-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶-1-基羧酸叔丁基酯(4.15g，13mmol)。
NMR：1.4(m，11H)，1.8(m，2H)，2.2(d，6H)，3.0(m，2H)，3.6(m，3H)，4.4(s，2H)，7.0(m，2H)，7.1(s，1H)；MS：320.
ii)向4-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶-1-基羧酸叔丁酯(4.1g，12.85mmol)的DCM(30ml)溶液中加入TFA(3ml)，混合物室温搅拌过夜。加入TFA(3ml)，将混合物在40℃搅拌。1小时后，浓缩混合物，浓缩物以甲苯共蒸得到无水油状的4-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶的TFA盐(5.52g，12.85mmol，含有少量甲苯)。
NMR：1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(s，3H)，2.25(s，3H)，3.0(m，2H)，3.2(m，2H)，3.65(m，1 H)，4.45(s，2H)，7.0(m，2H)及7.1(s，1H)：MS：220.
iii)在0℃下，向4-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶TFA盐(5.51g，12.85mmol以及少量的甲苯)的DCM溶液(90ml)中，加入三乙胺(8.59ml，61.6mmol)，然后用5分钟滴加甲磺酰氯(1.05ml，13.6mmol)，将反应混合物升温至室温。反应63小时后，混合物以DCM(90ml)稀释，水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)及浓缩得到淡棕色油状物。将油状物以EtOH(20ml)研磨后，过滤及以冷EtOH洗涤，浓缩得到白色固体的4-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶-1-1磺酰基甲烷(2.63g，8.0mmol)。
NMR：1.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.2(s，3H)，2.25(s，3H)，2.85(s，3H)，3.0(m，2H)，3.55(m，1H)，4.45(s，2H)，7.0(m，2H)及7.1(s，1H)；MS：298.
iv)在-10℃氩气保护下，向4-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(200mg，0.67mmol)的THF(8ml)搅拌溶液中加入LHMDS(1.48ml，1MinTHF，1.48mmol)，再反应15分钟后，加入氯磷酸二乙酯(0.086ml，0.67mmol)。1小时后，加入吡啶-3-基甲醛(70mg，0.74mmol)的THF(0.5ml)溶液，将混合物升至室温过周末。然后加入饱和的氯化铵(10ml)，分出有机层。水层再以EtOAc(10ml)萃取，合并有机层，浓缩，层析纯化(10g silica bond elute洗脱，洗脱剂5→100％EtOAc/己烷)得到透明胶状的E-1-{4-(2，5-二甲基苄氧基)-哌啶-1-基磺酰基}-2-吡啶-3-基乙烯(0.09g，0.23mmol)。MS：387。
v)在氩气保护下，向E-1-{4-(2，5-二甲基苄氧基)-哌啶-1-基磺酰基}-2-吡啶-3-基乙烯(90mg，0.23mmol)的THF(5ml)搅拌溶液中加入羟胺(50％水溶液，2ml)，搅拌混合物4天。将混合物倾入水(2ml)及EtOAc(10ml)中，干燥(MgSO4)分离的有机层，浓缩得到(R/S)-1-[({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]吡啶-3-基甲基羟胺(96mg，0.23mmol)；MS：420。
实施例6-9
采用实施例5所述的方法，使用4-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(如上述)以及以表显示的醛替代吡啶-3-基甲醛。
实施例10
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(4-氟苯基)乙基(羟基)甲酰胺
向(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(4-氟苯基)乙基羟胺(185mg，0.42mmol)的THF(5ml)的搅拌混合物中加入乙酸酐(200μl，2.1mmol)及甲酸(0.8ml)的预先反应混合物。将混合物室温搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂，所得到浓缩物在EtOAc及饱和的碳酸氢钠溶液中搅拌2小时，然后分出水层，有机层以水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩及层析纯化(先以10gsilica bond elute洗脱，洗脱剂50→100％EtOAc/己烷；然后采用MPLC，洗脱剂25→75％EtOAc/DCM；然后以20g silica bond elute洗脱，洗脱剂30→100％EtOAc/DCM)洗脱得到淡黄色泡沫的(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(4-氟苯基)乙基(羟基)甲酰胺(90mg，0.19mmol)。
NMR：1.3(m，4H)，1.8(m，3H)，2.1(s，3H)，2.25(s，3H)，2.8(m，2H)，3.3(m，1H)，3.6(m，2H)，3.8(d，2H)，6.6(d，1H)，6.7(s，1H)，7.0(d，1H)，7.2(t，2H)，7.5(m，2H)，8.2(s，1H)；MS：465。
起始原料(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(4-氟苯基)乙基羟胺按照如下方法制备：
i)在0℃下，向溶解于DMF(130ml)的哌啶-4-基甲醇(2.85g，24.8mmol)加入三乙胺(13.8ml，99.2mmol)，然后用5分钟滴加入甲磺酰氯(4.8ml，62mmol)，将反应混合物升温至室温。反应16小时后，浓缩反应混合物，将浓缩物分散于水(50ml)及DCM(3×150ml)中。干燥(Na2SO4)合并的有机层，浓缩及以EtOH研磨得到淡黄色固体的4-(甲磺酰基氧基甲基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(3.2g，11.8mmol)。
NMR：1.3(m，2H)，1.8(m，3H)，2.7(m，2H)，2.85(s，3H)，3.15(s，3H)，3.6(m，2H)，4.1(d，2H)；MS：272.
ii)向2，5-二甲基苯酚(298mg，2.4mmol)及4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(600mg，2.2mmol)的DMF(10ml)的搅拌溶液中加入氢化钠(132mg，3.6mmol)，将混合物升温至60℃。1小时后，将混合物冷却，浓缩，EtOH研磨得到棕色固体。该固体以饱和的碳酸氢钠处理，过滤及真空干燥得到白色粉末状固体的4-(2，5-二甲基苯基氧基甲基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(518mg，1.95mmol)。
NMR：1.4(m，2H)，1.9(m，3H)，2.1(s，3H)，2.25(s，3H)，2.7(m，2H)，2.85(s，3H)，3.6(m，2H)，3.8(d，2H)，6.6(d，1H)，6.7(s，1H)及7.0(1H)；MS：298.
iii)在-10℃氩气保护下，向4-(2，5-二甲基苯基氧基甲基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(200mg，0.67mmol)的THF溶液(8ml)中，加入LHMDS(1.48ml，1MTHF，1.48mmol)，再反应15分钟后，加入氯磷酸二乙酯(0.097ml，0.67mmol)。1.5小时后，加入4-氟苯甲醛(0.079ml，0.74mmol)，将混合物室温反应过夜。加入饱和的氯化铵(10ml)溶液，分出有机层。水层再以EtOAc(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，浓缩，层析纯化(10g silica bond elute洗脱，洗脱剂5→10％EtOAc/己烷)得到白色蜡状固体的E-1-{4-(2，5-二甲基苯基氧基甲基)-哌啶-1-基磺酰基}-2-(4-氟苯基)乙烯(0.21g，0.5mmol)。
NMR：1.4(m，2H)，1.9(m，3H)，2.0(s，3H)，2.25(s，3H)，2.7(m，2H)，3.6(d，2H)，3.8(d，2H)，6.6(d，1H)，6.7(s，1H)，6.95(d，1H)，7.2(m，3H)，7.4(m，1H)及7.8(m，2H)；MS：404.
iv)在氩气保护下，向E-1-{4-(2，5-二甲基苯基氧基甲基)-哌啶-1-基磺酰基}-2-(4-氟苯基)乙烯(200mg，0.5mmol)的THF(5ml)溶液中加入羟胺(50％水溶液，1.5ml)，将混合物搅拌过周末。加入饱和的氯化铵(8ml)，分出水层。水层以DCM(10ml)分散，干燥(Na2SO4)合并的有机层，浓缩，层析纯化(10gsilica bond elute洗脱，洗脱剂50→100％EtOAc/己烷；然后以20g silica bondelute洗脱，洗脱剂50→100％EtOAc/己烷)洗脱得到无色油状的(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苯基氧基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(4-氟苯基)乙基羟胺(170mg，0.39mmol)；
NMR：1.3(m，2H)，1.8(m，3H)，2.1(s，3H)，2.25(s，3H)，2.8(m，2H)，3.6(m，3H)，3.8(d，2H)，4.2(m，1H)，5.9(brs，1H)，6.6(d，1H)，6.7(s，1H)，7.0(d，1H)，7.15(m，2H)，7.4(m，2H)；MS：437.
实施例11
(R/S)-1-{[(4-{[(2，5-二甲基苄基)氧基]甲基}哌啶-1-基)磺酰基]甲基}-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺
Figure A0382162000601
采用实施例1的方法，以4-(2，5-二甲基苄氧基甲基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(合成如下述)(171mg，0.36mmol)替代4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-1-基磺酰基甲烷得到(R/S)-1-{[(4-{[(2，5-二甲基苄基)氧基]甲基}哌啶-1-基)磺酰基]甲基}-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺(57mg，0.113mmol)。MS：505。
4-(2，5-二甲基苄氧基甲基)哌啶-1-基磺酰基甲烷的合成如下述：
i)在室温下，向2，5-二甲基苄醇(500l，3.7mmol)的DMF(15ml)溶液中加入氢化钠(180mg，4.9mmol)。90分钟后，加入4-(甲磺酰基氧基甲基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(1.09g，4.0mmol)的DMF(15ml)，室温反应过夜。加入水(5ml)，蒸去溶剂。将残留物然后分散于EtOAc(40ml)及盐水(25ml)中，水层再以EtOAc(25ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，浓缩，层析纯化(Flashmaster II)得到白色固体的4-(2，5-二甲基苄氧基甲基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(400mg，1.3mmol)。
NMR：1.37(m，2H)，1.76(m，1H)，1.87(m，2H)，2.28(s，3H)，2.31(s，3H)，2.64(m，2H)，2.76(s，3H)，3.35(d，2H)，3.8(m，2H)，4.45(s，2H)，7.0-7.09(m，3H)。
实施例12
(R/S)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙氧肟酸(propionic hydroxamic acid)
Figure A0382162000602
在0℃下，向(R/S)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酸(110mg，0.27mmol)(如下述)的DCM(4ml)溶液中，滴加DMF(0.05ml)及草酰氯(0.03ml，0.32mmol)。在0℃反应45分钟后，真空浓缩反应混合物，真空干燥1小时后得到淡棕色泡沫的酰氯。室温下用5分钟向羟胺(50％水溶性溶液，0.3ml)的THF(5ml)溶液中加入酰氯的DCM溶液(2ml)。1小时后，将反应混合物以EtOAc(20ml)稀释，饱和的氯化铵(10ml)处理。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩，醚研磨，过滤及真空干燥得到类白色的固体(R/S)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰羟肟酸(77mg，0.18mmol)。熔点：184.7℃；
NMR：1.1(d，3H)，1.7(m，2H)，1.95(m，2H)，2.65(s，3H)，3.0(m，3H)，3.4(m，4H)，3.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.45(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)，7.9(d，1H)，8.05(d，1H)，8.8(s，1H)及10.55(brs，1H)；MS：422.5.
上述(R/S)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酸按照如下方法制备：
i)在-10℃氩气保护下，向4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)-哌啶-1-基磺酰基甲烷(400mg，1.2mmol)(如上述合成)的THF(4ml)的搅拌溶液中，加入LHMDS(1.26ml，1MinTHF，1.26mmol)。此后，在-10℃氩气保护下立即向2-溴丙酸(0.12ml，1.26mmol)的THF(4ml)溶液加入LHMDS(1.32ml，1M的THF溶液，1.32mmol)。10分钟后，用5分钟内将该溶液加入至第一溶液中。1小时后加入饱和的氯化铵(10ml)溶液，将反应混合物以冰乙酸酸化，用EtOAc(2×30ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，浓缩及甲苯共蒸得到棕色胶状物。其再以层析纯化(10g silica bond elute洗脱，洗脱剂0→10％EtOHDCM)生成黄色泡沫的(R/S)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酸的(280mg，0.69mmol)。
NMR：1.25(d，3H)，1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.65(s，3H)，2.8(m，1H)，3.05(m，3H)，3.4(m，3H)，3.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)，7.9(d，1H)，8.05(d，1H)；MS：407.
实施例13
(R/S)-2-({4-[(2，5-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺
向(R/S)-2-{[4-[(2，5-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯乙基羟胺(如下述)(0.75mmol)的DCM(1ml)溶液中加入甲酸(2ml)及乙酸酐(1ml)的预先形成的混合物，在室温搅拌反应过夜。然后加入MeOH(5ml)，再搅拌30分钟，蒸干混合物。将浓缩物再溶解于MeOH(2ml)中，室温静置过夜。浓缩后，混合物以层析纯化(10g silica bond elute洗脱，洗脱剂0→5％MeOH/DCM)洗脱得到固体的(R/S)-2-({4-[(2，5-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺(0.075mmol，34mg)。MS：455.
起始的(R/S)-2-{[4-[(2，5-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯乙羟胺按照如下方法制备：
i)在室温下，将三乙胺(8.0g，0.079mol)加入至搅拌的E-β-苯乙烯磺酰氯(12.0g，0.059mol)及4-羟基哌啶(8.0g，0.079mol)的THF溶液(100ml)中。搅拌反应过夜后，将反应混合物浓缩至小体积，再分散于EtOAc中，以1MHCl水溶液、饱和的碳酸氢钠及盐水洗涤。然后干燥(Na2SO4)有机部分，浓缩得到E-1-[4-羟基哌啶-1-基磺酰基]-2-苯基乙烯(12.75g；0.046mol)。
NMR(CDCl3)：1.5-1.8(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，3.85(s，1H)，6.65(s，1H)及7.3-7.6(m，6H)；MS：268.
ii)将E-1-[4-羟基哌啶-1-基磺酰基]-2-苯基乙烯溶解于DMF(0.2g；0.75mmol，3ml)中，加入2，5-二氟苄基溴(1.5mmol)。在氩气保护下向搅拌反应液中分三次小心加入氢化钠(0.1g；含油)。持续搅拌反应过夜。加入水(5ml)(初始滴加)，所得到混合物以EtOAc(5ml)萃取。分出有机层，水层再以EtOAc(3ml)萃取。蒸干合并的有机层，再溶于DCM(5ml)中，使用10g SilicaBond Elut柱纯化，以DCM～2.5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱得到E-1-[4-[(2，5-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基磺酰基]-2-苯基乙烯，其用于下一步反应。
iii)将E-1-[4-[(2，5-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基磺酰基]-2-苯基乙烯溶于THF(1ml)中，以氩气排除管中的空气，加入羟胺水溶液(50％溶液，1ml)，剧烈搅拌混合物过夜。加入EtOAc(1ml)，分出水层。有机层以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到(R/S)-2-{[4-[(2，5-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯乙基羟胺，其用于最后一步。
实施例14-31
重复实施例13使用的方法，使用合适的卤化物(溴或氯)替代2，5-二氟苄基溴得到如下的产物。
Figure A0382162000641
Figure A0382162000671
实施例32-45
重复实施例13使用的方法，以合适的卤化物(溴或氯)替代2，5-二氟苄基溴并且以E-1-[4-羟基哌啶-1-基磺酰基]-2-(吡啶-3-基)乙烯(如下述)替代E-1-[4-羟基哌啶-1-基磺酰基]-2-苯基乙烯得到如下的产物。
起始的E-1-[4-羟基哌啶-1-基磺酰基]-2-(吡啶-3-基)乙烯的合成如下：
i)将4-羟基哌啶(8g；0.08mol)的DCM(80ml)溶液以冰浴冷却后，加入吡啶(7.4ml；0.09mol)和TBDMS三氟乙酸酯(20ml；0.088mol)。搅拌所得到混合物2.5小时。加入吡啶，分出有机层，盐水洗涤，干燥并蒸发得到淡黄色残留物的4-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基哌啶(24g)。
ii)将甲磺酰氯(1.0ml；0.012mol)加入至4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基哌啶(2.7g；0.012mol)及DIPEA(4.4ml；0.025mol)的DCM(20ml)溶液中，将体系于室温搅拌过夜。加入水(20ml)，分出有机层，以2M盐酸、饱和的碳酸氢钠及盐水洗涤，蒸干得到黑色油状残留物的1-甲磺酰基-4-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基哌啶。
iii)将1-甲磺酰基-4-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基哌啶(2.0g；6.8mmol)的THF(50ml)溶液氩气保护以及冰/丙酮浴冷却后，滴加入LHMDS的THF(15.0ml；1M；15.0mmol)溶液。搅拌30分钟后，加入氯磷酸二乙酯(1.0ml；6.8mmol)，再搅拌50分钟。然后加入烟碱醛(0.64ml；6.8mmol)，将溶液升至室温并搅拌过夜。然后加入氯化铵饱和溶液，将混合物以EtOAc萃取。干燥的有机萃取物真空浓缩。硅胶层析纯化，以己烷～50％EtOAc的己烷溶液逐渐增加梯度洗脱得到E-1-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)哌啶-1-基磺酰基]-2-(吡啶-3-基)乙烯(1.93g，5.05mmol)。
iv)将E-1-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)哌啶-1-基磺酰基]-2-(吡啶-3-基)乙烯(1.93g；5.05mmol)加入至乙酰氯(2ml)的MeOH(20ml)搅拌溶液中，室温搅拌2小时。将真空浓缩得到的固体分散于饱和的碳酸氢钠及EtOAc中。有机萃取物干燥后蒸干。硅胶柱层析纯化(20g)，以DCM～20％MeOH的DCM溶液梯度洗脱。浓缩包含产物的部分得到的白色固体E-1-[4-(羟基)哌啶-1-基磺酰基]-2-(吡啶-3-基)乙烯(0.4g；30％)。
NMR(400MHz)：d，1.4(2H，m，CH2)；1.8(2H，m，CH2)；2.9(2H，m，CH2)；3.2(2H，m，CH2)；3.6(1H，m，CH)；4.8(1H，d，OH)；7.5(3H，m，CH)；8.2(1H，m，CH)；8.6(1H，m，CH)；8.9(1H，d，CH)。
Figure A0382162000681
Figure A0382162000691
Figure A0382162000701
Figure A0382162000721
实施例46
(R/S)-N-羟基-N-异丙基-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺
Figure A0382162000722
在氩气保护下，向(R/S)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酸(125mg)(实施例12所述)的DCM(4ml)溶液中，加入DMF(0.03ml)。将溶液冷却至0℃，滴加草酰氯(0.36ml)。将温度在0℃维持45分钟，然后真空浓缩溶液，真空干燥10分钟。所得到棕色胶状物溶于DCM(2ml)中，2分钟内，加入至剧烈搅拌的N-异丙基羟胺盐酸盐(173mg)及三乙胺(0.22ml)的THF(5ml)溶液中。继续搅拌1小时后，将反应混合物以EtOAc(20ml)稀释，饱和的氯化钠(10ml)处理，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，10gsilica bond elute洗脱纯化，使用0-5％EtOH/DCM梯度洗脱40分钟得到淡黄色泡沫的(R/S)-N-羟基-N-异丙基-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺(43mg)。
NMR：δ1.05(d，6H)，1.15(d，3H)，1.7(m，2H)，1.95(m，2H)，2.65(s，3H)，2.9(m，1H)，3.0(m，2H)，3.4(m，4H+H2O)，3.7(m，1H)，4.5(m，1H)，5.0(s，2H)，7.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)，7.9(d，1H)，8.05(d，1H)，9.4(s，1H)；MS：464.28.
实施例47及48
羟基{(1R)-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}甲酰胺及羟基{(1S)-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}甲酰胺
将(R/S)-羟基{1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}甲酰胺(472mg)(实施例1所述)以手性色谱分离对映异构体(仪器：Rainin；柱：Kromasil 100 10μm CHI-TBB(250mm×20mm)refE5009；洗脱剂：MTBE/EtOAc/甲酸/三乙胺1600/400/2/1)得到白色泡沫的异构体A，羟基{(1R)-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}甲酰胺(104mg)；
NMR：δ1.7(m，6H)，2.0(m，2H)，2.65(s，3H)，2.85(m，2H)，3.1(m，3H)，3.4(m，4H+H2O)，3.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.3(m，1H)，7.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)，8.1(m，3H)；8.7(m，2H)；9.7(m，1H)；MS：527.98.
以上述同样的对映异构体分离方法也分离了另一种对映异构体，白色泡沫的羟基{(1S)-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}甲酰胺(异构体B)(77mg)；
NMR：δ1.7(m，6H)，2.0(m，2H)，2.65(s，3H)，2.85(m，2H)，3.1(m，3H)，3.4(m，4H+H2O)，3.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.3(m，1H)，7.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)，8.1(m，3H)；8.7(m，2H)；9.7(m，1H)；MS：527.98.
实施例49
(2R)-N-羟基-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺
在室温下，向(R)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酸(120mg)(如下述)的DCM(5ml)溶液种加入DMF(0.05ml)。加入草酰氯(0.076ml)。45分钟后，真空浓缩溶液，真空干燥10分钟。浓缩物溶于DCM(3ml)种，用2分钟内滴加至剧烈搅拌的50％羟胺(0.5ml)的THF溶液(5ml)中。持续搅拌1小时后，将反应混合物以EtOAc(30ml)稀释，再以饱和的氯化铵(10ml)溶液处理，干燥(硫酸钠)及真空浓缩。粗产物以10g silicabond elute洗脱纯化，以0-30％ETOH/DCM梯度洗脱1小时得到产物白色泡沫(90mg)；MS：422.24。确定手性纯度(仪器Jasco，柱10μm Kromasil 100CHI-DMB(250×4.6)，洗脱剂TBME/乙酸/三乙胺100/0.1/0.05)≥99％。
起始的(R)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酸的制备如实施例12所述的合成(R/S)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酸的方法，以S-(-)-2-溴丙酸(0.085ml)替代2-溴丙酸得到淡黄色泡沫的(R)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酸(120mg)；MS407.35.
实施例50、51及52
(R/S)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺、(2S)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺及(2R)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺
采用实施例49所述的方法，以(R/S)-3-{[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基丙酸替代(R)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酸得到白色固体的(R/S)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺(210mg)。
NMR：δ1.2(m，2H)，1.6(m，9H)，2.0(m，2H)，2.3(t，1H)，2.65(s，3H)，3.0(m，3H)，3.4(m，3H+H2O)，3.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)，8.75(s，1H)，10.5(s，1H)；MS：476.11.
(R/S)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺(100mg)以手性色谱对映异构分离(仪器：Gilson，柱：Merck 50mm20μm Chiral pakADNo。ADOOSC-HL001，洗脱剂：乙睛/EtOH/乙酸95/5/0.2)得到白色固体的异构体A，(2R)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺(26mg)；MS 476.01。该方法也得到白色固体的另一种对映异构体(异构体B)(2S)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺(28mg)；MS476.03.
起始的(R/S)-3-{[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基丙酸按照如下方法制备述：
i)在氩气保护下，分多次将金属钠加入至绝对乙醇(220ml)中，室温搅拌。得到溶液后，加入丙二酸二乙酯(20g)及环戊基溴(18.64g)，将混合物回流搅拌2小时，冷却，真空除去过量溶剂。将浓缩物分散于水(150ml)及乙醚(3×200ml)中，干燥(硫酸钠)合并的有机层，真空浓缩，100g silica bond elute洗脱纯化，使用a5-35％EtOAc/异己烷梯度洗脱50分钟得到无水油状的环戊基丙二酸二乙酯(18.34g)；
NMR：δ1.1(m，9H)，1.5(m，4H)，1.7(m，2H)，2.3(m，1H)，4.1(q，4H)。
ii)将3M的的氢氧化钠溶液(200ml)加入至搅拌的环戊基丙二酸二乙酯(18.33g)的THF(300ml)及MeOH(300ml)溶液中。持续搅拌过夜，真空除去溶剂。所得到水溶液以盐饱和，浓盐酸酸化，再以EtOAc分散三次。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩，并用甲苯共蒸一次得到类白色固体的环戊基丙二酸(12.7g)；
NMR：δ1.2(m，2H)，1.5(m，4H)，1.7(m，2H)，2.25(m，1H)，3.0(d，1H)，12.5(s，2H)；MS171.18(ES-)。
iii)室温下，将吗啉(7.08ml)加入至环戊基丙二酸(12.69g)的水(55ml)及乙酸(9ml)的搅拌溶液中。20分钟后加入37％甲醛(3.33g)水溶液，继续搅拌反应过夜。然后将反应加热至80℃，在该条件下持续反应2小时，冷却至室温，以固体碳酸氢钠碱化。所得到溶液以DCM(100ml)洗涤后，然后先以2M盐酸，再以浓盐酸酸化后分散于DCM(3×150ml)中。将合并的有机萃取物以水(100ml)及盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)及真空浓缩得到白色固体的2-环戊基丙烯酸(2.8g)；
NMR：δ1.3(m，2H)，1.6(m，4H)，1.8(m，2H)，2.85(m，1H)，5.5(s，1H)，6.0(s，1H)，12.3(s，1H)；MS139.11(ES-)。
iv)将溴化氢(30wt.％的乙酸溶液，22ml)加入至2-环戊基丙烯酸(2.8g)中。将混合物室温搅拌过夜，然后小心倾入水(130ml)中，以EtOAc(3×75ml)分散。合并有机萃取物并以水(50ml)及盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，用甲苯共蒸两次。将粗产物在50g silica bond elute上洗脱纯化，用25-50％EtOAc/异己烷梯度洗脱45分钟后得到淡黄色固体的(R/S)-3-溴-2-环戊基丙酸(2.51g)；
NMR：δ1.2(m，2H)，1.6(m，6H)，1.9(m，1H)，2.5(m，1H)，3.6(m，2H)；MS223.23(ES+)，221.15(ES-)。
v)将(R/S)-3-溴-2-环戊基丙酸(2.5g)与DCM(35ml)、异丁烯(18ml)及浓硫酸(2滴)混合后，在25℃在1巴(高压设施)压力下反应48小时。将溶液以饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)处理后，干燥及真空浓缩得到淡绿色油状的(R/S)-3-溴-2-环戊基丙酸叔丁酯(1.2g)；
NMR：δ1.3(m，3H)，1.4(s，9H)，1.6(m，5H)，1.9(m，1H)，2.5(m，1H)，3.6(m，2H)；MS：278(ES+)。
vi)在室温氩气保护下，将硫代乙酸钾(1.23g)加入至(R/S)-3-溴-2-环戊基丙酸叔丁酯(1.19g)的DMF(25ml)搅拌溶液溶液中。将溶液升温至100℃，维持反应3小时，然后冷却，倾入到水(100ml)中，以EtOAc(3×150ml)分散。将合并的有机萃取物分别以饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)及盐水(50ml)处理，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，在20g silica bond elute上洗脱纯化，使用0-10％EtOAc/异己烷梯度洗脱45分钟得到淡棕色油状的(R/S)-3-乙酰基硫代-2-环戊基丙酸叔丁酯(870mg)；
NMR：δ1.2(m，3H)，1.4(s，9H)，1.5(m，4H)，1.8(m，1H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.3(s，3H)，3.0(m，2H)；MS：273(ES+)，271(ES-)。
vii)将(R/S)-3-乙酰基硫基-2-环戊基丙酸叔丁酯(860mg)悬于5％乙酸水(50ml)溶液中，室温搅拌。向悬液中鼓入氯气30分钟。撤除氯气，继续反应30分钟。将混合物以DCM(3×100ml)分散，将合并的有机层以水(50ml)及盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，甲苯共蒸一次得到淡黄色油状的(R/S)-叔丁基-3-氯磺酰基-2-环戊基丙酸酯(930mg)；
NMR(CDCl3)δ1.4(m，2H)，1.5(s，9H)，1.7(m，6H)，2.1(m，1H)，2.9(m，1H)及3.9(m，2H)；MS：296.61(ES+)。
viii)在0℃氩气保护下，搅拌(2-甲基)喹啉-4-基甲氧基哌啶-4-基四三氟乙酸盐(tetratrifluoroacetate)(1.103g)(如实施例1所述)的DCM(20ml)溶液。加入三乙胺(1.52ml)后，然后加入3-氯磺酰基-2-环戊基丙酸叔丁酯(460mg)的DCM(2ml)溶液。在0℃反应1小时后，以DCM(75ml)稀释，分别以水(40ml)及盐水(40ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，在20g silica bond elute上纯化，使用0-5％EtOH/DCM梯度洗脱得到淡黄色油状的(R/S)-3-{[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基丙酸叔丁酯(470mg)。
NMR：δ1.2(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，9H)，2.0(m，3H)，2.65(s，3H)，3.1(m，3H)，3.4(m，3H+H2O)，3.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)，7.9(d，1H)，8.0(d，1H)；MS5 17.46(ES+)。
ix)将以氯化氢(10ml)及浓盐酸(2ml)饱和的MeOH加入至(R/S)-3-{[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基丙酸叔丁酯(460mg)的MeOH(4ml)溶液中。室温搅拌溶液2小时，真空浓缩，在20g silica bond elute上纯化，使用0-10％EtOH/DCM梯度洗脱45分钟得到白色泡沫的(R/S)-3-{[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基丙酸(360mg)；
NMR：δ1.2(m，2H)，1.6(m，8H)，2.0(m，3H)，2.75(s，3H)，3.1(m，4H)，3.4(m，3H+H2O)，3.7(m，1H)，5.1(s，2H)，7.6(m，2H)，7.8(t，1H)，8.1(t，2H)；MS461.2.
实施例53及54
(2S)-N-羟基-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酰胺及(2R)-N-羟基-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酰胺
采用实施例49的方法，以(R/S)-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酸替代(R)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酸得到白色固体的(R/S)-N-羟基-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酰胺(69mg)；
NMR：0.8(m，6H)，1.4(m，3H)，1.65(m，2H)，2.0(m，2H)，2.7(s，3H)，3.0(m，3H)，3.5(m，4H+H2O)；3.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.7(t，1H)，7.9(d，1H)，8.05(d，1H)，8.8(s，1H)；MS：461.84(ES-)。
将(R/S)-N-羟基-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酰胺(240mg)以手性色谱进行对映异构体分离(仪器：Gilson，柱：Merck 50mm 20μm Chiral pakAD No.ADOOSC-HL001，洗脱剂：乙睛/EtOH/乙酸95/5/0.2)得到白色固体的异构体A，(R)-N-羟基-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酰胺(97mg)；MS：464.2。该方法也得到另一种白色固体的对映异构体(异构体B)(R)-N-羟基-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酰胺(89mg)；MS：464.2。
起始的(R/S)-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酸按照如下方法制备：
i)采用实施例12所述的方法，2-溴丙酸被dl-α-溴异己酸(185mg)替代得到淡黄色泡沫的(R/S)-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酸(320mg)；MS：448.89。
实施例55
(R/S)-N-{1-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-4-嘧啶-2-基-丁基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A0382162000791
采用实施例1所述的方法，以4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基甲基)-2，6-二甲基吡啶(合成方法如下述)(650mg，2.18mmol)替代(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)哌啶-4-基磺酰基甲烷得到((R/S)-N-{1-[4-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-基磺酰基甲基]-4-嘧啶-2-基-丁基}-N-羟基甲酰胺(120mg，0.24mmol)。
NMR(CDCl3)：1.67-1.97(m，8H)，2.52(s，6H)，2.88-3.55(m，8H)，3.60(m，1H)，4.21(m，0.5H)，4.46(s，1H)，4.47(s1H)，4.87(m，0.5H)，6.91(s，0.5H)，6.92(s，0.5H)，7.19(t，0.5H)7.24(t，0.5H)，8.04(s，0.5H)，8.49(s，0.5H)，8.68(d，1H)，8.69(d，1H)，9.80(s，0.5H)；MS：492.
4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基甲基)-2，6-二甲基吡啶的合成如下述：
i)将4-羟甲基-2，6-二甲基吡啶(800mg，5.83mmol)溶解于氯仿中，然后向其中加入四溴化碳(2.1g，6.4mmol)及聚苯乙烯支撑的三苯基膦(3mmol/g，4.3g)。将反应混合物室温搅拌反应20分钟然后过滤。将固体以DCM(50ml)洗涤，将滤液蒸干得到淡黄色油状物。再以层析纯化(FlashmasterII，50g硅胶柱，0-100％EtOAc/异己烷)得到无色油状的4-溴甲基-2，6-二甲基吡啶(1.1g，5.5mmol)；
NMRCDCl3)δ2.52(s，6H)，4.32(s，2H)，6.97(s，2H)。
ii)向1-甲磺酰基-哌啶-4-醇(700mg，3.9mmol)的DMF(40ml)溶液中加入氢化钠(60％含量，160mg，4.1mmol)。室温搅拌悬液20分钟后，加入4-溴甲基-2，6-二甲基吡啶(800mg，4mmol)的THF(7.3ml)溶液。将反应混合物室温搅拌5天。加入水(2ml)，蒸干反应混合物。将浓缩物分散在盐水(40ml)和EtOAc(40ml)之间分配。将水相以EtOAc(40ml)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，将粗产物溶于EtOAc(20ml)种，以2M HCl(20ml)萃取。水相以饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，DCM(2×30ml)萃取。干燥合并的有机相并蒸干得到黄色油状的4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氧基甲基)-2，6-二甲基吡啶，其缓慢固化(650mg，2.18mmol)；
NMR(CDCl3，)δ1.87(m，2H)，1.96(m，2H)，2.52(s，6H)，2.79(s，3H)，3.2l(m，2H)，3.41(m，2H)，3.62(1H，m)，4.48(s，2H)，6.92(s，2H)。
该混合物记载在文献：R.B.Katz，J.Mistry及M.B.Mitchell，Synth.Commun.，1989，317-325.″25-26行中。

Claims (13)

1.通式(1)的化合物：
                        通式(1)
其中Z选自-CONR15OH及-N(OH)CHO；
R15为氢或C1-3烷基；
其中R1为氢或为选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、杂芳基及杂环基的基团，其中各基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基(任选被一或多个R17取代)、芳基(任选被一或多个R17取代)、杂芳基(任选被一或多个R17取代)、杂环基、C1-4烷氧羰基、-OR5、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-COR2、-CO2R5、-CONR5R6、-NR16COR5、-SO2NR5R6及-NR16SO2R2；
R16为氢或C1-3烷基；
R17选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基及C1-6烷氧基；
R2为选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-7环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-4烷基及杂芳基C1-4烷基的基团，其中各基团任选被一或多个卤素取代；
R5为氢或为选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-7环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-4烷基及杂芳基C1-4烷基的基团，其中各基团任选被一或多个卤素取代；
R6为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R5及R6与其相连的氮原子一起形成4～7员杂环；
其中R8为氢或为选自C1-6烷基、C3-7环烷基和C5-7环烯基的基团，其中各基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基及C1-4烷基；
R3及R4都为氢；
n为0或1；
m为0或1；
D为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或氟；
X为-(CR9R10)t-Q-(CR11R12)u-，其中t及u独立地为0或1，条件是t及u不能都为0；
其中Q为O、S，SO或SO2；
R9、R10、R11及R12独立地选自氢、C1-4烷基及C3-6环烷基；
B为选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基及C5-7环烯基的基团，其中每个基团任选被一或多个基团取代，该基团独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷基(任选被一或多个R13取代)、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基(任选被一或多个R13取代)、杂环烷基、杂芳基、芳基、-OR13、氰基、-NR13R14、-CONR13R14、-NR16COR13、-SO2NR13R14、-NR16SO2R13、-SR13、-SOR7及-SO2R7；
R7为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R13及R14为独立地氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R13及R14与其相连的氮原子一起形成4～7员杂环，
或其可药用盐或其体内可水解的酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中X为-(CH2)-O-、-O-(CH2)-、-(CH2)-O-(CH2)-或-(CHMe)-O-。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为C1-4烷基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基及被芳基或杂芳基取代的C1-4烷基，其中任何R1基团任选被一或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、三氟甲基及三氟甲氧基。
4.根据权利要求1～3任何一项所述的化合物，其中B为选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-10环烷基及C5-7环烯基的基团，其中每个基团任选被一或多个基团取代，该基团独立地选自硝基、三氟甲基、卤素、C1-4烷基、杂芳基、-OR13、氰基、-NR13R14、-CONR13R14及-NR16COR13。
5.根据权利要求4的化合物，其中B为芳基、杂芳基或C3-6环烷基，各基团任选被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自C1-4烷基、卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基及三氟甲基。
6.根据权利要求5的化合物，其中B为2，5-二甲基苯基或2-甲基喹啉-4-基。
7.根据权利要求1的化合物，选自：
(R/S)-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-1-甲基-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-1-吡啶-3-基-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-1-(1H-咪唑-4-基)-2-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-[1-({[4-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-3-苯丙基]羟基甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(4-氟苯基)乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-1-{[(4-{[(2，5-二甲基苄基)氧基]甲基}哌啶-1-基)磺酰基]甲基}-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺
(R/S)-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙氧肟酸
(R/S)-2-({4-[(2，5-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺
(R/S)-羟基(1-苯基-2-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}乙基)甲酰胺；
(R/S)-羟基(1-苯基-2-{[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}乙基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，6-二氟-3-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(5-氟-2-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-{[4-(苄氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(2-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基]甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(3-氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-溴苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，6-二氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(3-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基{1-苯基-2-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}哌啶-1-基)磺酰基]乙基}甲酰胺；
(R/S)-2-{[4-(环己基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(4-溴苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(4-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-氟-3-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(2-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(4-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-氟苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2-氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，4-二氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(2，6-二氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基(2-{[4-(2，4，6-三甲苯基甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-吡啶-3-基乙基)甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(3，4-二氯苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(3-甲氧基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(3-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(3，4-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(4-甲氧基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-羟基[2-({4-[(4-异丙基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；
(R/S)-2-({4-[(3-氯-4-甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；
(R/S)-N-羟基-N-异丙基-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺；
羟基{(1R)-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}甲酰胺；
羟基{(1S)-1-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基}甲酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺
(R/S)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺；
(2S)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺；
(2R)-2-环戊基-N-羟基-3-({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺；
(2S)-N-羟基-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酰胺；
(2R)-N-羟基-4-甲基-2-[({4-[(2-甲基喹啉-4-基)甲氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]戊酰胺；以及
(R/S)-N-{1-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-4-嘧啶-2-基-丁基}-N-(羟基)甲酰胺。
8.根据权利要求1的化合物用作药物。
9.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗由一或多种金属蛋白酶介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗由TNFα介导的疾病的药物中的用途。
11.一种治疗温血动物如人中自身免疫疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注损伤及恶性肿瘤的方法，该动物需要接受此种治疗，该方法包括向该动物施用有效量的权利要求(1)的化合物。
12.一种包括权利要求1的化合物及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
13.一种制备权利要求1化合物的方法，包括；
当Z为-N(OH)CHO时，下述步骤：
a)将式(2)的羟胺转变为式(1)的化合物；
Figure A038216200008C1
           式(2)                                                式(1)
或当Z为-CONR15OH时，下述步骤：
b)将式(14)的酸转化成式(1)的化合物
           式(14)                                               式(1)
并且必要时随后，
i)将式(1)的化合物转变为另一种式(1)化合物；
ii)脱除任何保护基团；
iii)生成其可药用盐或体内可水解的酯。
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