CN1674920A - 制备无菌高分子量透明质酸制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备含有规定浓度的高分子量透明质酸盐(HA)的随时可用的无菌水性药物制剂的方法，包括下列步骤：提供含有浓度低于规定最终浓度的高分子量HA的水性制剂；将所述水性制剂通过孔径小于0.45μm的过滤器；真空煮沸去掉水分，浓缩所述水性制剂，直至达到规定最终浓度。

Description

制备无菌高分子量透明质酸制剂的方法
本发明涉及一种制备无菌高分子量透明质酸盐作为最终药用制剂的方法。
盐形式的透明质酸可以包括例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸镁、透明质酸钙或其它透明质酸盐
透明质酸是一种生物来源的粘多糖，其在自然界广泛分布。例如，已知透明质酸存在于各种动物组织例如脐带、滑液、玻璃体液、公鸡冠和各种结缔组织例如皮肤和软骨中
在化学上，透明质酸是一种氨基葡聚糖，它由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖的交替重复单元组成，形成了分子量至多13×106道尔顿的直链。
在本发明的含义中，高分子量透明质酸是平均分子量不低于0.5×106道尔顿的透明质酸。
透明质酸或其盐的药学应用在文献中有大量描述。
由于透明质酸是一种非免疫原性物质，具有粘弹性和亲水性，多年来，它被用作眼玻璃体或关节液的代替物或在眼外科中用作支持介质，就像例如Balazs的US-A-4,141,973中公开的那样。
在关节液中，粘性透明质酸溶液作为润滑液给细胞提供保护环境，由于这个原因，它被用于炎性膝关节的治疗。
EP-A-0 781 547公开了用于眼外科的以透明质酸钠为基础的眼科制剂。
EP-A-0 719 559公开了在依靠准分子激光器进行的治疗性光角膜切除术中，透明质酸钠粘溶液用作封闭液。
EP-A-0 875 248公开了透明质酸或其药学可接受的一种盐在制备用作关节内灌洗液的水溶液中的用途。
Chemedica S.A.的EP-A-0 698 388公开了含有透明质酸盐作为粘度增稠剂的用作人工泪液的眼科制剂。
透明质酸或其盐的药学应用需要高纯度的无菌产品。
可以从动物或微生物来源例如脐带、公鸡冠或从链球菌A和C中提纯透明质酸，就像Balazs的US-A-4,141,973、Romeo等人的US-A-5,559,104和WO 00/4925中公开的那样。
透明质酸的工业提纯运作通常产生干粉形式的透明质酸盐，例如透明质酸钠。纯化的药用级干粉可以用于制备例如用于各种药学用途例如关节间注射液、滴眼液或玻璃体液代替物的水性药物制剂。
制备随时可用的药物制剂的普通工业方法包括将给定重量的透明质酸钠与精确体积的水、以及根据具体情况而定的盐例如氯化钠和缓冲液例如磷酸盐缓冲液和其它赋形剂混和。由于药用制剂的浓度和组成应该保持在精确的给定范围之内，制剂的各个组分要仔细度量。然后将制剂灌装到容器例如注射器和随时可用的给定剂量的小瓶中。装入容器后，通常在大约121℃用高压灭菌器将制剂灭菌十五分钟或更久。
使用加热灭菌透明质酸带来的一个问题是已知对形成HA的分子链的断裂有影响，从而降低HA的平均分子量。
透明质酸的高分子量是一种重要的药理学性质。
在很多制药申请中，不希望制剂中含有低分子量透明质酸，例如由于US 4,141,973中报道的低分子量HA的炎性作用，以及高分子量HA有益的reological性质的丧失。为了补偿给定浓度制剂中的HA在上述灭菌法中的降解，最初用于制备制剂的透明质酸或其盐具有的平均分子量要高于最终制剂需要的最低平均分子量。由于当需要的平均分子量增加时，来源于起始原料的透明质酸的产量降低了，这无论如何是不经济的。
另一种已知的透明质酸灭菌方法是过滤。这项技术被用在制备浓缩形式、通常是干粉形式的纯化透明质酸盐的传统工业运作中，由此通过过滤器过滤低浓度的水溶液，随后干燥。
在例如欧洲专利申请EP 867453和PCT申请WO 00/44925中描述了这种灭菌步骤。在这些申请中，也公开了用于灭菌的孔径小至0.22μm的过滤器。基于已知的最小细菌缺陷假单胞菌，0.22μm孔径的过滤器具有1比107个细菌的细菌竞争性，而0.45μm孔径的过滤器具有1比104个细菌的细菌竞争性(也基于缺陷假单胞菌)。由于这个原因，小于0.45μm孔径的过滤器被考虑用来灭菌。
在传统工业运作中，过滤灭菌法已知不用于制备随时可用的高粘度药物制剂，因为高粘度水性药物制剂中需要的HA浓度通常为1到2％wt/v，不是所有的透明质酸都通过0.22μm的过滤器。由于这导致了浓度变化和/或透明质酸损失，过滤灭菌法用来制备随时可用的高粘度药物制剂是有问题的。
在US 5,093,487中，描述了过0.22μm过滤器灭菌的、含有高分子量透明质酸钠的随时可用的水性药物制剂的制备。然而该专利中描述的灭菌方法依赖于透明质酸水性制剂通过0.22μm过滤器的次数，以致于不可逆转地降低了透明质酸的粘度。根据该出版物，考虑到由多次通过过滤器导致的透明质酸粘度的降低，含有1％或更高浓度HA的水性药物制剂的灭菌是有可能的。该申请中还表明，粘度降低却并没有降低HA的分子量。不想对上述出版物中报道的结果的准确性提出见解，对于很多制药申请例如关节内申请来说，HA粘度降低是不希望的。
本发明的一个目的是获得含有透明质酸盐的随时可用的无菌水性药物制剂，它是无菌的、生产节省的，尤其在工业条件下。提供制剂成分的浓度具有狭窄规定公差的制剂是有利的。
通过制备权利要求1的高分子量透明质酸的无菌药用制剂的方法已经实现了本发明的目的。
此处公开的是制备含有规定最终浓度的高分子量透明质酸盐(HA)的随时可用的无菌水性药物制剂的方法，包括下列步骤：
-提供含有浓度低于规定最终浓度的高分子量HA的水性制剂；
-使所述水性制剂通过孔径小于0.45μm的过滤器；
-真空煮沸去掉水分，浓缩所述水性制剂，直至达到规定的最终浓度。
有利地，作为分子量的函数，过滤之前水性制剂降低的浓度减小了粘度，使得全部HA通过过滤器并被灭菌成为可能，接下来的真空煮沸确保了HA的热依赖性降解基本上没有发生。该方法很适用于工业环境，是非常经济的，它允许含有HA的药物制剂的随时可用剂量能被装到无菌容器中，而不用进一步灭菌。
另一个优点是，该制剂是微生物稳定的，在用作药物制剂前可以保持数个星期。
HA水溶液的粘度是一种性质，它取决于几个参数，例如分子量、浓度、温度、盐的浓度和质量、pH以及用于溶液的剪切速率。较高的分子量和浓度增大粘度，而较高的剪切速率和盐减小粘度。关于温度，HA具有滞后行为，就像M.Cardones等人在″HysteresisBehavior of Sodium Hyalurona te Solutions during Heating andCooling″，Clear Solutions Biotech，Inc.，Technical Rep 01中报道的那样。升高或降低温度会不规律地增大和减小粘度。在60℃和70℃之间，可能得到溶液的最低粘度。因此，这种滞后性质可以用于减小或增大溶液的粘度，但必须考虑到HA链的降解与温度以及该温度的持续时间成比例。
在过滤后的浓缩步骤过程中，当达到随时可用药物制剂的规定浓度时，为了停止真空煮沸，可以实时监控HA浓度。监控或测量过程可以有利地用带有放在制剂中的感应柱的分光光度计来进行，紫外线(UV)范围内的放射吸收与HA浓度成比例。本发明特别有利的特征是，它不需要混和精确量的水和透明质酸来获得规定浓度，也不需要确保在整个过程中一直保持该浓度。相反，最初HA和水混合物具有比最终制剂低的近似浓度，从而简化了程序。
在浓缩步骤使用的真空优选低于200毫巴绝对压力，优选在30到60毫巴的范围内，例如40毫巴，由此，沸腾温度大约为26到28℃。在该压力下，工业装置可靠地运行是经济的，低温避免了透明质酸分子量的任何显著或可测量的降低。
过滤器孔径有利地为大约0.22μm或更低，从而确保高度无菌制剂的制备。从而，过滤器灭菌的、随时可用的、HA浓度为1-3％的高粘度药物制剂可以有利地按照本发明无菌且经济的方式制备。
本发明的其它有利方面从权利要求和下面的方法实例以及附图中的详细描述将是显而易见的，其中：
图1代表阐明本发明方法的实施方案的具体操作步骤的流程图；
图2和3是代表分子量分别是1.1百万和2.2百万道尔顿的HA通过0.22μm过滤器的百分数对20℃、中性pH的水溶液％wt/v浓度的函数的图表；
图4是代表用分光光度计测量的、在浓度推移过程中、制剂在230nm处的光密度(OD)对时间的函数的图表。
提到图1，显示了制备含有规定药物浓度的高分子量透明质酸盐的随时可用的水性药物制剂的过程。在制备制剂之前，用纯净水清洁设备装置(步骤1)，用纯净蒸汽灭菌(步骤2)，并用无菌蒸馏的注射用水(WFI)洗涤(步骤3)。
水性HA制剂、例如浓度低于最终制剂的规定浓度的稀透明质酸钠溶液的制备是被导入混和反应器中，以制备预过滤制剂(步骤4)。
可以用干燥的HA盐或用根据PCT申请WO 00/44925制备的溶液，在干燥过程前制备HA水溶液。
为了添加与所加入的HA的量相匹配的正确的盐量，进行用蠕动泵计量的浓盐溶液(25×)的添加(步骤5)。盐溶液通常含有NaCl、缓冲液以及最终药物制剂指定的其它赋形剂，加入它们以使pH达到生理pH，例如7.4，并使最终制剂的生理克分子渗透压浓度例如为300mOsm/lt。
也可以在过滤步骤7之后直接将盐溶液、缓冲液及其它赋形剂无菌地加入反应室中。这对极高分子量的HA尤其有利，因为盐降低了HA的滤过率，从而需要更大地稀释预过滤溶液。可以用反应室中的电子传导传感器(棒)实时检测所加入的赋形剂的量。HA制剂的传导性与制剂中的赋形剂的量有关，可以凭经验确定。因此，当赋形剂被加到反应室中，通过测量HA制剂的传导性直至达到所需要的浓度，可以以简单、可靠和精确的方式向制剂中加入需要量的赋形剂。尤其上述不必要事先计算和测量剂量，尤其避免了不得不考虑补偿在过滤步骤7中被过滤器截留的一定量的HA(即使很少)的问题。
作为实施例，可以用45克平均分子量2.2百万道尔顿的干燥透明质酸钠与15升WFI混和来制备制剂。在这种情况下，由于HA的高分子量，过滤后加入盐和缓冲液，以避免预过滤溶液比需要量更大的稀释，就像上面所提到的那样。
反应器中的搅拌器混和预过滤溶液(步骤6)，例如混和大约120分钟，直至均一。在该具体实施例中，预过滤溶液具有0.3％wt/v的HA浓度。在室温和生理pH条件下，该浓度的分子量2.2百万道尔顿的透明质酸具有低粘度，这使得它完全通过0.22μm孔径的过滤器成为可能。HA制剂能全部通过0.22μm孔径的过滤器的最大粘度是大约5Pa.s，是在20℃下，在0.1s-1剪切速率下测定的。然而该最大粘度取决于过滤孔径：较小的孔径例如0.1um会降低HA能全部通过过滤器的最大粘度。
如上所讨论的，HA水溶液的最大浓度(在该浓度下，基本上所有的HA能通过灭菌过滤器例如0.22μm过滤器)取决于透明质酸的分子量。这可以参照图2和3中所示的图表所示，由此，图2表示在基本室温(大约20℃)和基本中性pH(大约7)下，平均分子量大约1.1百万道尔顿的、能通过0.22μm孔径过滤器的透明质酸钠的百分数对浓度(每分升水中的透明质酸钠的克数＝％wt/v)的函数。
图3表示在相同条件下(除了透明质酸钠的平均分子量为大约2.2百万道尔顿以外)的类似图表。在图2的图表中可以看到，分子量1.1百万道尔顿的、浓度至多大约0.92％wt/v(或g/dl)的所有透明质酸钠通过了过滤器，然而，分子量2.2百万道尔顿的、最大浓度大约0.32％wt/v的透明质酸钠通过了过滤器。因此，当透明质酸盐的分子量从1.1增加到2.2百万道尔顿时，100％通过0.22μm过滤器的HA水溶液的最大浓度从大约0.94％wt/v降至大约0.32％wt/v。
在工业生成过程中，考虑到过滤后溶液被浓缩了，优选浓度稍微低于上限，以确保各批次之间在透明质酸钠的分子量、温度和混和浓度方面，过滤过程有一定误差或变化范围地完成并且可靠。
通过引入气体例如氮气、在压力例如混和反应器中的压力在大约3巴下，或依靠泵，将溶液抽滤通过灭菌过滤器(步骤7)。无菌过滤器优选具有0.22μm孔径，但具有小于0.45μm、大于大约0.1μm的其它孔径的过滤器也能使用，假如这样的过滤器是或成为可商购的。
当所有的溶液已经通过过滤器进入蒸馏器后，将蒸馏器从过滤器和带阀的混和反应器上密封，启动真空泵，依靠调节阀调节蒸馏器中的压力(步骤8、9、10)。使压力低于200毫巴，以使沸腾温度低于60℃，但优选压力在30到60毫巴范围内，例如40毫巴，由此，水的沸腾温度在26到28℃范围内，接近于室温。
代替蒸馏器，薄膜蒸发器或任何其它在真空下浓缩器能用于HA制剂的批量、加料分批或持续浓缩。
在煮沸过程期间，蒸馏器周围的加热套提供热能。有利地，低于30℃的煮沸温度确保了基本不存在透明质酸的降解，因此透明质酸的分子量没有降低。
HA浓度传感器，有利地是带有浸入制剂中的光纤的分光光度计的形式，能用于实时测量透明质酸的浓度(步骤11)和当达到规定浓度时自动停止煮沸过程。分光光度计可以例如基于放在蒸馏器中的溶液内的紫外光束(例如波长230nm)的吸收。图4表示在整个浓度推移(例如至多2％w/v)过程中，随时间测量的230nm处的光密度。实时HA浓度测量避免了在稀释的预过滤溶液的制备过程中需要混和非常精确的量，从而简化了过程。
真空沸腾对于从制剂中脱气也具有重要意义，由于混和过程和过滤过程中的高压氮气的施用，该制剂含有最终药物制剂中不能被接受的气泡、微小气泡和溶解气体。
当蒸馏器中的HA浓度传感器发出达到了规定浓度的信号时，通过引入气体例如氮气到其中，使蒸馏器中的压力迅速增加(步骤13)，同时将蒸馏器周围的加热套冷却至室温或更低，从而立即停止制剂的浓缩过程(步骤12)。
需要注意的是，就本发明的方法，制剂中的透明质酸浓度可能至多3％，这取决于特定的药物应用。
然后，可以用加压气体(例如氮气)将制剂泵入或推入无菌水槽中(步骤28、30)，以在其它位置和/或在接下来的阶段直接灌装到无菌容器，例如随时可用的注射器中(步骤16)。药物制剂也可以直接灌装到无菌药用容器中，而不必间接储存在无菌水槽中。

Claims (9)

1.一种制备含有规定浓度的高分子量透明质酸盐(HA)的无菌的随时可用的水性药物制剂的方法，包括下列步骤：
-提供含有浓度低于规定浓度的高分子量HA的水性制剂；
-将所述水性制剂通过孔径小于0.45μm的过滤器；
-真空煮沸去掉水分，浓缩所述水性制剂，直至达到规定最终浓度。
2.根据权利要求1的方法，其中，在浓缩步骤以后，药物制剂被灌装入随时可用的无菌容器，或倒入无菌水槽，然后灌装入随时可用的无菌容器。
3.根据权利要求1或2的方法，其中，浓缩步骤中使用的真空是绝对压力低于200毫巴。
4.根据前述权利要求的方法，其中，真空是压力在30到60毫巴的范围内。
5.根据任何前述权利要求的方法，其中，HA的平均分子量是800,000到5,000,000道尔顿。
6.根据任何一项前述权利要求的方法，其中，过滤器具有0.22μm或更小的孔径。
7.根据任何一项前述权利要求的方法，其中，在浓缩步骤过程中，实时测量HA浓度，当测量到规定浓度时，自动停止真空煮沸过程。
8.根据任何前述权利要求的方法，其中，用感应制剂中的波辐射吸收的分光光度计测量HA浓度。
9.根据任何一项前述权利要求的方法，其中，在过滤步骤以后将赋形剂加到制剂中，其中，实时测量HA制剂的传导性，直至赋形剂的量达到需要的值。
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