CN1671360A

CN1671360A - 治疗内耳疾病的药物配方和其应用方法

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Publication number: CN1671360A
Application number: CNA038182866A
Authority: CN
Inventors: 华纳·卑拔斯帅特; 高路斯·艾恩拔吉
Original assignee: Phafag AG
Current assignee: Phafag AG
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-30
Publication date: 2005-09-21
Anticipated expiration: 2023-07-30
Also published as: CA2493289A1; WO2004012705A1; KR20050042140A; AU2003250707A1; DE60326731D1; ES2325209T3; EP1530455A1; CA2493289C; US20050288292A1; CN100479818C; ATE425741T1; HK1083197A1; EP1530455B1

Abstract

一种新药物配方，尤其用于反式鼓骨或反式鼓骨内用药，其含有一公式(I)的喹喔啉－2－酮化合物，其中R₁和R₂互相独立并为氢、甲烷基－、乙基－、丙基－或丁基－，或R₁和R₂组成一环(氧)烷基化合物；R₃为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1－C4烷基或卤，n＝1、2或3，或一药学上可接受的前述衍生物的盐，并含有一有效分量的所述喹喔啉－2－酮化合物的渗透率促进剂，如有需要，并作为一药学上可接受的溶剂。

Description

治疗内耳疾病的药物配方和其应用方法

技术领域

本发明涉及一种药物配方和此药物配方的应用方法，尤其是用于治疗内耳疾病。

背景技术

自六十年代或七十年代初起，喹喔啉-2-酮衍生物已公知为一种有效的药物化合物。喹喔啉-2-酮衍生物的一个重要代表为Caroverin(非专用名称)，其正确化学名称即1-二乙基氨基乙基-3-(乙酸对-甲氧基苄)-1，2-二氢-喹喔啉-2-酮。

EP-A-0 542 689描述应用喹喔啉-2-酮衍生物制造有效并可保护神经的药物化合物，以治疗中枢神经系统的神经毒性和机能性失调。根据EP-A-0 542689所述，Caroverin特别适用于治疗耳蜗突触后耳鸣。前面所述药学上有效的喹喔啉-2-酮衍生物应可作口服用药、直肠给药或肠胃外投药。在一治疗耳蜗突触后耳鸣的临床试验中，病人通过静脉注射服用溶解于100毫升生理盐水中的70至160毫克Caroverin。

WO 99/66931提出应用喹喔啉衍生物治疗由细胞氧代谢的自由基的存在所引起的疾病，以刺激神经细胞合成和抗衡谷氨酸受体等。根据WO 99/66931所述，其所述喹喔啉衍生物可以任何公知的方法服用，尤其是口服用药、透皮给药、局部外用和肠胃外投药，但以静脉注射方法为优选。其描述以软膏形式局部外用Caroverin，以舒缓日光损伤和由氧化作用引起的皮肤炎症。这些应用方法都只涉及使用有效药物于表层或局部范围，而无需进入血液循环系统以取得有效作用。在WO 99/66931所述的应用实施例中，病人通过静脉注射接受一次或多次剂量较高的Caroverin，该剂量为每日160至1000毫克。在多个应用方法中，Caroverin的有效程度十分取决于其给予剂量，并只于高剂量时才达理想效果，例如，要达到神经再生的效果便需要服用较高剂量的Caroverin。

由于需要服用极高剂量，专家以往并不考虑使用透皮给药的方法服用Caroverin，因透皮给药的方法公知为只能把较低的有效分量注入血流。发明人的试验亦证明Caroverin的皮肤渗透率有限。

另外，发明人的新试验亦证明Caroverin不能应用于所有种类的耳鸣。除EP 0 542 689所述可通过注入Caroverin以作治疗的耳蜗突触后耳鸣外，静脉注射Caroverin对于一肌肉性耳鸣(亦称为肌颌性耳鸣)为无效。要辨认肌肉或肌颌性耳鸣，向咬合的肌肉系统施加电荷，其中耳鸣症状的强度和频率可被变更。当以外科手术(腱切断术)切断操纵耳小骨串的中耳肌肉系统腱束，肌颌性耳鸣即可大大减轻，此效果牵涉的精确原理至今还是未知之数。

梅尼埃病(Morbus Meniere)命名自同名的法国医生，是一种较罕见的疾病，其症状为旋转眩晕、耳内振鸣和声音感测听力缺陷。此疾病时常出现，并通常与严重的恶心和呕吐一同发生，一段时间后更会演变成全耳蜗听力损失。现存针对梅尼埃病的疗法极不理想。

发明内容

针对上述的问题，本发明的目的在于提供一种治疗内耳疾病的改良药物制剂或配方。本发明的一个目的在于提供一可供病人自己服用的改良配方。本发明的另一目的在于提供一种药物和/或药物配方，以用于治疗所谓肌肉或肌颌性耳鸣、梅尼埃病、迷路性眩晕和听力障碍，尤其是加上言语理解缺陷。

为实现上述目的，本发明提供一种药物配方，尤其用于反式鼓骨或反式鼓骨内用药，其含有一以下公式的喹喔啉-2-酮衍生物：

其中R₁和R₂互相独立并为氢、甲烷基-、乙基-、丙基-或丁基-，或R₁和R₂组成一环(氧)烷基化合物，R₃为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基或卤；n＝1、2或3，或一药学上可接受的前述衍生物的盐；并含有有效分量的所述喹喔啉-2-酮衍生物的化合物，作为所述喹喔啉-2-酮衍生物的渗透率促进剂或载体；如有需要，并作为一药学上可接受的溶剂。

发明人发现，分别利用适当的渗透率促进剂或活化剂加上载体系统可得出一配方，其提供反式鼓骨用药，而且使用低剂量便可达到很高效用。结果出乎意料，因以上所述的应用方法都需要通过静脉注射注入较高剂量的喹喔啉-2-酮衍生物，故不能预计，当所述新配方用于鼓室时，较低剂量的所述喹喔啉-2-酮衍生物加上适当的渗透率促进剂或载体系统已可达到效用。

特别有效的所述喹喔啉-2-酮衍生物为：其中所述R₁和R₂取代基为乙基，n＝2，而R₃为一甲氧基，故所述分子为1-二乙基氨基乙基-3-(乙酸对-甲氧基苄)-1，2-二氢-喹喔啉-2-酮(非专用名称：Caroverin)，或一药学上可接受的盐。另外，以下喹喔啉-2-酮衍生物亦有效：其中所述R1和R2取代基为乙基，n＝2，而R3为一甲氧基，故所述分子为1-二乙基氨基乙基-3-(乙酸对-羟基苄)-1，2-二氢-喹喔啉-2-酮，或一药学上可接受的盐。

在较佳情况下，用于所述配方的所述渗透率促进剂为以下其中一种：二甲基亚砜、甘油一酯、乙基-或甲烷基-软酸酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、含8至14粒碳原子的取代的二烃基-脂肪酸、N-甲基-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮油酸、丙二醇、二乙二醇、聚氧乙二醇的单烷基醚或羧基二甲醚、丙二醇脂肪酸酯、乙酸月桂酯、N，N-二烃基月桂酰胺、组胺、一种二烃基月桂酰胺/二甲基甲酰胺混合物、二甲基乙酰胺、N，N-二乙基-m-甲苯酰胺、乙二醇一甲醚、异丙基肉豆蔻酸、异丙基棕榈酸酯、丙二醇和油酸或油醇、2-吡咯烷酮和二甲基甲酰胺、月桂酸、亚油酸、乙酸月桂酯、油酸钠、甘油单油酸盐、尿素、1-没药醇，亦可使用两种或以上所述渗透率促进剂的混合物。

在一优选配方中，所述渗透率促进剂最少为二甲基亚砜或丙二醇。二甲基亚砜亦被证明为一优良溶剂，出乎意料的是，其亦是喹喔啉-2-酮衍生物的优良渗透率促进剂，尤其对于Caroverin。另外，可加入较高浓度的二甲基亚砜。所述优选配方的二甲基亚砜重量比介乎百分之5至50，但亦可更高。在较佳情况下，所述配方含有最少一个与二甲基亚砜并用的第二渗透率促进剂，其可以是以上所述渗透率促进剂其中一种。加入最少另一个渗透率促进剂后，二甲基亚砜的重量比可相应减少，藉此减低运用所述配方而引起皮肤刺激作用的风险。

在优选情况下，所述第二渗透率促进剂为一乙二醇化合物，如乙二醇和/或丙二醇。

在较佳情况下，所述喹喔啉-2-酮衍生物与所述渗透率促进剂的重量比介乎1∶2与1∶500，并以介乎1∶20与1∶100为佳。溶剂则可使用如甘油或另一生理上可接受的化合物如水。

一较佳配方使用一含有公式(I)的所述喹喔啉-2-酮化合物的纳米乳化液或脂质体，作为所述渗透率促进剂或载体。更合适地，所述纳米乳化液或所述脂质体除含有所述喹喔啉-2-酮化合物外，还含有一制膜分子和一辅助乳化剂。

所述制膜分子以能够形成双层系统(所谓“双分子层”)的物质为佳。较佳为使用一磷脂作为所述制膜分子，其可以是一氢化或部分氢化磷脂。较佳为使用一天然或人造磷脂酰胆碱，后者可取自黄豆或鸡蛋，磷脂的例子有：卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。所述酰基链可为饱和或不饱和，并可有12至22粒碳原子，优选为有14至18粒碳原子。其它制脂质体膜脂质，如糖脂、神经酰胺、神经节苷脂和脑苷脂可用以代替或部分代替磷脂。

所述脂类可提取自天然植物、动物或微生物来源，亦可是合成或部分合成制造，包括提取自聚氧乙二醇(PEG)的单酰基磷脂，如聚乙烯二醇化单酰基磷脂酰乙醇胺。

在一特别优选的实施例中，以下公式的磷脂可用作所述制膜分子：

其中R₁代表C₁₀-C₂₀酰基；R₂代表氢或C₁₀-C₂₀酰基；R₃代表氢、2-三甲基氨基-1-乙基、2-氨基-1-乙基、未取代的C₁-C₅酰基或被一个或多个羧茎、羟基或氨基取代的C₁-C₅酰基；环己六醇或甘油基，或这些化合物的盐。

所述C₁₀-C₂₀酰基以拥有双数碳原子的直链C₁₀-C₂₀醇基为佳，或拥有一个或多个双键和双数碳原子的直链C₁₀-C₂₀醇基为佳。拥有双数碳原子的直链C₁₀-C₂₀醇基的例子有：n-十二酰、n-十四酰、n-十六酰或n-十八酰。拥有一个或多个双键和双数碳原子的直链C₁₀-C₂₀醇基的例子有：6-顺式-或6-反式-、9-顺式-或9-反式-十二酰、-十四酰、-十六酰、-十八酰或-二十酰，尤其是9-顺式-十六酰(油酰基)和9，12-顺式-十八酰二烯醇或9，12，15-顺式-十八酰三烯甘油酯。

公式(II)其中R₃代表2-三甲基氨基-1-乙基的磷脂一般被命名为磷脂酰胆碱，而公式(II)其中R₃代表2-氨基-1-乙基的磷脂一般被命名为脑磷脂。例如，拥有不同或相同酰基的天然脑磷脂或磷脂酰胆碱或其混合物都适用于本发明。

所述制膜成分的浓度重量比以约百分之0.1至30为佳，并以制膜成分、乳化剂和有效物质的总重量计算。

以下辅助乳化剂的其中一种，或以下两种或多种辅助乳化剂的混合物可用作所述乳化剂：

碱性金属、铵和脂肪酸的铵盐，如锂、钠、钾、铵、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺的盐，并以钠、钾或铵(NR₁R₂R₃)的盐为佳，R₁、R₂和R₃互相独立，并代表氢、C₁-C₄酰基或C₁-C₄羟烃基。

烷基硫酸，如十二烷基硫酸钠。

胆汁酸的盐，如胆酸钠、甘胆酸钠和牛磺胆酸钠；去水山梨糖醇的部分脂肪酸酯，如去水山梨糖醇月桂酸酯；蔗糖酯，如蔗糖月桂酸酯；脂肪酸部分甘油酯，如月桂酸单油脂；脂肪酸聚合甘油酯；脂肪酸丙二醇酯；脂肪酸乳酸酯，如硬脂酰基-乳酸基-2-乳酸钠；蛋白质，如酪蛋白。

聚氧乙烯类的乳化剂特别适用于本发明。此类乳化剂的例子有：聚乙氧基化脂肪酸山梨醇酐酯，如聚山梨酯80；聚乙氧基化维生素E衍生物，如维生素E聚乙二醇1000丁二酸酯；聚乙氧基化脂肪酸部分甘油酯，如二甘醇一硬脂酸酯；聚乙氧基化碳水化合物；环氧乙烷和环氧丙烷的整体聚合物，如泊洛沙姆188(poloxamer 188)。

所述配方的所述乳化剂浓度重量比以约百分之1至50为佳，并以所述制膜成分、所述乳化剂和所述有效物质的总重量计算。所述配方的所述喹喔啉-2-酮化合物浓度重量比以约百分之0.1至70为佳，并以所述成分(制膜成分、乳化剂和喹喔啉-2-酮化合物)的总重量计算。

本发明亦包括一以下公式的喹喔啉-2-酮化合物的应用：

其中R₁和R₂互相独立并为氢、甲烷基-、乙基-、丙基-或丁基-，或R₁和R₂组成一环(氧)烷基化合物；R₃为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基或卤原子，n＝1、2或3；或一药学上可接受的前述喹喔啉-2-酮化合物的盐，并含有一有效分量的化合物，作为所述喹喔啉-2-酮衍生物的渗透率促进剂，或一适合的载体，如纳米乳化液或脂质体，以制造用于鼓室并可治疗内耳疾病的药物配方。所述配方以使用Caroverin或Caroverin的盐化合物为佳。盐化合物具有在多种溶剂中易于溶解的好处。

根据权利要求30至37，本发明还包括一些未知的治疗方法，如肌颌性耳鸣、梅尼埃病、迷路性眩晕或言语辨别阻碍加上听力阻碍。这都是喹喔啉-2-酮衍生物，尤其是Caroverin，的新应用方法。对于所述应用方法，所述喹喔啉-2-酮衍生物可以公知方法服用，如静脉注射。然而，配方的所述喹喔啉-2-酮衍生物最佳与一渗透率促进剂或一载体系统同用，其形式为以上描述的纳米乳化液或脂质体。

本发明的所述配方以液体形式服用为最佳，含水配方或无水配方均可使用。在较佳情况下，所述配方的粘度介乎5000至25000毫帕斯卡(mPas/秒)，并以介乎15000至20000毫帕斯卡(mPas)为佳，以使内耳接受所述有效成分的时间较长。所述喹喔啉-2-酮衍生物的重量比以介乎百分之0.5至12为佳。

治疗病人的过程如下：先把一直径约2毫米、长约2至3厘米的可吸收材料，如灯芯，浸泡于本发明配方中；然后把经浸泡的灯芯插入耳内，使其靠近鼓膜；视乎所用所述溶液的浓度，疗程需时3至24小时；视乎所述疾病的情况，继续以上所述治疗，额外服用指定滴数的所述有效配方，如每两天3至4滴。

若所述配方为一纳米乳化液，所述配方亦可直接用于鼓室。

另外，所述配方亦可为反式鼓骨内用药。对于此种有效物质的服用，需使用一通达中耳的插管或小引流管，所述有效物质通过所述小引流管被服用。

具体实施方式

以下列举4个所述无水配方的例子：

例一

0.5％Caroverin

20％二甲基亚砜

30％丙二醇

50％甘油

例二

0.5％Caroverin

20％二甲基亚砜

30％丙二醇

50％胶质体

例三

10％Caroverin盐酸

20％二甲基亚砜

30％丙二醇

40％甘油

例四

1％Caroverin

3％丙酮

96％丙二醇

所述各种试验溶液(配方)的粘度以介乎5000至25000毫帕斯卡(mPas)为佳，并以介乎15000至20000毫帕斯卡(mPas)为较佳。

以下是一个含有增稠剂的含水配方的例子：

例五

1％Caroverin盐酸

20％二甲基亚砜

30％丙二醇

48％水

1％增稠剂(乙烯甲醚/马来酸癸二烯交叉聚合物)

所述溶液以加入一增稠剂为佳，以增加其粘度，使所述溶液被滴进所述外耳道时，在所述鼓膜停留最长的时间而不流出。由于所述配方于所述鼓膜的粘附力强，可确保所述有效成分能持久停留于所述内耳。

以下为纳米乳化液或脂质体的制造方法：

要制造所述配方，所述乳化剂和所述喹喔啉-2-酮化合物被混合形成一均匀液相，过程中可同时加热。所述磷脂在此阶段被溶解，其间亦可加入一溶度促进剂作为协助，如乙醇，形成一均匀溶液，然后可用水稀释至有效物质的指定浓度。

Claims

1、一种药物配方，尤其用于反式鼓骨或反式鼓骨内用药，其特征在于：所述配方含有一以下公式的喹喔啉-2-酮衍生物：

其中R₁和R₂互相独立并为氢、甲烷基-、乙基-、丙基-或丁基-，或R₁和R₂组成一环(氧)烷基化合物，R₃为甲氧基-、乙氧基-、羟基-、氢、C1-C4-烷基-或卤；n＝1、2或3；或一药学上可接受的所述衍生物的盐；并含有一有效分量的化合物，作为所述喹喔啉-2-酮衍生物的渗透率促进剂或载体；如有需要，并作为一药学上可接受的溶剂。

2、如权利要求1所述的药物配方，其特征在于：R₁和R₂为乙基；n＝2，而R3为一甲氧基，故所述分子为1-二乙基氨基乙基-3-(乙酸对-甲氧基苄)-1，2-二氢-喹喔啉-2-酮(国际非专用名称：Caroverin)，或药学上可接受的盐。

3、如权利要求1所述的药物配方，其特征在于：R₁和R₂为乙基；n＝2，和R₃为一羟基，故所述分子为1-二乙基氨基乙基-3-(乙酸对-羟基苄)-1，2-二氢-喹喔啉-2-酮，或药学上可接受的盐。

4、如权利要求1至3所述的药物配方，其特征在于：所述渗透率促进剂或载体最少包括一以下化合物：二甲基亚砜、甘油一酯、乙基-或甲烷基-软酸酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、含8至14粒碳原子的取代的二烃基-脂肪酸、N-甲基-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、油酸、丙二醇、二乙二醇、聚氧乙二醇的单烷基醚或羧基二甲醚、丙二醇脂肪酸酯、乙酸月桂酯、N，N-二烃基月桂酰胺、N，N-二烃基月桂酰胺/二甲基甲酰胺混合物、二甲基乙酰胺、N，N-二乙基-m-甲苯酰胺、组胺、乙二醇一甲醚、异丙基肉豆蔻酸、异丙基棕榈酸酯、丙二醇和油酸或油醇、2-吡咯烷酮和二甲基甲酰胺、月桂酸、亚油酸、乙酸月桂酯、油酸钠、甘油单油酸盐、尿素和1-没药醇。

5、如权利要求1至4所述的药物配方，其特征在于：所述渗透率促进剂最少包括二甲基亚砜或丙二醇。

6、如权利要求1至5所述的药物配方，其特征在于：所述配方的二甲基亚砜重量比介乎百分之5至50。

7、如权利要求1至6所述的药物配方，其特征在于：其含有最少一个与二甲基亚砜并用的第二渗透率促进剂。

8、如权利要求1至7所述的药物配方，其特征在于：所述第二渗透率促进剂为一乙二醇化合物。

9、如权利要求7或8所述的药物配方，其特征在于：所述第二渗透率促进剂为乙二醇或丙二醇。

10、如权利要求1至9所述的药物配方，其特征在于：所述喹喔啉-2-酮衍生物与所述渗透率促进剂的重量比介乎1∶2与1∶500，并以介乎1∶20与1∶100为佳。

11、如权利要求1至10所述的药物配方，其特征在于：其使用甘油和/或水为溶剂。

12、如权利要求1至11所述的药物配方，其特征在于：所述配方的粘度介乎5000至25000毫帕斯卡(mPas)，并以介乎15000至20000毫帕斯卡(mPas)为佳。

13、如权利要求1至4所述的药物配方，其特征在于：其使用一含有公式(I)的所述喹喔啉-2-酮化合物的纳米乳化液或脂质体，作为渗透率促进剂或载体。

14、如权利要求13所述的药物配方，其特征在于：所述纳米乳化液或所述脂质体除含有所述喹喔啉-2-酮化合物外，还含有以下化合物：一制膜分子和一辅助乳化剂。

15、一种以下公式的喹喔啉-2-酮化合物的应用方法：

其中R₁和R₂互相独立并为氢、甲烷基-、乙基-、丙基-或丁基-，或R₁和R₂组成一环(氧)烷基化合物；R₃为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基或卤；n＝1、2或3，或一药学上可接受的前述喹喔啉-2-酮化合物的盐，并含有一有效分量的化合物，作为所述喹喔啉-2-酮化合物的渗透率促进剂或载体，以制造一用于反式鼓骨或反式鼓骨内用药的药物配方。

16、如权利要求15所述的应用，其特征在于：R₁和R₂为乙基，n＝2，而R3为一甲氧基，故所述分子为1-二乙基氨基乙基-3-(乙酸对-甲氧基苄)-1，2-二氢-喹喔啉-2-酮，或药学上可接受的盐。

17、如权利要求15所述的应用，其特征在于：R₁和R₂为乙基，n＝2，和R₃为一羟基，故所述分子为1-二乙基氨基乙基-3-(乙酸对-羟基苄)-1，2-二氢-喹喔啉-2-酮，或药学上可接受的盐。

18、如权利要求15至17所述的应用，其特征在于：所述渗透率促进剂最少包括二甲基亚砜或丙二醇。

19、如权利要求18所述的应用，其特征在于：所述配方使用的二甲基亚砜重量比介乎百分之5至50。

20、如权利要求15至19所述的应用，其特征在于：其含有最少一个与二甲基亚砜并用的第二渗透率促进剂。

21、如权利要求20所述的应用，其特征在于：其使用的所述第二渗透率促进剂为一乙二醇化合物。

22、如权利要求20或21所述的应用，其特征在于：其使用的所述第二渗透率促进剂为乙二醇和/或丙二醇。

23、如权利要求15至22所述的应用，其特征在于：喹喔啉-2-酮与所述渗透率促进剂的重量比介乎1∶2与1∶500，并以介乎1∶20与1∶100为佳。

24、如权利要求15至23所述的应用，其特征在于：其使用的所述溶剂为甘油和/或水。

25、如权利要求15至17所述的应用，其特征在于：其使用一含有公式(I)的所述喹喔啉-2-酮化合物的纳米乳化液或脂质体，作为渗透率促进剂或载体。

26、如权利要求25所述的应用，其特征在于：所述纳米乳化液或脂质体除含有所述喹喔啉-2-酮化合物外，还含有以下化合物：一制膜分子和一辅助乳化剂。

27、如权利要求15至24所述的应用，其特征在于：所述配方为一液体，并所述喹喔啉-2-酮化合物的重量比介乎百分之0.5至12。

28、如权利要求15至27所述的应用，其特征在于：所述配方为一无水配方或一含水配方。

29、如权利要求15至28所述的应用，其特征在于：其用于内耳疾病的治疗。

30、如权利要求15至28所述的应用，其特征在于：其用于肌肉或肌颌性耳鸣的治疗。

31、如权利要求15至28所述的应用，其特征在于：其用于梅尼埃病的治疗。

32、如权利要求15至28所述的应用，其特征在于：其用于言语辨别缺陷的治疗，尤其是加上听力缺陷的治疗。

33、如权利要求15至28所述的应用，其特征在于：其用于迷路性眩晕的治疗。

34、一种以下公式的喹喔啉-2-酮化合物的应用方法：

其中R₁和R₂互相独立并为氢、甲烷基-、乙基-、丙基-或丁基-，或R₁和R₂组成一环(氧)烷基化合物；R₃为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基或卤；n＝1、2或3，以Caroverin或一药学上可接受的前述喹喔啉-2-酮化合物的盐为佳，以制造一用于治疗肌肉或肌颌性耳鸣的药物。

35、一种以下公式的喹喔啉-2-酮衍生物的应用方法：

其中R₁和R₂互相独立并为氢、甲烷基-、乙基-、丙基-或丁基-，或R₁和R₂组成一环(氧)烷基化合物；R₃为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基或卤；n＝1、2或3，以Caroverin或一药学上可接受的前述喹喔啉-2-酮化合物其中一种的盐为佳，以制造一用于治疗梅尼埃病的药物。

36、一种以下公式的喹喔啉-2-酮衍生物物的应用方法：

其中R₁和R₂互相独立并为氢、甲烷基-、乙基-、丙基-或丁基-，或R₁和R₂组成一环(氧)烷基化合物；R₃为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基或卤；n＝1、2或3，以Caroverin或一药学上可接受的前述喹喔啉-2-酮衍生物的盐为佳，以制造一用于治疗听力缺陷，尤其是加上言语理解缺陷的药物。

37、一种以下公式的喹喔啉-2-酮衍生物的应用方法：

其中R₁和R₂互相独立并为氢、甲烷基-、乙基-、丙基-或丁基-，或R₁和R₂组成一环(氧)烷基化合物；R₃为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基或卤，n＝1、2或3，以Caroverin或一药学上可接受的前述喹喔啉-2-酮化合物其中一种的盐为佳，以制造一用于治疗迷路性眩晕的药物。

38、如权利要求34至37所述的应用，其特征在于：所述衍生物为Caroverin。