CN1669558A - 一种含有人参多糖的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有人参多糖的药用组合物，由1～5的人参多糖、1～5份的黄芪多糖和1～5的刺五加多糖组成。本发明还公开了其制备方法和药理作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有人参多糖的药用组合物。
背景技术
人参是长白山区盛产的道地药材之一。以其根部入药。具有“大补元气，固脱生津，安神益智”等良好作用，是著名的珍贵药材。经国内外学者研究证实，人参中含有人参皂苷、人参多糖、人参挥发油等有效成分。其中，人参多糖(Ginseng Polysaccharide，GP)显示了更强的生理活性，它主要由半乳糖醛酸、半乳糖、阿拉伯糖残基等组成。随着现代药理手段的不断发展，人们对其药理作用也取得了长足的进步。现分述如下：
免疫调节作用
人参多糖(GP)可显著增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能，激活网状内皮系统(RES)。王本祥等[王本祥，崔景朝，刘爱晶。人参多糖对免疫机能的影响]。药学学报，1982，17(1)：44]研究发现人参多糖可增强网状内皮层系统的吞噬功能。促进抗体的形成，提高小鼠IgG和豚鼠补体的含量。对小鼠溶血素的产生也有明显的刺激作用。
抗肿瘤作用
人参多糖具有直接或间接的抗肿瘤活性。中国医科大学免疫研究室对其抗肿瘤机制进行了探索，用体外细胞毒性试验证明：人参多糖致敏血清对人和鼠的肿瘤细胞株均有不同程度的杀伤和抑制作用，对体内移植瘤也可使其发生明显的出血性坏死，认为人参多糖抗肿瘤机制可能是诱生了肿瘤坏死因子TNF-N。
降血糖和抗衰老作用
人参多糖作为消渴药在祖国医学典籍中早有记载。从人参根中分离纯化出的单体人参多糖(GH1)，是由半乳糖醛酸和阿拉伯糖组成。GH1亦具有增强免疫和抗肿瘤作用。还可引起血糖和肝糖原含量降低，可增加琥珀酸脱氢酶(SDH)和细胞色素氧化酶(CCO)的话性，GH1对机体肝脏及组织细胞的有氧氧化过程的促进作用可能是其降血塘的主要原因。GH1降低肝糖原作用可能与其抑制乳酸脱氢酶(LDH)活性使乳酸减少有关，亦与β-肾上腺素受体有关。
除此以外，近年来随着植物化学的不断发展，人们还研究了其他种类的多糖。证明了多糖(Polysaccharide)是由单糖聚合成的天然高分子化合物，它是维持生命机器正常运转的基本物质之一。现已发现的天然多糖化合物有数百种，广泛分布于植物、动物和微生物中。
沈美玲[沈美玲，黄芪多糖对小鼠免疫功能的影响，中西医结合杂志，1984，4(10)：615]对内蒙育产黄芪提取的多糖研究，证实黄芪多糖使小鼠脾脏重量增加，胸腺萎缩，T淋巴细胞比例下降。并抑制脾脏细胞对PHA的免疫应答，说明黄芪多糖对T细胞的功能有抑制作用。相反对B细胞的功能，如抗体形成细胞B细胞致有丝分裂原LPS的反应，都有增强作用；黄芪多糖可显著增强LAK细胞毒作用，有效剂量范围为0.001～0.01mg/mL，在0.01mg/mL呈最大增强作用。为原LAK细胞毒性的3倍。许士凯[许士凯，刺五加多糖(ASPS)对小鼠免疫功能的影响，中草药，1990，12(3).25-26]观察了刺五加多糖对小鼠免疫功能的影响，结果表明，鼠腹腔注射ASPS100mg/kg4天后，与对照组相比较，发现给药组小鼠BSA对所诱导的DTH反应明显增强，差别有高度显著性(p＜0.01)。
大量实验研究表明，人参多糖、黄芪多糖和刺五加多糖都表现出了明显的免疫调节作用。但上述3种多糖的联合使用未见报道。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种由人参多糖、黄芪多糖和刺五加多糖组成的药用组合物。
本发明一种含有人参多糖的药用组合物，由下列组分组成：
人参多糖1～5份；黄芪多糖1～5份；刺五加多糖1～5份；
较好的比例为：
人参多糖1～3份；黄芪多糖1～3份；刺五加多糖1～3份；
最佳比例为：
人参多糖1份；黄芪多糖1份；刺五加多糖1份；
上述人参多糖的提取采用以下方法：
a.取人参，加乙醇提取，取药渣；
b.将上述药渣加水提取，浓缩，醇沉，得沉淀，沉淀用醇洗涤，再用水溶解，过滤；
c.将上述水溶液用树脂分离，水洗脱，收集洗脱液；
d.将上述洗脱液浓缩，醇沉，得沉淀；
e.将上述沉淀用适量醇和丙酮洗涤脱水，减压干燥得人参多糖。
黄芪多糖的提取采用以下方法：
a.取黄芪，加乙醇提取，取药渣；
b.将上述药渣加水提取，浓缩，醇沉，得沉淀，沉淀用醇洗涤，再用水溶解，过滤；
c.将上述水溶液用树脂分离，水洗脱，收集洗脱液；
d.将上述洗脱液浓缩，醇沉，得沉淀；
e.将上述沉淀用适量醇和丙酮洗涤脱水，减压干燥得黄芪多糖。
刺五加多糖的提取采用以下方法：
a.取刺五加，水提取，浓缩；
b.浓缩液用树脂进行分离，水洗脱，收集洗脱液，浓缩；
c.将上述浓缩液醇沉，得沉淀，沉淀用醇洗涤，再用水溶解，过滤；
d.滤液浓缩，醇沉，过滤，得沉淀；
e.将上述沉淀用适量醇和丙酮洗涤脱水，减压干燥得刺五加多糖。
通过上述方法，我们分别可以制备人参、黄芪和刺五加多糖，但它们的制备方法并不仅限于此。目前已知的多糖提取方法均适用于本发明。其中，为了达到本发明的目的，推荐上述三种提取物中多糖的含量应在30％～9％之间，优选含量为70％。
多糖类化合物广泛存在于植物、真菌和细菌中。作为生命物质的组成成分之一，它广泛参与了细胞的各种生命现象及生理过程，如免疫细胞间信息的传递与感受，细胞的转化、分裂及再生活动等。多糖作为药物进行研究始于20世纪40年代，近年来，大量的药理和临床研究结果表明，从植物、真菌、细菌等提取的天然多糖，与某些化学合成的免疫调节剂相比，具有来源广泛，毒副作用低，无致癌作用，安全性高，免疫增强功能广泛等优点，因此不仅是理想的免疫增强剂，而且将越来越多地用于抗肿瘤药、抗爱滋病病毒药、抗衰老药和降血糖药。因此，对天然多糖提取物的免疫调节作用的研究，将有助于开发更多的天然药物佐剂，并为中西医结合防治疾病开辟了新的途径。
下面通过实验，进一步研究了本发明——复方人参多糖的免疫调节作用。
材料与方法
1.本发明药物：人参多糖，黄芪多糖，刺五加多糖(天津天士力研究院现代中药研究所制备)，按实施例1方法制备成本发明——复方人参多糖。用生理盐水配成一定浓度后灌胃给药。连续给药期间，药液置4℃冰箱冷藏备用；左旋咪唑片，环磷酰胺注射液为市售产品。
2.动物：Balb/c纯系小鼠。10-14周龄，雌雄各半，由中国医学科学院实验动物中心提供，动物合格。
3.剂量：复方人参多糖：100mg/kg；人参多糖：100mg/kg；黄芪多糖：100mg/kg；刺五加多糖：100mg/kg。左旋咪唑：20mg/kg。给药时间为2周，每天一次。
4.动物分组：取小鼠70只，雌雄各半，随机分成7组，正常对照组，模型组分别灌胃给予等体积生理盐水，除正常对照组外，其余各组分别于给药后第4和8天腹腔注射环磷酰胺60mg/kg。
5.指标测定方法：
(1)T淋巴细胞酯酶染色率测定：尾尖取血，迅速推成均匀的血涂片，待干燥后将涂片浸入预热30min的孵育液中，37℃孵育3h，再加1％孔雀绿复染后油镜检查。计数100个淋巴细胞，计算T淋巴细胞酯酶染色率(％)。
(2)单核吞噬细胞吞噬廓清能力测定：于尾静脉注入中华墨汁，注入后及10mmin分别从眶后静脉丛取20μL，立即吹0.1％碳酸钠液2ml中，用722型分光光度计于675nm处比色，测定OD值。颈椎脱臼处死动物，取胸腺(备用)、肝、脾称重，计算吞噬指数K及吞噬系数a。
(3)免疫器官重量：将胸腺、脾脏称重，汁算胸腺指数及脾指数。
结果
1对T淋巴细胞酯酶染色率的影响
表1复方人参多糖对小鼠T淋巴细胞酯酶染色率的影响(X±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | T淋巴细胞酯酶染色率(％) |
| 正常对照组 | —— | 51.4+5.97** |
| 模型组 | —— | 36.2+4.53 |
| 左旋咪唑组 | 20 | 42.1+7.02* |
| 人参多糖组 | 100 | 44.1+5.29* |
| 黄芪多糖组 | 100 | 43.5+6.53* |
| 刺无加多糖组 | 100 | 41.6+5.48* |
| 复方人参多糖组 | 100 | 48.6+7.43**# |
P＜0.05，**P＜0.01，与模型组对比；#P＜0.05，与人参多糖或黄芪多糖或刺五加多糖组相比
由表1可见，各给药组的T淋巴细胞酯酶染色率与模型组相比明显得到了恢复，且本发明——复方人参多糖组的作用更强，与单独使用多糖组相比，其差异具有统计学意义，其酯酶染色率几乎接近正常对照组。说明本法明复方人参多糖能明显增强T淋巴细胞的功能。
2对单核吞噬细胞功能的影响
表2复方人参多糖对小鼠单核吞噬细胞吞噬功能的影响(X±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 吞噬指数(K) | 吞噬系数(a) |
| 正常对照组 | —— | 0.0460+0.0170** | 6.073+1.39** |
| 模型组 | —— | 0.0237+0.0091 | 3.350+0.71 |
| 左旋咪唑组 | 20 | 0.0379+0.0089** | 5.280+0.87** |
| 人参多糖组 | 100 | 0.0318+0.0077* | 4.250+0.76* |
| 黄芪多糖组 | 100 | 0.0299+0.0079* | 4.084+0.98* |
| 刺无加多糖组 | 100 | 0.0319+0.0104* | 4.284+1.17* |
| 复方人参多糖组 | 100 | 0.0394+0.0089**# | 5.460+0.85**# |
P＜0.05，**P＜0.01，与模型组对比；#P＜0.05，与人参多糖或黄芪多糖或刺五加多糖组相比
由表2可以看出，对于K值及a值，与模型组对比，本发明——复方人参多糖具有明显的恢复作用，其作用优于单独使用组(P＜0.05)。单核吞噬细胞功能是机体非特异免疫功能的重要组成部分，结果表明本发明——复方人参多糖对机体非特异性免疫功能具有明显的调节作用。
3对免疫器官重量的影响
表3复方人参多糖对小鼠免疫器官重量的影响(X±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 胸腺指数 | 脾系数 |
| 正常对照组 | —— | 3.26+0.62* | 8.14+1.29** |
| 模型组 | —— | 1.89+0.45 | 4.68+121 |
| 左旋咪唑组 | 20 | 2.49+0.59* | 6.28+1.87* |
| 人参多糖组 | 100 | 2.75+0.77* | 6.46+1.76* |
| 黄芪多糖组 | 100 | 2.42+0.79* | 6.17+1.98* |
| 刺无加多糖组 | 100 | 2.54+1.04* | 6.57+1.17* |
| 复方人参多糖组 | 100 | 3.18+0.89**# | 7.86+0.85**# |
P＜0.05，**P＜0.01，与模型组对比；#P＜0.05，与人参多糖或黄芪多糖或刺五加多糖组相比
由表3可见，各给药组能明显增加免疫器官的重量，且以本发明——复方人参多糖组作用最强，结果表明，本发明复方人参多糖对机体免疫器官的生长发育具有刺激性作用。
结论：本实验研究结果表明，将人参多糖，黄芪多糖及刺五加多糖联合应用，其疗效更强，说明这几味多糖联合使用时具有一定的协同作用。中药成分复杂，分子量较大且不均，多种有效成份联合应用时，可能从多个不同环节或靶点作用于机体的免疫系统，从而发挥联合用药的优势。进一步研究复方人参多糖的免疫调节作用及其作用机制对于该配方的开发具有重大的意义。
具体实施方式
下面列举实施例，进一步描述本发明，各实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明。
实施例1
人参多糖的制备：
a.取人参药材1kg，加7倍量70％乙醇提取两次，每次2小时，提取液弃去，取药渣；
b.将上述药渣加水提取2次，浓缩至提取液体积与生药材的比例为1∶1，加入乙醇沉淀使含醇量达到70％，过滤，得沉淀，沉淀用70％乙醇洗涤，再用5000ml水溶解，过滤；
c.将步骤b中得到的水溶液用1.5kg D941树脂进行分离，6000ml水洗脱，收集洗脱液；
d.将上述洗脱液浓缩至药液体积与生药材的比例为1∶1，放冷，继续浓缩至药液体积与生药材的比例为1∶2.5，加入乙醇沉淀使含醇量为70％，得沉淀；
e.将步骤d中得到的沉淀用95％乙醇和丙酮洗涤脱水，低温减压(60℃)干燥得人参多糖10g。黄芪多糖的制备：
a.取黄芪药材1kg，加7倍量70％乙醇提取两次，每次2小时，提取液弃去，取药渣；
b.将上述药渣加水提取2次，浓缩至提取液体积与生药材的比例为1∶1，加入乙醇沉淀使含醇量达到70％，过滤，得沉淀，沉淀用70％乙醇洗涤，再用5000ml水溶解，过滤；
c.将步骤b中得到的水溶液用1.5kg D941树脂进行分离，6000ml水洗脱，收集洗脱液；
d.将上述洗脱液浓缩至药液体积与生药材的比例为1∶1，放冷，继续浓缩至药液体积与生药材的比例为1∶2.5，加入乙醇沉淀使含醇量为70％，得沉淀；
e.将步骤d中得到的沉淀用95％乙醇和丙酮洗涤脱水，低温减压(60℃)干燥得黄芪多糖5g。刺五加多糖的制备：
a.取刺五加药材1kg，浸泡，水提取三次，每次4小时，浓缩至药液体积与生药材量的比例为5∶1；
b.取上述浓缩液用AB-8树脂(2kg)进行分离，8000ml水洗脱，收集洗脱液，浓缩至药液体积与生药材量比为1∶4；
c.取上述浓缩液，加入乙醇沉淀使得含醇量为70％，得沉淀，沉淀用70％乙醇洗涤，再用2000ml水溶解，过滤；
d.上述滤液浓缩至药液体积与生药材量比为1∶2，放冷继续浓缩至药液体积与生药材量比为1∶4，加入乙醇沉淀使得含醇量为70％，过滤，得沉淀；
e.将上述沉淀用95％乙醇和丙酮洗脱脱水，减压干燥得刺五加多糖5g。
组合物的制备：取上述人参多糖200mg、黄芪多糖200mg和刺五加多糖200mg，加入500ml蒸馏水制成口服液。
实施例2
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖200mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖500mg，加入750ml蒸馏水制成口服液。
实施例3
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖500mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖200mg，加入750ml蒸馏水制成口服液。
实施例4
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖500mg，黄芪多糖300mg和刺五加多糖100mg，加入750ml蒸馏水制成口服液。
实施例5
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖300mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖100mg，加入500ml蒸馏水制成口服液。
实施例6
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖300mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖100mg，加入500ml蒸馏水制成口服液。
实施例7
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖500mg，黄芪多糖500mg和刺五加多糖200mg，加入1000ml蒸馏水制成口服液。
实施例8
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖500mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖500mg，加入1000ml蒸馏水制成口服液。
实施例9
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖500mg，黄芪多糖100mg和刺五加多糖200mg，加入750ml蒸馏水制成口服液。
实施例10
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖100mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖300mg，加入500ml蒸馏水制成口服液。
实施例11
人参多糖的制备：
a.取人参药材1kg，加30％乙醇渗漉，每次2小时，提取液弃去，取药渣；
b.将上述药渣加水提取2次，每次6小时，过滤；
c.将步骤b中得到的水溶液浓缩至原体积的1/10，加入乙醇沉淀使含醇量达到85％，静置，离心，得人参多糖5g。
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖200mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖200mg，加入蒸馏水制成500ml口服液。
实施例12
人参多糖的制备：同实施例11；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖500mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖200mg，加适量入蒸馏水制成750ml口服液。
实施例13
人参多糖的制备：同实施例11；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖500mg，黄芪多糖300mg和刺五加多糖100mg，加适量入蒸馏水制成750ml口服液。
实施例14
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：
a.取黄芪药材60kg，加水提取，水提取液浓缩至药液体积与生药材质量的比例为1∶8，加乙醇沉淀至含醇量为75％，过滤，得沉淀；
b.将上述沉淀加水溶解，过732(H+)树脂，水洗脱，浓缩，加入乙醇沉淀至含醇量为50％，滤过，得沉淀480g；
c.取步骤b中得到的沉淀1g，加5倍量水溶解，过超滤膜，滤液浓缩，加乙醇沉淀，得沉淀；
d.取步骤c中得到的沉淀，加水溶解，过Sephadex G-150柱，用0.02M Nacl洗脱，收集洗脱液，浓缩至原来的1/2体积，加乙醇沉淀，得黄芪多糖300g。
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖200mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖200mg，加适量入蒸馏水制成500ml口服液。
实施例15
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例14；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖200mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖500mg，加适量入蒸馏水制成750ml口服液。
实施例16
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例14；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖500mg，黄芪多糖300mg和刺五加多糖100mg，加适量入蒸馏水制成750ml口服液。
实施例17
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例14；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖500mg，黄芪多糖300mg和刺五加多糖100mg，加适量入蒸馏水制成750ml口服液。
实施例18
人参多糖的制备：同实施例11；
黄芪多糖的制备：同实施例14；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖200mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖200mg，加适量入蒸馏水制成500ml口服液。
实施例19
人参多糖的制备：同实施例11；
黄芪多糖的制备：同实施例14；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖200mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖200mg，加适量入蒸馏水制成500ml口服液。
实施例20
人参多糖的制备：同实施例11；
黄芪多糖的制备：同实施例14；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖500mg，黄芪多糖300mg和刺五加多糖100mg，加适量入蒸馏水制成750ml口服液。
实施例21
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖200mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖200mg，加入淀粉制成片剂。
实施例22
人参多糖的制备：同实施例1；
黄芪多糖的制备：同实施例1；
刺五加多糖的制备：同实施例1；
组合物的制备：取上述人参多糖200mg，黄芪多糖200mg和刺五加多糖200mg，加入淀粉制成颗粒剂。
Claims (12)
1.一种含有人参多糖的药用组合物，其特征在于它是由按重量配比的下述组分制成：
人参多糖1～5份；黄芪多糖1～5份；刺五加多糖1～5份。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于它是由按重量配比的下述组分制成：
人参多糖1～3份；黄芪多糖1～3份；刺五加多糖1～3份。
3.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于它是由按重量配比的下述组分制成：
人参多糖1份；黄芪多糖1份；刺五加多糖1份。
4.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于采用下述步骤制备而成：
a.人参多糖的制备：包括醇提取过D941树脂法和乙醇渗漉醇沉淀法等；
b.黄芪多糖的制备：包括醇提取过D941树脂法和乙醇提取过葡聚糖凝胶法等；
c.刺五加多糖的制备：包括水提取过AB-8树脂法等；
d.组合物的制备：将上述方法得到的多糖加入辅料制成制剂。
5.根据权利要求4所述的药用组合物的制备方法，其特征在于步骤a中的人参多糖含量应在30％～90％之间。
6.根据权利要求5所述的药用组合物的制备方法，其特征在于人参多糖含量为70％。
7.根据权利要求4所述的药用组合物的制备方法，其特征在于步骤b中的黄芪多糖含量应在30％～90％之间。
8.根据权利要求7所述的药用组合物的制备方法，其特征在于黄芪多糖含量为70％。
9.根据权利要求4所述的药用组合物的制备方法，其特征在于步骤c中的刺五加多糖含量应在30％～90％之间。
10.根据权利要求9所述的药用组合物的制备方法，其特征在于刺五加多糖含量为70％。
11.根据权利要求4所述的药用组合物的制备方法，其特征在于步骤d中的药物组合物可以制成药剂学上任何一种可以接受的剂型。
12.根据权利要求8所述的药用组合物的制备方法，其特征在于步骤d中的剂型为口服液。
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