CN1679961A - 仿细胞膜的聚合物胶束载药体系 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种仿细胞膜的聚合物胶束载药体系。其包括具有亲水性和疏水性嵌段的嵌段共聚物；其中所述的亲水性嵌段是聚甲基丙烯酸磷酸胆碱酯、聚丙烯酸磷酸胆碱酯、聚甲基丙烯酸葡萄糖酯、聚丙烯酸葡萄糖酯、聚甲基丙烯酸(聚氧化乙烯)酯或聚丙烯酸(聚氧化乙烯)酯，而所述疏水性聚合物是胆固醇与烷基二元醇的醚类。通过直接在水中溶解的方法、或者细胞膜仿生嵌段共聚物溶解于乙醇后用水进行透析，可以很容易的制备得到仿细胞膜的聚合物胶束。通过使用简单的方法，疏水性药物可以容易的渗入到该聚合物胶束中，得到具有治疗效果的聚合物胶束载药体系。
Description
技术领域
本发明涉及一种仿细胞膜的聚合物胶束载药体系。
背景技术
两亲性嵌段共聚物，由于疏水性链段在水中溶解度很低，使得疏水端可以互相聚集以减少表面自由能；而亲水性链段在水中可与水互溶，自由舒展。当两亲性嵌段共聚物浓度逐渐增加，超过临界胶束浓度时，两性分子会开始聚集，形成胶束。
在两亲性聚合物形成胶束的过程中，使疏水性链段聚集形成核心结构的作用力可以是分子间的疏水作用力，静电作用力、金属螯合力、或者氢键结合力。
以聚合物胶束为药物传递体系，具有一系列的优点：可以增加水不溶性药物的水溶解度，以提高其生体可用率；聚合物胶束与天然的药物载体(如病毒体和血清脂蛋白)极为相似，可以模拟生物传输体系的结构和功能，在血液中循环传输时不为生物体识别为异物，从而可以延长载药胶束体系在体液中传输的时间；聚合物胶束粒径较小(＜100nm)，可以避免被网状内皮系统吞噬，而且可以轻易的渗透进入细胞内；聚合物两亲性分子的可设计性，如果在胶束表面引入可为细胞识别的分子，采用热敏感或者pH敏感的两亲聚合物，可以提高聚合物载药体系的药物靶向性；两亲聚合物形成胶束的浓度很低，在水溶液中可以稳定的存在；容易制备且在冷冻干燥状态下长期储存。聚合物载药胶束体系的这些性质可以很好的满足人体对于药物传递体系的要求。
随着人们对凝血机制和细胞膜的了解，人们认识到细胞膜，特别是内皮细胞的细胞膜，实际上构成了一个理想的，非凝血性界面，而这样一个非凝血性界面的获得则来源于细胞膜的特定的物理和化学性质的完美组合。由此，大量的工作转移到对细胞膜的仿生模拟上，以期望构建一个仿细胞膜的仿生表面，从而获得良好的生物相容性界面。目前为止，这一方面的工作已经显示出良好的发展前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好生物相容性何生物稳定性、具有良好治疗效果的细胞膜仿生的聚合物胶束载药体系。
它是具有疏水性和亲水性嵌段的嵌段共聚物，以及至少一种被包埋在该聚合物胶束中的疏水性药物；其中，亲水性嵌段为：聚甲基丙烯酸磷酸胆碱酯、聚丙烯酸磷酸胆碱酯、聚甲基丙烯酸葡萄糖酯、聚丙烯酸葡萄糖酯、聚甲基丙烯酸(聚氧化乙烯)酯或聚丙烯酸(聚氧化乙烯)酯，疏水性聚合物为：胆固醇与烷基二元醇形成的醚类，疏水性药物为：Paclitaxel、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素C、吲哚美幸、布洛芬或环孢菌。
所述嵌段共聚物是式(I)或(II)的聚合物。
其中n是5-100的整数；
m是0-20的整数；
R是磷酸胆碱或葡萄糖或聚氧化乙烯。
嵌段共聚物的制备方法的步骤为：
1)制备如式(III)所示的引发剂，
其中m是0-20的整数；
2)然后通过原子转移自由基聚合的方法将可聚合单体甲基丙烯酸磷酸胆碱酯、丙烯酸磷酸胆碱酯、甲基丙烯酸葡萄糖酯、丙烯酸葡萄糖酯、甲基丙烯酸(聚氧化乙烯)酯或丙烯酸(聚氧化乙烯)酯进行聚合。
原子转移自由基聚合的方法为：可聚合单体以及引发剂(III)溶解于溶剂中，进行除氧、加入催化剂溴化亚铜和联二吡啶进行催化反应、反应产物经离子交换树脂除铜盐、沉析等过程处理。
疏水性药物包埋在该聚合物胶束中的方法步骤为：
1)细胞膜仿生胶束的制备
细胞膜仿生嵌段共聚物在水中直接溶解、或者细胞膜仿生嵌段共聚物溶解于乙醇后用水进行透析；
2)疏水性药物的包埋将疏水性药物溶于与水不互溶的溶剂制备得到药物的溶液，疏水性药物的溶液滴加到细胞膜仿生胶束的水溶液中，然后对混合溶液进行搅拌、加热、超声波以及溶剂挥发处理。
本发明的优点是：
1)细胞膜仿生的胶束具有良好的生物相容性；
2)细胞膜仿生的胶束具有高的生物稳定性，不易被人体肝脏和肾脏组织所吸收；
3)胶束溶液配制简便，可以采用细胞膜仿生嵌段共聚物在水中直接溶解的方法、也可以采用细胞膜仿生嵌段共聚物溶解于乙醇后用水进行透析的方法；
4)聚合物胶束载药体系能够保存长时间的有效的药物释放。
附图说明
图1是胆固醇甲基苯磺酸酯的红外谱图；
图2是胆固醇甲基苯磺酸酯的核磁共振谱图；
图3是胆固醇癸二醇醚的红外谱图；
图4是胆固醇癸二醇醚的核磁共振谱图；
图5是原子转移自由基聚合引发剂的核磁共振谱图；
图6是Chol-pMPC10的核磁共振谱图；
图7是激发光谱图中I339/I334的值与Chol-pMPC10在水中的浓度的对数的关系图；
图8是Chol-pMPC10在不同溶剂中核磁对比图；
图9是Chol-pMPC10在浓度为0.05-mg/ml时的AFM图；
图10是Chol-pMPC10在浓度为2-mg/ml时，载入阿霉素药物后的AFM图。
具体实施方式
本发明从细胞膜仿生的角度出发，利用原子转移自由基聚合(ATRP)的方法研究设计了一种仿细胞膜的聚合物，它是具有疏水性和亲水性嵌段的嵌段共聚物。其中的亲水性嵌段可以是聚甲基丙烯酸磷酸胆碱酯、聚丙烯酸磷酸胆碱酯、聚甲基丙烯酸葡萄糖酯、聚丙烯酸葡萄糖酯、聚甲基丙烯酸(聚氧化乙烯)酯或聚丙烯酸(聚氧化乙烯)酯，而所述疏水性聚合物是胆固醇与烷基二元醇形成的醚类。细胞膜仿生嵌段共聚物可以通过在水中直接溶解的方法、或者细胞膜仿生嵌段共聚物溶解于乙醇后用水进行透析的方法，制备出细胞膜仿生的胶束。疏水性药物可以通过包埋过程进入到到细胞膜仿生的嵌段共聚物胶束。
实施例1：制备原子转移自由基聚合引发剂(Chol10-Br)
第一步，制备胆固醇甲基苯磺酸酯(Ts-Chol)：在三颈烧瓶中加入胆固醇14.87g(38.5mmol)和150mL的吡啶溶剂，三颈烧瓶放置于0℃冰水浴中；恒压漏斗中加入对甲基苯磺酰氯7.34g(38.5mmol)和150mL的吡啶，Ar保护下将甲基苯磺酰氯逐滴滴加到三颈烧瓶中，在磁力搅拌下进行反应，滴加完成后继续反应20h。反应溶液经旋转蒸发仪除去大部分的溶剂吡啶，得到的浓缩液用无水甲醇溶解重结晶，最后过滤干燥，所得产物所得固体用红外光谱和氢核磁共振确定其结构，所得固体为胆固醇甲基苯磺酸酯Ts-Chol。红外光谱的表征结果见图1，氢核磁共振的表征结果见图2。
第二步，制备胆固醇癸二醇醚(Chol10)：在圆底烧瓶中加入胆固醇甲基苯磺酸酯Ts-Chol20.8g(38.5mmol)，1，10-癸二醇39.0g(192.8mmol)，经除水的二氧六环300mL，回流反应24h。反应溶液先减压蒸馏除去，所得溶液经旋转蒸发仪除去溶剂二氧六环，得到的浓缩液重新溶解于二氯甲烷中，未反应的1，10-癸二醇沉淀下来，过滤除去沉淀物，所得溶液再次经旋转蒸发仪除去其中的二氯甲烷溶剂，然后用丙酮进行重结晶，最后过滤干燥。所得产物所得固体用红外光谱和氢核磁共振确定其结构，所得固体为胆固醇癸二醇醚Chol10。红外光谱的表征结果见图3，氢核磁共振的表征结果见图4。
第三步，制备原子转移自由基聚合引发剂(Chol10-Br)：在三颈烧瓶中依次加入溴异丁基酰溴(2-bromoisobutyryl bromide)4.029g(17.8mmol)，三乙胺1.801g(17.8mmol)，二氯甲烷25mL，三颈烧瓶放置于0℃冰水浴中。将2.848g(5.2mmol)的Chol10(10-Cholesteryloxydecanol)溶解于15mL的二氯甲烷中，逐滴滴加到三颈烧瓶中，在磁力搅拌下进行反应，滴加完成之后继续反应12h。所得溶液经旋转蒸发仪除去溶剂二氯甲烷，得到的浓缩液用冷的无水乙醇沉淀，最后过滤干燥，所得产物所得固体用氢核磁共振确定其结构，所得固体为末端为溴端基的原子转移自由基聚合(ATRP)的引发剂Chol10-Br。氢核磁共振的表征结果见图5(对应于权利要求2中所描述的m＝10)。
实施例2：制备原子转移自由基聚合引发剂(Chol6-Br)
操作同实例1，原第二步料投料改为20.8g(38.5mmol)Ts-Chol，26.4g(192.8mmol)1，6-己二醇，所得固体经氢核磁共振进行表征，结构为Chol6；
操作同实例4，原料投料量改为0.9525g丙烯酸磷酸胆碱酯APC、82.87mgChol18-Br、15.8mg CuBr、35mg Bpy，所得白色粉末状的产物，在30℃下抽真空干燥。所得固体为Chol-pAPC30(对应于权利要求2中所描述的m＝18，n＝30)。
实施例8：制备细胞膜仿生的两亲性聚合物Chol-b-pMGlu40
操作同实例4，原料投料量改为0.8407g甲基丙烯酸葡萄糖酯Mglu、62.15mgChol10-Br、11.9mg CuBr、26.3mg Bpy，所得白色粉末状的产物，在30℃下抽真空干燥。所得固体为Chol-pMGlu40(对应于权利要求2中所描述的m＝10，n＝40)。
实施例9：制备细胞膜仿生的聚合物胶束
直接溶解法：称取制备例4、或例5、或例6、或例7、或例8中的聚合物20mg，分别溶解在10mg三蒸水中。搅拌10小时，即分别得到细胞膜仿生的聚合物胶束。
透析法：称取制备例4、或例5、或例6、或例7、或例8中的聚合物20mg，分别溶解在10mg无水乙醇中，然后分别用三蒸水透析，每隔2小时换三蒸水一次，重复10换三蒸水次。所得溶液即分别得到细胞膜仿生的聚合物胶束。
对直接溶解法制备的Chol-pMPC10胶束，分别用荧光光谱、核磁共振、以及原子力显微镜进行表征，荧光光谱的结果见图7、核磁共振的结果见图8、原子力显微镜的结果见图9。
实施例10：细胞膜仿生聚合物胶束的细胞毒性评价
将实施例9所制备的Chol-pMPC20聚合物胶束溶液用微滤膜进行过滤消毒。在96孔细胞培养板中按照7000细胞/每孔的浓度加入成骨细胞系MC3T3，和200μl培养基，培养48小时。然后将培养基换成新鲜的培养基180μl并加入20μl的Chol-pMPC20聚合物胶束溶液。培养48小时后，检测细胞活性并对活细胞进行计数。使用例9中制备的其它的胶束制备聚合物胶束时，重复上述步骤。细胞活性检测和活细胞计数的结果表明，所制备的两亲嵌段仿生聚合物胶束基本没有细胞毒性，细胞活性检测和活细胞计数结果都接近于用于参考的TCPS的细胞活性和活细胞计数的结果。
实施例11：制备包含阿霉素的细胞膜仿生聚合物胶束载药体系
将不溶于水中的疏水性药物阿霉素10mg溶解在1ml的二氯甲烷中，然后缓慢滴加到实施例9所制备的Chol-pMPC10聚合物胶束溶液中。所得混合物在室温下搅拌剧烈过夜，同时使三氯甲烷蒸发除去，然后用0.22μm的滤膜过滤所得的溶液，得到包含阿霉素的澄清的聚合物载药体系。使用例9中制备的其它的胶束制备聚合物载药体系时，重复上述步骤。Chol-pMPC10聚合物载药体系用AFM进行分析，结果见图10，发现载药后的胶束的粒径达到110±10nm。紫外分析结果表明，阿霉素在聚合物胶束中的载入量可以达到25％。
实施例12：制备包含布洛芬的细胞膜仿生聚合物胶束载药体系
操作同实例11，原料投料改为10mg布洛芬，发现载药后的胶束的粒径达到110±10nm。紫外分析结果表明，布洛芬在聚合物胶束中的载入量可以达到25％。
实施例13：制备包含布洛芬的细胞膜仿生聚合物胶束载药体系
操作同实例11，原料投料改为10mg环孢菌，发现载药后的胶束的粒径达到110±10nm。紫外分析结果表明，布洛芬在聚合物胶束中的载入量可以达到25％。
实施例14：载药体系的释放行为测试
将在实施例10中制备的包含阿霉素的聚合物胶束体系5ml放置在透析袋(MWCO：12000)中，将所述透析袋放入20ml水中，测定阿霉素相对于时间从载药胶束体系中的释放量。结果表明，与自由的阿霉素的瞬间快速释放不同，包埋在聚合物胶束中的药物表现出持续释放的曲线。
实施例15：细胞膜仿生聚合物胶束载药体系的药效测试
将实施例11所制备的Chol-pMPC20聚合物胶束载药体系溶液用微滤膜进行过滤消毒。在96孔细胞培养板中按照12000细胞/每孔的浓度加入癌细胞系K256或者软骨细胞，和200μl培养基，培养48小时。然后将培养基换成新鲜的培养基180μl并加入20μl的Chol-pMPC20聚合物载药体系。进一步进行培养1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天后，检测细胞活性。实验中使用相同浓度的自由的阿霉素作为对照。使用例11中制备的其它的胶束制备聚合物载药体系时，重复上述步骤。细胞活性检测的结果表明，所制备的两亲嵌段仿生聚合物载药体系能够在8天时间内杀死85％的癌细胞；同时，能在一定程度上降低自由阿霉素药物对于正常细胞(软骨细胞)的细胞毒性。
Claims (5)
1.一种仿细胞膜的聚合物胶束载药体系，其特征在于它是具有疏水性和亲水性嵌段的嵌段共聚物，以及至少一种被包埋在该聚合物胶束中的疏水性药物；其中，亲水性嵌段为：聚甲基丙烯酸磷酸胆碱酯、聚丙烯酸磷酸胆碱酯、聚甲基丙烯酸葡萄糖酯、聚丙烯酸葡萄糖酯、聚甲基丙烯酸(聚氧化乙烯)酯或聚丙烯酸(聚氧化乙烯)酯，疏水性聚合物为：胆固醇与烷基二元醇形成的醚类，疏水性药物为：Paclitaxel、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素C、吲哚美幸、布洛芬或环孢菌。
2.根据权利要求1所述一种仿细胞膜的聚合物胶束载药体系，其特征在于所述嵌段共聚物是式(I)或(II)的聚合物。
其中n是5-100的整数；
m是0-20的整数；
R是磷酸胆碱或葡萄糖或聚氧化乙烯。
3.根据权利要求1所述一种仿细胞膜的聚合物胶束载药体系，其特征在于所述嵌段共聚物的制备方法的步骤为：
1)制备如式(III)所示的引发剂，
其中m是0-20的整数；
2)然后通过原子转移自由基聚合的方法将可聚合单体甲基丙烯酸磷酸胆碱酯、丙烯酸磷酸胆碱酯、甲基丙烯酸葡萄糖酯、丙烯酸葡萄糖酯、甲基丙烯酸(聚氧化乙烯)酯或丙烯酸(聚氧化乙烯)酯进行聚合。
4.根据权利要求1或3所述一种仿细胞膜的聚合物胶束载药体系，其特征在于所述原子转移自由基聚合的方法为：可聚合单体以及引发剂(III)溶解于溶剂中，进行除氧、加入催化剂溴化亚铜和联二吡啶进行催化反应、反应产物经离子交换树脂除铜盐、沉析等过程处理。
5.根据权利要求1所述一种仿细胞膜的聚合物胶束载药体系，其特征在于所述疏水性药物包埋在该聚合物胶束中的方法步骤为：
1)细胞膜仿生胶束的制备
细胞膜仿生嵌段共聚物在水中直接溶解、或者细胞膜仿生嵌段共聚物溶解于乙醇后用水进行透析；
2)疏水性药物的包埋
将疏水性药物溶于与水不互溶的溶剂制备得到药物的溶液，疏水性药物的溶液滴加到细胞膜仿生胶束的水溶液中，然后对混合溶液进行搅拌、加热、超声波以及溶剂挥发处理。
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070613 Termination date: 20110127 |