CN1660845A - 一种文朵灵和长春质碱的制备方法 - Google Patents

一种文朵灵和长春质碱的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种文朵灵和长春质碱的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)长春花地上部分用0.7％的硫酸浸泡，浸泡液用氨水调节pH至7～8，然后用氯仿萃取，氯仿层减压下浓缩，得总弱生物碱，将总弱生物碱加无水乙醇0.5倍溶成浓液，然后加5％硫酸乙醇液至pH 3.8～4.1放置过夜，析出结晶，过滤得混合长春碱硫酸盐；(2)滤液用氨水调节pH至7～8，然后用氯仿萃取，减压浓缩得游离生物碱，干法拌样于大孔吸附树脂，以极性溶剂——水不同比例洗脱，按一定的体积收集、减压浓缩，分别得到长春质碱和文朵灵。长春碱和文多灵是合成抗肿瘤药物长春瑞宾、长春碱、长春新碱的重要原料。本发明工艺成本低，宜于工业化生产。

Description

一种文朵灵和长春质碱的制备方法
一、技术领域：
本发明涉及一种文朵灵和长春质碱的制备方法，属天然药物技术领域。具体涉及从长春花中提取长春质碱和文多灵的新工艺，长春质碱和文多灵是合成抗肿瘤药物长春瑞宾、长春碱和长春新碱的重要原料。
二、背景技术：
长春碱类抗肿瘤药系由夹竹桃科植物长春花(Catharanthus roseus或Vinca rosea L.)分离得到的具有抗癌活性的双吲哚生物碱及其结构修饰的衍生物。天然的为长春碱(Vinblastine，VLB)和长春新碱(Vincristine，VCR)。长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱主要用于治疗儿童急性白血病。长春碱是由文朵灵(Vindoline)和维尔朋胺(velbenamine)组成的双分子吲哚生物碱。上世纪70年代Eli Lilly公司通过修饰长春碱的文朵灵部分，研究开发了用于治疗黑色素瘤、原淋巴细胞白血病和晚期的非小细胞肺癌的长春地辛药物(长春酰胺，Vindestine，VDS)。1989年法国皮尔法伯制药公司通过改造长春碱的维尔朋胺部分，在法国上市了用于治疗非小细胞肺癌和晚期乳腺癌的长春瑞滨(Vinrelbine，VNB)。长春瑞滨与长春碱和长春新碱相比，在临床上表现为较低的神经毒性。现还有两个长春碱类似物(脱水长春碱anhydrovinblastine和20，20’-二氟长春瑞宾，vinflunine)正在进行临床研究[Duflos，A.et al.Curr.Med.Chem.-Anti-Cancer Agents，2，55]。
双吲哚生物碱长春碱在长春花中的含量大约为十万分子一，长春新碱大约为百万分子一，而植物体内合成长春碱、长春新碱的前体单吲哚生物碱文朵灵和长春质碱的含量是它们的数倍之多，大约在万分子一[Uniyal，G.C.et al.Phytochemical Analysis，12，206]。双吲哚生物碱长春碱、长春新碱、脱水长春碱、长春瑞宾可由单吲哚生物碱文朵灵和长春质碱通过偶合制备[Langlois，N.et al.J.Am.Chem.Soc.，98，7017；Tan，H.et al.EP0,569,043A1；John，V.et al.US4,778,885.]，但国内临床使用的长春新碱、长春瑞宾主要是从长春碱半合成过来[陈永江等，中国医药工业杂志，30，6]。国内的长春花总碱生产从长春花植物中仅提取含量较低的长春碱，而把大量的单吲哚生物碱文朵灵和长春质碱作为废料遗弃，造成资源没有得到很好的综合利用。
三、发明内容：
本发明的目的在于综合利用长春花的植物资源，从生产长春碱的总碱母液中分离合成长春碱类抗肿瘤药的重要前体原料——文朵灵和长春质碱。
本发明是这样实现的，一种文朵灵和长春质碱的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1、春花地上部分用0.7％的硫酸浸泡，浸泡液用氨水调节PH至7～8，然后用氯仿萃取，氯仿层减压下浓缩，得总弱生物碱，将总弱生物碱加无水乙醇0.5倍溶成浓液，然后加5％硫酸乙醇液至PH3.8～4.1放置过夜，析出结晶，过滤得混合长春碱硫酸盐；
2、滤液用氨水调节PH至7～8，然后用氯仿萃取，减压浓缩得游离生物碱，干法拌样于大孔吸附树脂，以极性溶剂——水不同比例洗脱，按一定的体积收集、减压浓缩，分别得到长春质碱和文朵灵。
本发明的优点在于：首次开发利用长春花中分离得到长春碱后的总碱母液，经大孔树脂层析分离，合成长春碱类抗肿瘤药的重要合成前体原料——文朵灵和长春质碱。本发明工艺成本低，宜于工业化生产。
四、具体实施方式：
下面结合具体实施实例对本发明作进一步阐述。
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)，所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的大孔吸附树脂(DA201，1300，HZ-802和HZ-841)为上海亚东核极树脂厂生产。
实施例1：
取长春花全草10kg，粉碎后用20l 0.7％硫酸冷浸提取3次，提取液合并，用氨水调节PH至7～8，然后用10l氯仿逆流连续萃取，减压浓缩，然后用少量丙酮抽松，得总弱生物碱20.5g。将总弱生物碱加10ml无水乙醇溶成浓液，然后加5％硫酸乙醇液至PH3.8～4.1放置过夜，析出结晶，过滤得1.5g混合长春碱硫酸盐。
滤液用氨水调节PH至7～8，然后用氯仿萃取，减压浓缩得15g游离生物碱。干法拌样于50g大孔吸附树脂(DA201)，以乙醇∶水(15∶85，30∶70，50∶50，70∶30，95∶5)洗脱，360ml体积收集、减压浓缩。40％乙醇洗脱馏分析出长春质碱，60％乙醇洗脱馏分析出文朵灵。
实施例2：
取长春花全草10kg，粉碎后用20l 0.7％硫酸冷浸提取3次，提取液合并，用氨水调节PH至7～8，然后用10l氯仿逆流连续萃取，减压浓缩，然后用少量丙酮抽松，得总弱生物碱20.5g。将总弱生物碱加10ml无水乙醇溶成浓液，然后加5％硫酸乙醇液至PH3.8～4.1放置过夜，析出结晶，过滤得1.5g混合长春碱硫酸盐。
滤液用氨水调节PH至7～8，然后用氯仿萃取，减压浓缩得15g游离生物碱。干法拌样于50g大孔吸附树脂(HZ-841)，以乙醇∶水(15∶85，30∶70，50∶50，70∶30，95∶5)洗脱，50ml体积收集、减压浓缩。25％乙醇洗脱馏分析出长春质碱，40％乙醇洗脱馏分析出文朵灵。

Claims (3)

1.一种文朵灵和长春质碱的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)长春花地上部分用0.7％的硫酸浸泡，浸泡液用氨水调节PH至7～8，然后用氯仿萃取，氯仿层减压下浓缩，得总弱生物碱，将总弱生物碱加无水乙醇0.5倍溶成浓液，然后加5％硫酸乙醇液至PH3.8～4.1放置过夜，析出结晶，过滤得混合长春碱硫酸盐；
(2)滤液用氨水调节PH至7～8，然后用氯仿萃取，减压浓缩得游离生物碱，干法拌样于大孔吸附树脂，以极性溶剂——水不同比例洗脱，按一定的体积收集、减压浓缩，分别得到长春质碱和文朵灵。
2.根据权利要求1所述的文朵灵和长春质碱的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丙酮中选取一种。
3.根据权利要求1所述的文朵灵和长春质碱的制备方法，其特征在于：所述的大孔吸附树脂为DA201、1300、HZ-802或HZ-841中选取一种。
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