CN115297867A - 人参皂甙m1作为血管收缩素调节酶的调节剂及其在治疗包括冠状病毒引起的症状的疾病或病征的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种人参皂甙M1作为血管收缩素调节酶的调节剂，以及使用人参皂甙M1治疗冠状病毒引起的感染的新用途。

Description

人参皂甙M1作为血管收缩素调节酶的调节剂及其在治疗包括 冠状病毒引起的症状的疾病或病征的用途
相关申请
本案主张于2020年2月20日提出申请的美国临时申请第62/978,995号的权益，其全部内容透过引用合并于本文
技术领域
本发明涉及一种人参皂甙M1作为血管收缩素调节酶的调节剂的新用途及使用该人参皂甙M1的相关治疗方法。具体而言，本发明提供一种使用人参皂甙M1治疗与血管收缩素调节酶失衡有关的疾病或病征的方法，包括由病毒感染引起且在器官或组织中造成损伤的疾病或病征。
背景技术
肾素-血管收缩素系统(Renin-Angiotensin System，RAS)或肾素-血管收缩素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS)为一种激素系统。当大量失血或血压下降时，该系统将被活化，这是调节体内血压与体液恒定的关键激素。血管收缩素转换酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)以及血管收缩素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)在RAS中皆具有重要的作用。ACE2将生成血管收缩素I(angiotensin I，Ang I)至血管收缩素(Ang)-(1-9)或AngⅡ至Ang-(1-7)，以达到流体平衡。RAS在许多心血管疾病中具有重要的作用。目前的研究显示，ACE2缺乏症可导致急性或慢性肺损伤甚至肺纤维化。另一方面，AngⅡ的过度活化会导致血管及肾脏损伤，并发展为坏死及纤维化。因此，缺乏ACE2会导致过量的AngⅡ蓄积，进而导致对肺部与肾脏的损伤。然而，最新的研究显示，新型冠状病毒的S蛋白将与ACE2结合并侵入肺部。Ang II在体内过度蓄积，导致肺纤维化及肾脏损伤现象。[1]
冠状病毒对人类及其他动物构成严重的健康威胁。自2002年至2003年，严重急性呼吸道症候群冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)感染了8,000人，死亡率约为10％。自2012年以来，中东呼吸症候群冠状病毒(Middle Eastrespiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)已感染1,700多人，致死率约为36％。自2013年以来，猪流行性下痢冠状病毒(porcine epidemic diarrhea coronavirus，PEDV)席卷整个美国，导致仔猪的死亡率几乎达到100％，并在不到一年的时间里扑杀超过10％的美国猪只。此外，新型冠状病毒(亦称为SARS-CoV-2)引起COVID-19大流行。根据维基百科(Wikipedia)网站的数据，截至2021年2月6日，已有超过1.05亿病例确诊，其中因COVID-19造成的死亡超过229万。
通常，冠状病毒会在人类与其他动物体内引起广泛的呼吸道、胃肠道，以及中枢神经系统疾病，威胁人类健康并造成经济损失。冠状病毒能够透过突变及重组相对容易地适应新环境，因此可有效地改变宿主范围及组织向性。因此，冠状病毒对健康的威胁是经常且长期的。了解冠状病毒的病毒学并控制其传播对全球公卫及经济稳定具有重要意义。
冠状病毒属于网巢病毒目(Nidovirales)中的冠状病毒科(Coronaviridae)。其可分为四个属：甲型冠状病毒属(Alphacoronavirus)、乙型冠状病毒属(Betacoronavirus)、丙型冠状病毒属(Gammacoronavirus)，以及丁型冠状病毒属(Deltacoronavirus)。其中，甲型及乙型冠状病毒属感染哺乳动物，丙型冠状病毒属感染禽类，而丁型冠状病毒属感染哺乳动物及禽类。代表性的甲型冠状病毒属包括人类冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、猪传染性胃肠炎冠状病毒(transmissible gastroenteritis coronavirus，TGEV)、PEDV，以及猪呼吸道冠状病毒(porcine respiratory coronavirus，PRCV)。代表性的乙型冠状病毒属包括SARS-CoV、MERS-CoV、蝙蝠冠状病毒HKU4、小鼠肝炎冠状病毒(mouse hepatitiscoronavirus，MHV)、牛冠状病毒(bovine coronavirus，BCoV)，以及人类冠状病毒OC43。代表性的丙型及丁型冠状病毒属分别包括禽类传染性支气管炎冠状病毒(infectiousbronchitis coronavirus，IBV)以及猪丁型冠状病毒(porcine deltacoronavirus，PdCV)。冠状病毒为大型、套膜的正股RNA病毒。其在所有RNA病毒中具有最大的基因组，通常介于27到32kb之间。该基因组被包覆在由核鞘蛋白(N蛋白)形成的螺旋状衣壳内部，并进一步被套膜包覆。与病毒套膜相关的是至少三种结构蛋白：膜蛋白(M蛋白)以及套膜蛋白(E蛋白)参与病毒组装，而S蛋白调节病毒进入宿主细胞。某些冠状病毒还编码与套膜相关的血凝素-酯酶蛋白(hemagglutinin-esterase protein，HE蛋白)。在这些结构蛋白中，棘蛋白从病毒表面形成大突起，使冠状病毒看起来像皇冠(因此得名；corona在拉丁文中表示皇冠)。除了调节病毒进入之外，棘蛋白为病毒宿主范围及组织向性的关键决定因素，也是宿主免疫反应的主要诱导物。[2]
人参皂甙为人参的主要活性成分，已知具有多种药理活性，例如抗肿瘤、抗脂肪、抗过敏，以及抗氧化活性。人参皂甙共有一个基本结构，该结构由在四个环中排列的具有17个碳原子的性脂烷类固醇环所组成。人参皂甙在体内被金属化，最近的一些研究显示，人参皂甙代谢物而非天然存在的人参皂甙易于在体内吸收并作为活性成分。其中，人参皂甙M1，亦称为化合物K(Compound K，CK)，为由人类肠道细菌透过人参皂甙途径产生的原人参二醇型人参皂甙的一种代谢产物。直至今日，没有现有技术参考文献报导人参皂甙M1在调节血管收缩素调节酶中的作用及其在治疗相关疾病或病征中的用途。
发明内容
于本发明中，意外地发现人参皂甙M1可有效调节血管收缩素调节酶，包括上调ACE2以及下调ACE，促进降解血管收缩素II并防止血管收缩素II蓄积，因此可用于治疗与ACE及ACE2平衡异常或血管收缩素II蓄积有关的疾病或病征，特别是由病毒，例如冠状病毒，感染引起的器官或组织损伤。
因此，本发明提供一种人参皂甙M1在制备药物中的用途，该药物是于有其需要的个体中作为血管收缩素调节酶的调节剂。
于本发明的某些具体实施例中，该血管收缩素调节酶是选自由血管收缩素转化酶(ACE)以及血管收缩素转化酶2(ACE2)所组成的群组。
于某些具体实施例中，该调节剂为ACE抑制剂或ACE2活化剂或两者皆是。
于某些具体实施例中，该调节剂能有效降解血管收缩素II以及预防血管收缩素II于该个体中的蓄积。
于某些具体实施例中，该药物能有效治疗与该个体体内ACE及ACE2失衡或血管收缩素II蓄积有关的疾病或病征。
本发明亦提供一种在有需要的个体中治疗与ACE及ACE2的平衡异常或血管收缩素II的蓄积有关的疾病或病征的方法，该方法包括对该个体施用有效治疗该个体的人参皂甙M1的量。
于某些具体实施例中，人参皂甙M1以在该个体中有效抑制ACE或活化ACE2或两者的量施用。
于某些具体实施例中，人参皂甙M1以有效降解该个体血管收缩素II并防止血管收缩素II蓄积的量施用。
于某些具体实施例中，该待治疗的疾病或病征与ACE及ACE2的平衡异常或血管收缩素II的蓄积有关，包括在该个体的器官或组织中的损伤。
于某些具体实施例中，该损伤包括肺、胃肠道、脾脏、淋巴结、心脏、肾脏、膀胱、肝脏、胆囊、肾上腺，及/或睾丸的损伤。
于某些具体实施例中，该损伤由冠状病毒的感染所引起。
于某些具体实施例中，该冠状病毒是选自严重急性呼吸道症候群冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸症候群冠状病毒(MERS-CoV)，以及新型冠状病毒(2019-nCoV)。
于某些具体实施例中，人参皂甙M1与可用于降解血管收缩素II及防止血管收缩素II蓄积的一种或多种其他治疗方法或药剂组合施用。于一实施例中，此类一种或多种其他治疗药剂包括ACE2。
于某些具体实施例中，人参皂甙M1与一种或多种选自由皮质类固醇、非类固醇消炎止痛药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、细胞毒性药物、免疫抑制剂，以及血管舒张剂所组成的群组的其他治疗药剂组合施用。
于某些具体实施例中，人参皂甙M1与一种或多种选自由抗生素、干扰素，以及抗病毒剂所组成的群组的其他治疗药剂组合施用。
特定而言，本发明提供人参皂甙M1于制备用于治疗肺损伤的药物中的用途。本发明亦提供透过对有此需要的个体施用有效量的人参皂甙M1来治疗肺损伤的方法。具体而言，该肺损伤与该个体体内ACE及ACE2的平衡异常或血管收缩素II的蓄积有关。
于某些具体实施例中，该肺损伤包括肺泡炎、肺脏中的淋巴细胞浸润及/或纤维化。
于某些具体实施例中，人参皂甙M1透过肠胃外或肠内途径施用。
于以下的描述中阐述了本发明的一或多个具体实施例的细节。透过以下几个具体实施例的详细描述以及所附申请专利范围，本发明的其他特征或优点将变得显而易见。
附图说明
为了说明本发明，在附图中示出具体实施例。但是，应该理解的是，本发明不限于所示的较佳具体实施例。于图式中：
图1：大鼠肾脏组织中的血管收缩素含量。肾脏组织中的Ang II含量(上图)。肾脏组织中的Ang-(1-7)含量(下图)。相同的上标字母表示各组之间无显著差异(P>0.05)；没有相同上标字母的组别之间存在显著差异(P<0.05)。
图2：大鼠肾脏组织中血管收缩素转化酶的含量。IHC染色的定量结果以IOD/面积表示，并与ACE(上图)及ACE2(下图)的含量成正比。相同的上标字母表示各组之间无显著差异(P>0.05)；没有相同上标字母的组别之间存在显著差异(P<0.05)。
图3：小鼠肾脏组织中的血管收缩素含量(输注模型)。肾脏组织中的Ang II(上图)及Ang-(1-7)(下图)含量。相同的上标字母表示各组之间无显著差异(P>0.05)；没有相同上标字母的组别之间存在显著差异(P<0.05)。
图4：小鼠肾脏组织中ACE的含量。IHC染色的定量结果以IOD/面积表示，并与ACE(上图)及ACE2(下图)的含量成正比。相同的上标字母表示各组之间无显著差异(P>0.05)；没有相同上标字母的组别之间存在显著差异(P<0.05)。
图5：局部肺脏肾素-血管收缩素系统。ACE2与M1改善了博莱霉素诱导的肺纤维化的组织学变化。在不同的组别中，重组小鼠ACE2或ACE2与M1及博莱霉素一起在第0天给药。获得Szapiel评分以量化肺泡炎(上图)及纤维化(下图)的程度以及ACE2及ACE2与M1一起施用的抑制效力。数据表示为平均值±SEM。相较于盐水组，*p<0.05，相较于BLM，#p<0.05。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有技术及科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。如本文所用，除非另有说明，否则以下术语具有赋予它们的含义。
冠词“一”以及“一个”于本文中用于指代该冠词的语法对象中的一个或多个(即，至少一个)。举例而言，“一个元件”是指一个元件或一个以上元件。
“包含(comprise)”或“包含(comprising)”等词通常以包括(include)/包括(including)的意义使用，其表示允许存在一种或多种特征、成分或组成分。“包含(comprise)」或“包含(comprising)”等词涵盖术语“由...组成(consists)」或“由...组成(consisting of)”。
人参皂苷M1，也称为化合物K(CK)、20-O-β-D-吡喃葡萄糖基-20(S)-原人参二醇，为本领域已知的皂苷代谢物之一。人参皂苷M1的化学结构如下：
Figure BDA0003802056610000051
人参皂甙M1为由人类肠道细菌透过人参皂甙途径产生的原人参二醇型人参皂甙的一种代谢产物。摄入后在血液或尿液中可发现人参皂甙M1。人参皂甙M1可透过本领域已知的方法透过真菌发酵从人参植物制备，例如中国台湾专利申请第094116005号(专利号：I280982)以及美国专利第7,932,057号，其全部内容透过引用并入本文。于某些具体实施例中，用于制备人参皂甙M1的人参植物包括人参科(Araliaceae)，人参属(Panax)，例如人参(P.ginseng)以及假人参(P.pseudo-ginseng)(亦称为三七)。通常，人参皂甙M1的制备方法包括以下步骤：(a)提供人参植物材料的粉末(例如，叶或茎)；(b)提供一种用于发酵该人参植物材料的真菌，其发酵温度为20-50℃，发酵湿度为70-100％，pH值为4.0-6.0，且发酵时间为5-15天；(c)萃取并收集该发酵产物；以及(d)从该发酵产物中分离出20-O-β-D-吡喃葡糖基-20(S)-原人参二醇。
当在本发明中将人参皂苷M1描述为“分离的”或“纯化的”时，应理解为不是绝对地分离或纯化，而是相对地分离或纯化。例如，纯化的人参皂苷M1是指与其天然存在的形式相比更纯化的人参皂苷。在一具体实施例中，包含纯化的人参皂苷M1的制剂可包含总制剂的大于50％、大于60％、大于70％、大于80％、大于90％或100％(w/w)的量的的人参皂苷M1。应理解，当在本文中使用一定数量以显示比率或剂量时，该数量通常包括正负10％的范围，或更特定而言，该数量的正负5％的范围。
本文使用的“个体”或“受试者”等词包括人与非人动物，例如宠物(例如狗、猫等)、农畜(如牛、羊、猪，马等)、或实验动物(如大鼠，小鼠，天竺鼠等)。
如本文所用，“治疗”一词是指将包括一种或多种活性剂的组合物应用于或施用于患有疾病、该疾病的症状或病征、该疾病的进展，或有发展该疾病的风险的个体，其目的在于治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、增进，或影响该疾病、该疾病的症状或病征、由该疾病引起的残疾，或该疾病的发作或发展。
本文所用的“有效量”一词是指在被治疗的个体中赋予期望的治疗效果的活性成分的量。于某些具体实施例中，本文所用的有效量可为对下调ACE、上调ACE2、降解血管收缩素II，及/或防止血管收缩素II蓄积有效的量。于某些具体实施例中，本文所用的有效量可为对减轻或减少由血管收缩素II之蓄积所造成的器官或组织中的损伤，例如，肺损伤，如肺泡炎、淋巴细胞浸润，及/或肺纤维化有效的量。
该治疗有效量可根据各种原因而变化，例如给药途径及频率、接受该药物之个体的体重及物种，以及给药的目的。本领域技术人员可基于本文所公开的内容、所建立的方法，及其自身的经验来确定每种情况下的剂量。例如，于某些具体实施例中，本发明使用的人参皂甙M1的口服剂量为每日10至1,000mg/kg。于某些实例中，本发明使用的人参皂甙M1的口服剂量为每天100至300mg/kg、每天50至150mg/kg、每天25至100mg/kg、每天10至50mg/kg，或每天5至30mg/kg。此外，于本发明的某些具体实施例中，人参皂甙M1在一定时间段内定期施用，例如每天施用至少施用15天、一个月或两个月或更久。
于一具体实施例中，为了递送及吸收的目的，可将一治疗有效量的活性成分与一医药上可接受的载体一起配制成合适形式的医药组合物。根据给药方式，本发明的医药组合物较佳包含约0.1重量％至约100重量％的活性成分，其中重量百分比基于整个组合物的重量计算。
如本文所用，“医药上可接受的”是指载体与组合物中的活性成分相容，且较佳地可使该活性成分稳定并对于接受治疗的个体而言是安全的。该载体可为该活性成分的稀释剂、载剂、赋形剂，或基质。合适的赋形剂的某些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄耆胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆，以及甲基纤维素。该组合物可额外包含润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸镁，以及矿物油；以及润湿剂；乳化剂与助悬剂；防腐剂，例如，羟基苯甲酸甲酯以及羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。在对患者施用后，本发明的组合物可提供活性成分的快速、持续或延迟释放的效果。
根据本发明，该组合物的形式可为片剂、丸剂、粉末、口含锭、小包、锭剂、酏剂、悬浮液、洗剂、溶液、糖浆、软硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液，以及包装好的粉末。
本发明的组合物可透过任何生理上可接受的途径递送，例如口服、肠胃外(例如，肌肉内、静脉内、皮下，以及腹膜内)、透皮、栓剂，以及鼻内方法。关于肠胃外给药，较佳以无菌水溶液形式使用，其可包含足以使溶液与血液等渗的其他物质，例如，盐或葡萄糖。可视需求该水溶液可被适当地缓冲(较佳的pH值为3至9)。于无菌条件下合适的肠胃外组合物的制备可透过本领域技术人员熟知的标准药理技术来完成，且不需要额外的创造性劳力。
根据本发明，人参皂甙M1可作为治疗与个体体内ACE及ACE2的平衡异常或血管收缩素II的蓄积有关的疾病或病征的活性成分。于某些具体实施例中，这类疾病或病征包括个体体内的器官或组织中的损伤，例如肺、胃肠道、脾脏、淋巴结、心脏、肾脏、膀胱、肝脏、胆囊、肾上腺，及/或睾丸中的器官或组织中的损伤。于某些实施例中，该损伤是由冠状病毒感染引起的，包括但不限于SARS-CoV、MERS-CoV，以及2019-nCoV。
于某些具体实施例中，人参皂甙M1或含有以人参皂甙M1作为活性成分的组合物可与现有的治疗方法或药物组合使用，例如，那些如本文所述的用于治疗与ACE及ACE2的平衡异常或血管收缩素II的蓄积有关的疾病或病征的治疗方法或药物组合。在一实施例中，人参皂甙M1与ACE2一起施用。因此，如本文所述，将人参皂甙M1与ACE2的特定组合给予一有需要的个体。
于某些具体实施例中，人参皂甙M1或含有以人参皂甙M1作为活性成分的组合物可与皮质类固醇(例如，去氢皮质醇)、非类固醇消炎止痛药(NSAIDs)、细胞毒性药物(例如，环磷酰胺、苯丁酸氮芥，以及硫唑嘌呤)、免疫抑制剂(例如，环孢霉素以及霉酚酸酯)，以及血管扩张药(例如，血管收缩素转化酶抑制剂(ACE抑制剂))组合使用。
于一特定具体实施例中，人参皂甙M1与ACE2组合施用，用于治疗肺损伤，例如肺泡炎、淋巴细胞浸润，及/或肺纤维化。
于某些具体实施例中，人参皂甙M1与抗生素、干扰素，以及抗病毒剂组合施用。
于一具体实施例中，该组合使用的药物或治疗方法可同时(平行)或依序使用。当药物组合使用时，该药物可以相同的配方混合或分别以不同的配方混合，例如分开的胶囊、丸剂、片剂，以及注射剂。
透过以下实施例进一步说明本发明，提供这些实施例是为了说明而非限制。根据本发明，本领域技术人员应当理解的是，可在所公开的特定具体实施例中进行许多改变，且在不脱离本发明的精神及范围的情况下仍可获得相同或相似的结果。
实施例
人参皂甙M1，亦称为化合物K(CK)，20-O-β-D-吡喃葡萄糖基20(S)-原人参二醇(以下称为LCHK168)，是透过本领域已知的方法所制备的，例如中国台湾专利申请第094116005号(专利号：I280982)及美国专利第7,932,057号中所述的方法。
根据先前的研究，冠状病毒上的棘蛋白(S蛋白)将与ACE2结合，且ACE2的量将影响肺脏及肾脏的健康(感染2019-nCoV后肾脏及睾丸中的ACE2表现可能导致肾脏及睾丸受损，https://doi.org/10.1101/2020.02.12.20022418，2020年2月13日公开；以及血管收缩素转换酶2减轻博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，细胞生理学及生物化学期刊，2015年；36:697-711)。这项研究使用人参皂甙M1来调节ACE2的含量，以维持身体健康。
血管收缩素II(Ang II)调节的肾损伤代表大多数慢性肾脏疾病的主要发病机制。我们发现人参皂甙M1透过上调肾脏组织中的血管收缩素转化酶2(ACE2)来减弱Ang II的表现。我们在一项注射外源性Ang II产生肾损伤小鼠模型的研究中证实此发现，且在两个模型中的结果一致。局部肾素-血管收缩素系统(RAS)的活化已显示在特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)的发病机理中具有重要的作用。据报导，ACE2可抑制RAS调节的上皮损伤及纤维形成，且ACE2缺乏会加重急性与慢性肺损伤。
1.材料与方法
1.1动物与处理
1.1.1大鼠(肾脏损伤)
将总共20只Wistar-Kyoto大鼠(WKY)与20只自发性高血压大鼠(Spontaneouslyhypertensive rat，SHR)(雄性，16至17周龄)动物分为四组：WKY组(8只WKY，口服0.5％CMC-Na)；SHR组(8只SHR，口服0.5％CMC-Na)；WKY+人参皂甙M1组(8WKY，口服20mg/kg人参皂甙M1)；SHR+人参皂甙M1组(8SHR，口服20mg/kg人参皂甙M1)。每天一次施用人参皂甙M1或安慰剂，持续42天，之后牺牲动物并收集血液及肾脏组织样品。肾脏组织标本以4％福马林固定(组织病理学)，或以液态氮迅速冷冻并维持于-80℃，以进行反转录定量即时聚合酶链反应(reverse transcription quantitative real-time polymerase chain reaction，RT-qPCR)以及酶联结免疫吸附分析(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)。
1.1.2小鼠(输注模型)(肾脏损伤)
总共20只C57BL/6小鼠(雄性，10周龄)在可任意获取囓齿动物食物及饮水的环境下饲养。在颈背进行皮下植入一1002渗透性微型帮浦以输注Ang II(1.5mg/kg)或生理盐水，动物分为四组：盐水组(5只小鼠，输注生理盐水并口服0.5％CMC-Na)；Ang II组(5只小鼠，输注Ang II并口服0.5％CMC-Na)；盐水+人参皂甙M1组(5只小鼠，输注生理盐水并口服20mg·kg-1·d-1人参皂甙M1)；Ang II+人参皂甙M1组(5只小鼠，输注Ang II并口服20mg/kg人参皂甙M1)。每天施用人参皂甙M1或安慰剂，持续14天，然后牺牲动物并收集血液及肾脏组织样品。肾脏组织标本以4％福马林固定(组织病理学)或以液态氮迅速冷冻并维持于-80℃(RT-qPCR及ELISA)。
1.1.3小鼠(肺损伤)
将动物随机分为5组：(1)盐水组：透过尾静脉注射0.9％的生理盐水(200μL)；(2)ACE2组：腹膜内注射ACE2(0.2mg/kg)；(3)BLM组：透过尾静脉单次注射150mg/kg博莱霉素；(4)BLM+ACE2组：透过尾静脉注射150mg/kg博莱霉素，然后以腹膜内注射0.2mg/kg ACE2；以及(5)BLM+ACE2+M1组：透过尾静脉注射150mg/kg博莱霉素，然后腹膜内注射0.2mg/kg ACE2以及60mg/kg M1。给药后，于第7、14及28天以颈椎脱位术对每组随机选择的十只动物进行安乐死。
1.2组织病理学评估。
肾脏组织标本分别以4％福马林固定，石蜡包埋，切片为4μm厚，并分别以苏木精及曙红(H&E)以及Masson三色染料染色。然后，使用Nikon E100光学显微镜进行分析。
1.3免疫组织化学(Immunohistochemistry，IHC)
ACE及ACE2一级抗体由Bioss Antibodies公司生产。与过氧化物酶连接的山羊抗兔二级抗体以及DAB以及两步兔IHC套组由ZSGB-BIO公司提供。IHC依照ZSGB-BIO公司的建议进行。
1.4肾脏组织中的Ang II以及Ang-(1-7)含量评估
肾脏标本的上清液以下列方法制备。将总计100mg的肾脏组织在900μL冰冷的生理盐水中均质，然后离心(于1000g、4℃下离心15分钟)。将所得的上清液保持于-80℃下，直到根据制造商的方法分别使用Ang II及Ang-(1-7)ELISA套组进行分析。
2.结果
2.1人参皂甙M1降低SHR肾脏组织中的Ang II含量
有两种主要的ACE调节体内Ang II的含量，包括ACE及ACE2。ACE将血管收缩素I转化为Ang II，而ACE2将Ang II转化为Ang-(1-7)。因此，ACE的上调诱导Ang II增加，而ACE2的上调减弱Ang II增加。自发性高血压大鼠(SHR)为遗传性高血压的动物模型。根据ELISA数据(图1)，SHR组肾脏组织中的Ang II含量显著高于WKY以及WKY+人参皂甙M1组。以人参皂甙M1处理显著降低了SHR肾脏组织中的Ang II含量，而在WKY组中显示出有限的效果。SHR组的Ang-(1-7)量显著高于WKY以及WKY+人参皂甙M1组，其中SHR+人参皂甙M1组的数值甚至显著高于SHR组。IHC结果(图2)显示，相较于两个WKY组，两个SHR组的ACE含量显著升高。相较于WKY以及WKY+人参皂甙M1组，SHR组肾脏组织中的ACE2含量被补偿性上调。同时，以人参皂甙M1处理可进一步上调SHR肾脏组织中的ACE2，为人参皂甙M1治疗SHR肾脏中下调Ang II并上调Ang-(1-7)的主要机制。同时，人参皂甙M1对WKY或SHR中的ACE表现均无显著影响。
2.2人参皂甙M1降低了输注Ang II的小鼠肾脏组织中Ang II的含量
根据ELISA数据(图3)，Ang II输注显著提高了小鼠肾脏组织中的Ang II含量，而以人参皂甙M1处理可显著减弱这种增加，尽管Ang II+人参皂甙M1组的Ang II含量仍然显著高于输注生理盐水的那两组的含量。同时，Ang II组的Ang-(1-7)含量显著高于盐水组以及盐水+人参皂甙M1组；Ang II+人参皂甙M1组相较于Ang II组则有显著增加。IHC数据(图4)显示各组之间的ACE表现无显著差异。相较于其他三组，Ang II+人参皂甙M1组的ACE2表现量显著升高，这可能是降解外源性血管收缩素的主要机制。
2.3以M1与ACE2治疗肺泡炎及纤维化
如图5所示，透过尾静脉对小鼠单次注射150mg/kg剂量的博莱霉素，于第7天诱导了轻度到中度的肺泡炎。施用博莱霉素为小鼠中肺泡炎或纤维化充分描述特征的模型。使用Szapiel评分方法确定肺中的纤维化变化，评分越高表示疾病病征越严重。肺部表现为肺泡炎的局部性分布，主要分布在胸膜下与血管周围，其中肺泡间隔轻微增厚并伴随水肿及发炎性细胞浸润；没有观察到明显的纤维化。同时，施用ACE2在第7天并无显著改变病理变化。于第14天，BLM组显现出疾病进展。肺部表现出中度至重度的肺泡炎以及中度纤维化，伴随片状发炎性固结以及胶原蛋白沉积，而施用ACE2则可显著减轻肺泡炎及纤维化。于第28天，在BLM组中，肺泡炎自发性消退；然而，肺泡结构的紊乱仍持续，且纤维化持续存在，其特征为扩散、致密、浓密的胶原束，以及纤维母细胞病灶。ACE2在第28天显著反映了长期治疗的效果，BLM+ACE2组中的部分仅表现出轻度至中度的肺泡炎，BLM+ACE2+M1组中的部分仅表现为轻度的肺泡炎且纤维化明显减弱。在不同时间点的盐水组或ACE2组中未发现肺泡炎或纤维化的迹象。
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Claims (32)

1.一种人参皂甙M1在制备药物的用途，该药物是于有其需要的个体中作为血管收缩素调节酶的调节剂。
2.如权利要求1所述的用途，其中该血管收缩素调节酶是选自由血管收缩素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)以及血管收缩素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)所组成的群组。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中该调节剂为ACE抑制剂或ACE2活化剂或两者皆是。
4.如权利要求3所述的用途，其中该调节剂能有效降解血管收缩素II以及预防血管收缩素II于该个体中的蓄积。
5.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该药物能有效治疗与该个体体内ACE及ACE2平衡异常或血管收缩素II蓄积有关的疾病或病征。
6.如权利要求5所述的用途，其中该疾病或病征包括该个体的器官或组织中的损伤。
7.如权利要求6所述的用途，其中该损伤包括肺、胃肠道、脾脏、淋巴结、心脏、肾脏、膀胱、肝脏、胆囊、肾上腺，及/或睾丸的损伤。
8.如权利要求6或7所述的用途，其中该损伤是由冠状病毒感染引起。
9.如权利要求8所述的用途，其中该冠状病毒是选自严重急性呼吸道症候群冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸症候群冠状病毒(MERS-CoV)，以及新型冠状病毒(2019-nCoV)。
10.如权利要求1所述的用途，其中该药物是与可用于降解血管收缩素II及防止血管收缩素II蓄积的一种或多种其他治疗方法或药剂组合施用。
11.如权利要求10所述的用途，其中该一种或多种其他治疗药剂包括ACE2。
12.如权利要求1所述的用途，其中该药物与一种或多种选自由皮质类固醇、非类固醇消炎止痛药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、细胞毒性药物、免疫抑制剂，以及血管舒张剂所组成的群组的其他治疗药剂组合施用。
13.如权利要求1所述的用途，其中该药物与一种或多种选自由抗生素、干扰素，以及抗病毒剂所组成的群组的其他治疗药剂组合施用。
14.一种在有需要的个体中治疗与ACE及ACE2的平衡异常或血管收缩素II的蓄积有关的疾病或病征的方法，该方法包括对该个体施用有效治疗该个体的人参皂甙M1的量。
15.如权利要求14所述的方法，其中人参皂甙M1以在该个体中有效抑制ACE或活化ACE2或两者的量施用。
16.如权利要求14所述的方法，其中人参皂甙M1以有效降解该个体血管收缩素II并防止血管收缩素II蓄积的量施用。
17.如权利要求14所述的方法，其中该疾病或病征包括该个体的器官或组织中的损伤。
18.如权利要求17所述的方法，其中该损伤包括肺、胃肠道、脾脏、淋巴结、心脏、肾脏、膀胱、肝脏、胆囊、肾上腺，及/或睾丸的损伤。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中该损伤是由冠状病毒的感染所引起。
20.如权利要求19所述的方法，其中冠状病毒是选自严重急性呼吸道症候群冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸症候群冠状病毒(MERS-CoV)，以及新型冠状病毒(2019-nCoV)。
21.如权利要求14所述的方法，其中人参皂甙M1与可用于降解血管收缩素II及防止血管收缩素II蓄积的一种或多种其他治疗方法或药剂组合施用。
22.如权利要求21所述的方法，其中该一种或多种其他治疗药剂包括ACE2。
23.如权利要求14所述的方法，其中人参皂甙M1与一种或多种选自由皮质类固醇、非类固醇消炎止痛药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、细胞毒性药物、免疫抑制剂，以及血管舒张剂所组成的群组的其他治疗药剂组合施用。
24.如权利要求14所述的方法，其中该人参皂甙M1与一种或多种选自由抗生素、干扰素，以及抗病毒剂所组成的群组的其他治疗药剂组合施用。
25.一种人参皂甙M1于制备用于治疗肺损伤的药物中的用途。
26.如权利要求25所述的用途，其中该肺损伤包括肺泡炎、肺脏中的淋巴细胞浸润及/或纤维化。
27.如权利要求25或26所述的用途，其中该药物与可用于降解血管收缩素II及防止血管收缩素II蓄积的一种或多种其他治疗方法或药剂组合施用。
28.如权利要求27所述的用途，其中该一种或多种其他治疗药剂包括ACE2。
29.一种于有需要的个体中治疗肺部损伤的方法，包含对该个体施用有效治疗该个体的量的人参皂甙M1。
30.如权利要求29所述的方法，其中该该肺损伤包括肺泡炎、肺脏中的淋巴细胞浸润及/或纤维化。
31.如权利要求29或30所述的方法，其中该人参皂甙M1与可用于降解血管收缩素II及防止血管收缩素II蓄积的一种或多种其他治疗方法或药剂组合施用。
32.如权利要求31所述的方法，其中该一种或多种其他治疗药剂包括ACE2。
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