CN1636968A - N，n－二甲基甘氨酸（e）－3，7－二甲基－2，6－辛二烯酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的化合物N，N－二甲基甘氨酸(E)－3，7－二甲基－2，6－辛二烯酯(DGDOE)的制备方法。该化合物分子式：C14H25NO2，分子量：239，是无色或淡黄色液体，沸程为133～135℃/133Pa，结构式如式I所示。其合成方法是：以香叶醇与氯乙酰氯在无溶剂条件下室温搅拌反应0.5～3小时制得氯乙酸(E)－3，7－二甲基－2，6－辛二烯酯，再与过量的二甲胺水溶液室温反应0.5～3小时合成DGDOE，总产率可达95％。该化合物可作为一种透皮剂，可用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强药物对皮肤的渗透吸收作用，增强药效；还可用于植物营养液中，增强植物对营养液的吸收。对比研究表明：DGDOE促进消炎痛、扑热息痛经裸鼠皮吸收的药效均比Azone、DDAA强。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的化合物N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的制备方法。
背景技术
N，N-二取代甘氨酸酯是一类新型皮肤渗透促进剂。经对药物消炎痛渗透蛇皮的促进作用对照实验表明：N，N-二甲基甘氨酸酯促进消炎痛经皮吸收药效是Azone的数倍，且均能被生物降解代谢；其中N，N-二甲基甘氨酸癸酯(decyl N，N-dimethylamino acetate，简称DDAA)促进消炎痛经皮吸收药效最强，是Azone的3.8倍。N，N-二甲基甘氨酸月桂酯对碱性药物可乐定、酸性药物消炎痛、5-FU的经皮吸收促进作用研究结果表明，消炎痛解离型中渗入透皮剂比未渗入透皮剂的药物吸收量增大24倍；可乐定解离型和非离子型的均增大11倍；亲水性药物5-FU，则增大20多倍。该类化合物可应用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强药物对皮肤的渗透吸收作用，增强药效；也可应用于植物营养液中，增强植物对营养液的吸收。有广泛的应用前景。
US4980378号专利公开了(CH3)2NCH2CO2(CH2)nCH3(n＝5、7、9、11、13)的合成方法。其方法是：氯乙酰氯与高级脂肪醇在三乙胺和无水氯仿存在下室温反应16小时，制得氯乙酸酯，然后与过量二甲胺乙醚溶液反应获得N，N-二甲基甘氨酸酯，产率为72％～94％。其缺点是第1步反应用氯仿作溶剂，三乙胺作缚酸剂，反应时间较长；第2步反应用1mol/L二甲胺的乙醚溶液，操作不安全，难以工业化。我们的研究表明，氯仿不利于氯乙酰氯与高级脂肪醇在室温下的酰化反应，且氯仿毒性大；三乙胺虽起缚酸剂的作用，但反而使酰化反应时间增加。
CN1091122改进了N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成方法。该方法是：在无溶剂或甲苯为溶剂下，氯乙酰氯与1-癸醇采用固-液相转移催化法反应4h～10h合成氯乙酸癸酯，然后与过量二甲胺气体反应2h获得N，N-二甲基甘氨酸癸酯，产率为80.8％～86.1％。其缺点是合成反应成本增加，操作繁琐。表现在：第1步反应用TBAI或PEG-400作相转移催化剂，将1-癸醇、碱和催化剂的混合物加热先搅成糊状，冷却至室温后才滴入氯乙酰氯进行酰化反应；催化剂TBAI比较贵，PEG-400作相转移催化剂，反应时间偏长；第2步反应将二甲胺气体通入用冰盐浴冷却的反应体系中，需增加二甲胺气体发生和传送装置，且要用甲苯作溶剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有透皮活性的化合物的制备方法；以及该化合物在制备药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂以及植物营养液中的应用。
本发明所提供的化合物名称为N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯，其英文名为：N，N-dimethylglycine(E)-3，7-dimethyl-2，6-octadienyl ester(简写为DGDOE)、N，N-dimethylglycine geranyl ester或geranyl N，N-dimethylamino acetate；分子式：C14H25NO2；分子量：239；沸程：133～135℃/133Pa；是无色或淡黄色液体；结构式如式I所示：
本发明的化合物N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成路线为：
其合成方法的工艺步骤为：
(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成：在室温下，香叶醇中滴入氯乙酰氯进行酰化反应。香叶醇和氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.3，最好为1∶1.1，酰化反应时间为0.5～3小时，酰化反应后，反应液用饱和NaHCO3溶液中和，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥、减压蒸馏，制得氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯；
(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成：氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯中加入过量33％二甲胺水溶液，在室温下搅拌反应0.5～3小时，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥、减压蒸馏，制得N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯。氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯和二甲胺的摩尔比一般为1∶2.0～2.5。
本发明的合成方法，原料简单易得，不使用催化剂和有毒害的有机溶剂，反应条件温和，反应时间短，产品纯度高，产率高，操作便捷安全，经济实用。
本发明经试验证明，本发明的化合物N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯可作为一种透皮剂。在含4％消炎痛或扑热息痛软膏中渗入2.5％DGDOE，与渗入2.5％DDAA、Azone及未渗入透皮剂(空白对照)的4％消炎痛或扑热息痛软膏，在平行条件下进行对比研究(见实施例4、5)表明：DGDOE促进消炎痛、扑热息痛经裸鼠皮吸收的药效均比Azone、DDAA强。因此DGDOE可应用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强药物对皮肤的渗透吸收作用，增强药效；也可应用于植物营养液中，增强植物对营养液的吸收。
具体实施方式
实施例1：发明所述化合物及其合成
(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成
在50ml三口瓶中，放置4.63g香叶醇，在室温下，边搅拌边滴入2.6ml氯乙酰氯，反应2h后，反应液用饱和NaHCO3溶液中和，分出有机层。水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，常压蒸除溶剂，减压蒸馏收集143～145℃/133Pa馏分，得无色或淡黄色液体6.73g，产率为97.18％。产物经元素分析、IR谱测定，分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C 62.47/62.38，H 8.30/8.46
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(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成
在50毫升的三口瓶中，放置6.92g氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯，加入10.2ml33％二甲胺水溶液，在室温下搅拌反应1小时，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏收集133～135℃/133Pa馏分，得无色或淡黄色液体7.01g，产率为97.65％。产物经元素分析、IR谱、HNMR谱和MS谱测定。分析结果如下：
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HNMR谱(溶剂CDCl3，TMS内标，ppm)：1.608[a-3H(s)]，1.680[b-3H(s)]，1.726[f-3H(s)]，2.044[d-2H(t)，J＝5.5Hz]，2.093[e-2H(t)，J＝6.5～7.0Hz]，2.351[j-6H(s)]，3.160[i-2H(t)，J＝3.5～6.5Hz]，4.121[h-1H(q)，5J＝7.0～7.5Hz]，4.632[h-1H(dd)，3J＝16～16.5Hz，7J＝7.0～7.5Hz]，5.094[c-1H(m)]，5.361[g-1H(m)]
MS谱(ESI)：240(M+H+，100％)
实施例2：发明所述化合物及其合成
(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成
氯乙酰氯的用量为2.4ml，其它条件和实验操作同实施例1，产率为93.45％。
(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成
33％二甲胺水溶液的用量为8.2ml，其它条件和实验操作同实施例1，产率为92.13％。
实施例3：发明所述化合物及其合成
(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成
反应时间为1小时，其它条件和实验操作同实施例1，产率为85.58％。
(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成
反应时间为0.5小时，其它条件和实验操作同实施例1，产率为82.96％。
实施例4：发明所述化合物的体外试验
(1).消炎痛标准曲线
称取35mg消炎痛，将其溶于95％乙醇中，并移入100ml容量瓶里，加乙醇至刻度。取1ml稀释至10ml，取2.5ml加等量乙醇，同法反复稀释后于320nm处测定吸光度A，得回归方程：C(mg/ml)＝0.018A+0.2，r＝0.9998。
(2).2.5％消炎痛软膏调配
消炎痛3.0g，硬脂酸21.6g，三乙醇胺1.2g，蜂蜡3.6g，甘油7.2ml，蒸馏水86.4ml，按软膏调制法制成雪花膏状软膏。取消炎痛软膏4等份，其中3份分别加入2.5％的透皮剂DGDOE、DDAA或Azone，余下一份为空白对照。调匀后供实验用。
(3).离体裸鼠皮制备
取健康裸鼠拉颈处死后用冷生理盐水洗净全身，然后从腹中线旁剪开皮肤，用长度为5cm、横截面积为1.3cm2的试管头，垂直套住体表皮肤，用小橡皮圈将皮肤固定在试管头上，再沿橡皮圈剪断皮肤，修剪整齐并除去脂肪块，洗净后分别向管内加入等量含透皮剂的消炎痛软膏，未渗入透皮剂的消炎痛软膏作空白对照组。加软膏后同时放入扩散池，于37±0.5℃保温。
(4).体外药物透皮吸收试验
实验装置及操作方法按文献方法[1、2]进行[1.张楠森等，中国医药工业杂志 1990；21(3)：113。2.安彩贤等，中国医药工业杂志 1991；22(2)：67]。定时抽取接受液进行5次含量测定；消炎痛接受液于320nm处测定吸光度A，求出累积透过量C(mg/100ml)，四批实验结果求平均值，结果见表1。结果表明：DGDOE促进消炎痛的经皮吸收作用均比DDAA、Azone强，且无时滞。
表1.消炎痛单位面积累积透过量C(mg/100ml)
时间(min) 30 60 90 270 330
空白对照 20.001±0.812 20.002±0.808 20.003±0.805 20.015±0.601 20.022±0.408
Azone 20.005±0.801 20.006±0.755 20.007±0.673 20.025±0.680 20.036±0.531
DDAA 20.009±0.712 20.011±0.658 20.014±0.586 20.047±0.526 20.067±0.503
DGDOE 20.014±0.556 20.022±0.508 20.025±0.412 20.068±0.425 20.097±0.389
实施例5：发明所述化合物的体外试验
(1).扑热息痛标准曲线
扑热息痛的用量为35mg，配制溶液方法同实施例4，在257nm处测定吸光度A，得回归方程：C(mg/ml)＝0.243A-0.001，r＝0.9998。
(2).2.5％扑热息痛软膏调配
扑热息痛的用量为3.0g，其它物质的用量和调配方法同实施例4。取扑热息痛软膏4等份，其中3份分别加入2.5％的透皮剂DGDOE、DDAA或Azone，余下一份为空白对照。调匀后供实验用。
(3).离体裸鼠皮制备
同实施例4。
(4).体外药物透皮吸收试验
实验操作同实施例4。定时抽取接受液进行7次含量测定，扑热息痛接受液于257nm处测定吸光度A，求出累积透过量C(mg/100ml)，四批实验结果求平均值，结果见表2。结果表明：DGDOE能显著地促进扑热息痛的经皮吸收，且时滞短(DGDOE、DDAA的时滞约为1小时，Azone约为5.5小时)；经5.5～6.5小时后，其促进扑热息痛的经皮吸收作用比DDAA强，比Azone强2倍以上。
表2.扑热息痛单位面积累积透过量C(mg/100ml)
时间(min) 30 60 90 120 270 330 390
空白对照 1.607±0.064 3.065±0.121 5.397±0.162 7.852±0.274 12.712±0.381 24.959±0.498 27.583±0.413
Azone 0.707±0.025 2.627±0.092 4.401±0.132 6.734±0.202 12.080±0.302 27.001±0.546 31.325±0.471
DDAA 0.926±0.028 4.547±0.136 7.268±0.182 10.379±0.208 17.183±0.258 32.978±0.657 38.081±0.571
DGDOE 1.339±0.041 3.453±0.104 8.605±0.216 14.607±0.366 28.118±0.563 55.188±0.729 61.725±0.622
Claims (3)
1.一种如式I所示的N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯化合物：
的合成方法，其工艺步骤为：
(1)氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成：在室温下，香叶醇中滴入氯乙酰氯进行酰化反应，香叶醇和氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.3，酰化反应时间为0.5～3小时；酰化反应后，反应液用饱和NaHCO3溶液中和，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥、减压蒸馏，制得氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯；
(2)N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成：氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯中加入过量的33％二甲胺水溶液，在室温下搅拌反应0.5～3小时，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥、减压蒸馏，制得N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于香叶醇和氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.1。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯和二甲胺的摩尔比为1.0∶2.0～2.5。
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