CN1679600A - 人参皂苷c－k在制备治疗或预防肝纤维化的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了人参皂苷C－K在制备治疗或预防肝纤维化的药物中的应用，具体地提供了人参皂苷C－K在制备预防或治疗由感染和化学因素所致的肝纤维化的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种人参皂苷在预防或治疗肝纤维化中的应用，具体地涉及人参皂苷C-K在制备预防或治疗由感染和化学因素所致的肝纤维化的药物中的应用。
背景技术：
肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征。病毒、乙醇、自身免疫性疾病等病因均可引起肝细胞坏死、再生和持续性纤维增生，最终导致肝硬化。现已证实肝纤维化是可逆病变，肝硬化则是不可逆的。因此，在慢性肝病的治疗过程中，肝纤维化的防治占有重要地位人参具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津、安神等功能。人参皂苷是人参的主要活性成分之一。有的治疗肝纤维化的药物中含有人参【季光，曹承楼，刘平等.扶正化瘀方影响肝硬化大鼠肝细胞增殖的病理及免疫组化研究.中国中医基础医学杂志，2001；7(2)：29】；人参茎叶皂苷对肝纤维化具有预防作用【邹丽宜，吴铁.小鼠肝硬化导致骨丢失及人参茎叶皂苷的防治作用.药学学报，2001；36：886-890】。
传统中药中的人参均为口服，而多种人参皂苷口服后以原型入血的比率很低。日本多项研究表明，多种人参皂苷口服后均在肠道菌代谢下产生人参皂苷C-K，然后再吸收入血，所以在血中检测到的人参皂苷的原型量很低，但可以检到C-K(ODANI T et al，Studies on absorption，distribution，excretion and metabolism of ginseng saponins.III.the absorption，distribution，excretion of ginsenoside Rb1 in the rats. Chem Pharm Bull 1983，31(3)：1059-1066；AKAO T et al，Metabolic activation of crude drug components byintestinal bacterial enzymes.J Med Pharm Soc.WAKEN-YAKU 1992，9：1-13.(in Japanese)；KARIKURA M et al，Studies on absorption，distribution，excretion and metabolism ofginseng saponins.V.the decomposition products of ginsenoside Rb2 in the large intestineof rats.Chem Pharm Bull 1990，38(9)：2859-2861；KARIKURA M et al，Studies on absorption，distribution，excretion and metabolism of ginseng saponins.VII.comparison of thedecomposition modes of ginsenoside-Rb1 and-Rb2 in the digestive tract of rats.ChemPharm Bull 1991，39(9)：2357-2361)。这表明C-K可能是传统中药人参在发挥治疗用的重要成分之一。研究表明C-K具有抑制新生血管生成、抑制肿瘤生长和转移的作用。但人参皂苷C-K对肝纤维化增生有无抑制作用未见文献报道。
本发明人经过大量的研究证明，人参皂苷C-K不论是注射给药，还是口服给药，对肝纤维化增生均有明显的抑制作用，即人参皂苷C-K对肝纤维化具有预防或治疗作用。
发明内容
本发明提供了人参皂苷C-K在制备预防或治疗肝纤维化中的应用。
本发明提供了人参皂苷C-K在制备预防或治疗由感染所致的肝纤维化的药物中的应用。
本发明提供了人参皂苷C-K在制备治疗或预防因化学因素所致肝纤维化药物中的应用。
本发明还提供了由人参皂苷C-K和药学上可接受的载体或辅料组成的药物组合物，该药物组合物可以以药学常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针或注射用乳剂，优选以片剂、滴丸或冻干粉针形式存在。该组合物可以通过口服或注射给药，注射给药可以静脉注射或肌肉注射。
目前人参皂苷C-K通常采用不同的手段从天然的人参皂苷降解得到。我们按照中国公开专利CN1417345中的方法制备纯化了人参皂苷C-K，分别以药剂学常规方法和我公司的专利申请号为200410002110.8中的方法将其制备成了C-K口服制剂和C-K冻干粉针，并用其进行了人参皂苷C-K在预防或治疗肝纤维化中的作用的研究。结果表明人参皂苷C-K口服和注射给药均能有效抑制由化学因素或所致的肝纤维化增生。对肝纤维化的研究证明，肝纤维化可由感染(病毒、细菌等)或化学因素引起。虽然引起肝纤维化的因素不同，但其基本的病理演化过程却十分相似，因此在以动物实验研究肝纤维化和抗肝纤维化药物时，常常以化学损伤所致的肝纤维化作为感染和化学因素致肝纤维化的共同代表，并且作为预防和治疗用药的共同模型。以下以化学因素所致肝纤维化为模型，证明人参皂苷C-K对肝纤维化的作用。
根据试验例结果，我们推荐人参皂苷C-K作为注射用药时的临床剂量为1-75mg/日，优选5-50mg/日。作为口服用药时的临床剂量为2-200mg/日，优选6-54mg/日，更优选6-18mg/日。
下面结合制备例和实验例对我们的发明进行更详细的说明，但不仅限于此。
具体实施方式
制备例1 人参皂苷C-K冻干粉针的制备
称取1.00g人参皂苷C-K，加入20ml乙醇使皂苷完全融解，再加入40ml甘油混合均匀。将0.02g的EDTA-2Na加入到40ml注射用水中，使辅料完全溶解。并将上述水溶液加入到药物溶液中，混合均匀。以0.01mol/L的氢氧化钠和稀盐酸调节pH值为5.5±1.0。加入0.1％的针用活性炭85度保温15分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤，0.22um的微孔滤膜过滤。滤液分装于7ml西林瓶中，每支装量2ml。分装好的注射剂半压塞，于冻干机中冻干，压铝盖成冻干粉针剂，20mg/支。
制备例2 人参皂苷C-K软胶囊的制备
称取明胶100g，甘油30g和水130g。取明胶加入适量的水使其吸水膨胀。另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔融。保温1～2小时，静置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以洗净白布过滤，加入0.0075mgr Fe2O3粉末，混匀，保温待用。配成的胶液粘度一般为2.8～3.2度。
称取人参皂苷C-K 10g溶于90g聚乙二醇中，加热使其充分溶解，放至室温。
压制软胶囊：将已制好的明胶甘油和当归油装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40～50℃，压制出每囊含100mg药液油的软胶囊，每粒软胶囊含人参皂苷C-K 10mg。
制备例3 人参皂苷C-K 10mg片的制备
处方：
人参皂苷C-K 10.0g
微晶纤维素 57.0g
乳糖 100.0g
羧甲基淀粉钠 10.0g
3％PVPK30水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
共制成 1000片
操作：称取处方量的人参皂苷C-K、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠充分混合均匀，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥3小时，26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ8mm浅凹冲压片，调节片重约180mg。
制备例4 人参皂苷C-K 50mg胶囊的制备
处方：
人参皂苷C-K 50.0g
淀粉 150.0g
糊精 35.0g
3％PVP
K30
的水溶液 适量
共制成 1000粒
操作：称取人参皂苷C-K 50.0g与等量(50.0g)的淀粉，充分混合均匀，再加入100.0g淀粉混匀后加入处方量糊精充分混合均匀，将此混合粉末与剩余量的淀粉混合均匀后加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，装1号胶囊，调节装量约230mg，即得。
试验例1：人参皂苷C-K注射给药对肝纤维化的影响
材料：
实验动物及分组，雄性SD大鼠，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，体重170-230g，将实验动物随机分为正常对照组、模型组、人参皂苷C-K不同剂量组，每组10只。
人参皂苷C-K冻干粉针：按制备例方法制备，用前配成注射液。
实验方法：
大鼠肝纤维化模型复制及各组处置方法：参考吴孟超等复制大鼠肝纤维化模型的方法【吴孟超，杨广顺.大鼠肝硬变模型复制的研究.中华实验外科杂志，1984，1(4)：145-147】，每4d每100g体重皮下注射60％四氯化碳油溶液0.3ml，以5％乙醇水溶液作为溶剂。正常对照组大鼠每4d皮下注射油溶液0.3ml/100g体重，1周后，隔日灌服自来水0.3ml/100g体重，每日腹腔注射灭菌水0.1ml/100g体重(每周6次)，以自来水作为饮料；肝纤维化组大鼠按上述方法造模1周后，隔日灌服自来水0.3ml/100g体重，每日腹腔注射灭菌水0.1ml/100g体重(每周6次)；人参皂苷C-K组大鼠按上述方法造模1周后，隔日灌服自来水0.3ml/100g体重，每日腹腔注射人参皂苷注射液(每周6次)。第4、8周末，各组随机抽取6只动物，用25％乌拉坦溶液按150mg/100g体重腹腔注射麻醉，解剖，门静脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24-48h内制石蜡块。
观察指标及测定方法：
肝组织病理学检查采用HE染色，纤维增生程度分为0-4级【栗坤，赵玉珍，朱秋霜等.川芎嗪对老龄小鼠心、肝超氧化物歧化酶活力的影响.黑龙江医药科学，1998；21：4-5】。用放射免疫方法测定血清透明质酸含量，透明质酸放射免疫分析测定盒购自上海海研医学生物技术中心，所用仪器为SN-695A型智能放免γ测量仪。肝组织中羟脯氨酸测定采用氧化法，检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
病理学检查：
正常对照组大鼠肝脏结构正常；模型组大鼠肝脏4周末及8周末均出现明显的纤维化；C-K各剂量组中纤维化程度均较模型组轻。
大鼠血清中透明质酸含量：
4周末与8周末，除大剂量组8周时间点外，C-K其他时间点大鼠血清透明质酸含量均较模型组低，差异显著(表1)。
表1 人参皂苷C-K对肝纤维化大鼠血透明质酸含量(μg/L)的影响
| 组别 | 4周 | 8周 |
| 正常对照组模型组C-K 0.1mg/kg0.5mg/kg1mg/kg5mg/kg7.5mg/kg10mg/kg | 135±24359±46△258±34▲226±28▲180±26▲235±29▲267±38▲299±38▲▲ | 140±25592±78△265±36▲238±33▲256±36▲310±47▲288±32▲595±85▲▲ |
△，与正常对照组比较，P＜0.05；▲，与模型组比较，P＜0.05；▲▲，与模型组比较，P＞0.05。
大鼠肝组织中胶原蛋白含量：
4周末，C-K各剂量组大鼠肝组织中胶原蛋白含量低于肝纤维化组，差异显著；8周末时，较模型组亦低，但大剂量组差异不显著(见表2)。
表2 人参皂苷C-K对肝纤维化大鼠肝组织胶原蛋白含量(mg/g肝粉)的影响
| 组别 | 4周 | 8周 |
| 正常对照组模型组C-K 0.1mg/kg1mg/kg5mg/kg10mg/kg | 6.21±0.7813.02±1.69△10.09±2.17▲10.11±2.08▲9.23±2.01▲8.99±2.04▲ | 5.99±.08622.03±3.96△14.69±3.23▲12.67±1.98▲14.21±3.09▲18.99±4.23▲▲ |
△，与正常对照组比较，P＜0.05；▲，与模型组比较，P＜0.05；▲▲，与模型组比较，P＞0.05。
试验例2 人参皂苷C-K口服给药对肝纤维化的影响
1、实验分组及处理：
50只雄性SD大鼠，随机分为：正常对照组，模型对照组，人参皂苷C-K组，每组10只大鼠。皮下注射40％四氯化碳(CCl4)造模，剂量为0.3ml/kg(首剂加倍)，每3天1次，共15次。正常对照组则以同样方法注射等量的精制橄榄油。造模结束后第2天起，给予模型治疗组不同剂量的人参皂苷C-K灌胃，每天1次，共42次。模型对照组则予以等量的0.5％羧甲基纤维素灌胃。治疗结束后处死动物，分别取血清和肝组织进行各项测定。
2、检测：(1)肝组织HYP含量测定方法见文献【郑少雄，等.血尿羟脯氨酸测定的方法改进.中华医学检验杂志，1983，6：133-136】；(2)血清HA、LN及PCIII含量测定：采用放免法，按HA、LN及PcIII放免分析测定试剂盒说明书操作。(3)病理形态学检测：采用HE常规染色、VG胶原染色，并进行肝纤维化分级【翟为溶，等.慢性肝炎的诊断、分级和分期.中华消化杂志，1996，16：：277-281】；透射电镜下观察比较各组大鼠超微结构变化。
3、结果：
3.1 人参皂苷C-K对肝纤维化大鼠肝组织HYP含量及血清HA、LN及PCIII含量的影响
与正常对照组相比，肝纤维化模型组肝组织HYP含量及血清HA、LN及PCIII含量均显著升高(P＜0.01)；人参皂苷C-K各剂量组均能降低这四种指标水平，大剂量组作用似不如中、小剂量明显(表3)。表明大剂量长时间用药时，在对抗化学物质引起的肝纤维化的同时，C-K本身也可能引起肝脏的损伤。提示其用药剂量不可太大。
表3 人参皂苷C-K对肝纤维化大鼠肝组织HYP含量及血清HA、LN及PCIII含量的影响
| 组别 | HYP(μg/L) | PCIII(μg/L) | HA(μg/L) | LN(μg/L) |
| 正常对照组模型组C-K 0.2mg/kg0.6mg/kg1.8mg/kg5.4mg/kg20mg/kg30mg/kg | 756±2111899±523△1286±233▲1122±199▲886±209▲879±216▲1135±211▲1321±223▲▲ | 14±339±7△25±3▲21±5▲16±4▲18±5▲21±6▲28±6▲▲ | 38±8120±21△66±10▲59±13▲39±12▲42±12▲53±15▲87±21▲▲ | 30±981±18△63±14▲56±16▲43±1042±15▲42±14▲67±21▲▲ |
△，与正常对照组比较，P＜0.05；▲，与模型组比较，P＜0.05；▲▲，与模型组比较，P＞0.05。
3.2 人参皂苷C-K对肝纤维化大鼠病理形态学的影响
3.2.1 光镜观察：HE常规染色和VG胶原染色肝组织切片显示，肝纤维化模型对照组大鼠肝组织中可见肝细胞脂肪变性，坏死，炎细胞浸润；汇管区内胶原纤维沉积，Henny管增生；纤维结缔组织增生明显，纤维间隔增粗，并有典型假小叶形成。C-K治疗组大鼠肝组织纤维结缔组织增生程度减轻，纤维间隔变细，假小叶形成不明显，尤以中剂量组明显，与模型对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。
表4 人参皂苷C-K对大鼠肝纤维化病理形态的影响
| 组别 | 0 | I | II | III | IV |
| 正常对照模型组C-K 0.2mg/kg20mg/kg30mg/kg | 100000 | 01454 | 01332 | 03212 | 05112 |
C-K各治疗组与模型组比较，P＜0.05。
3.2.2电镜观察：正常对照组大鼠肝细胞间紧密相连，细胞内各种细胞器分布规整，结构典型。血窦排列整齐，Disse腔内可见肝贮脂细胞，细胞质内有脂滴。模型对照组大鼠肝组织中则出现典型的肝细胞损伤结构，相邻肝细胞间隙增宽，肝细胞变性坏死，核固缩，细胞质内出现大小不等、分布不规则的脂滴。肝组织中存在轻重不等的纤维化病变。肝窦毛细血管化，Disse间隙内可见较多成纤维细胞(活化的肝贮脂细胞)，且周围有大量胶原纤维沉积。汇管区内可出现大量的胶原纤维。人参皂苷C-K治疗组中，肝细胞损伤有不同程度的减轻，肝细胞间隙较紧密，细胞质内脂肪小滴减少，细胞内结构趋向正常。肝纤维化病变不明显，肝血窦和Disse间隙内胶原纤维沉积及成纤维样细胞数量减少。
Claims (10)
1.人参皂苷C-K在制备治疗或预防肝纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，人参皂苷C-K在制备治疗或预防因感染所致的肝纤维化的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，人参皂苷C-K在制备治疗或预防因化学因素所致的肝纤维化的药物中的应用。
4.根据权利要求1-3任一所述的应用，人参皂苷C-K可以和药学上可接受的载体或辅料组成药物组合物。
5.根据权利要求4所述的应用，药物组合物可以制成片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针或注射用乳剂。
6.根据权利要求1-3任一所述的应用，其可以通过口服或注射给药。
7.根据权利要求6所述的应用，注射给药可以静脉注射或肌肉注射。
8.根据权利要求7所述的应用，其口服给药剂量为2-200mg/日，注射给药剂量为1-75mg/日。
9.根据权利要求8所述的应用，其口服给药剂量优选为优选6-54mg/日，注射给药剂量优选为5-50mg/日。
10.根据权利要求9所述的应用，其口服给药剂量更优选为6-18mg/日。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: KEREN MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY( TIANJIN ) C Free format text: FORMER OWNER: LUYE NATURAL MEDICINAL RESEARCH DEVELOPING CO., LTD., SHANDONG PROV. Effective date: 20091120 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20091120 Address after: No. fourth, 5 Avenue, Tianjin Development Zone Patentee after: Coheart medical technology (Tianjin) Co., Ltd. Address before: No. 9, Po Yuen Road, Laishan District, Yantai, Shandong Patentee before: Luye Natural Medicinal Research Developing Co., Ltd., Shandong Prov. |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: RENHE YIKANG MEDICINE TECHNOLOGY (TIANJIN) CO., LT Free format text: FORMER OWNER: KEREN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (TIANJIN) CO., LTD. Effective date: 20120809 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120809 Address after: 300457 TEDA biological medicine building, Tianjin Development Zone Patentee after: Hui Yi Kang Pharmaceutical Technology (Tianjin) Co., Ltd. Address before: 300457 No. fourth, 5 Avenue, Tianjin Development Zone Patentee before: Coheart medical technology (Tianjin) Co., Ltd. |
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| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080716 Termination date: 20140307 |