CN1167668C - N，n－二取代甘氨酸酯的合成方法 - Google Patents

N，n－二取代甘氨酸酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型皮肤渗透促进剂N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法。该合成方法是：由氯乙酰氯与醇在无溶剂条件下室温搅拌反应1～3小时制得氯乙酸酯，然后与过量的二甲胺水溶液或与二乙胺室温反应1～2小时合成N，N-二取代甘氨酸酯，总产率为67%～96%。本发明方法所需要的原料简单易得，反应条件温和，反应时间短，成本低，操作简便安全，产品纯度高，产率高。

Description

N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法
                               技术领域
本发明涉及一种新型皮肤渗透促进剂N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法。
                               背景技术
N，N-二取代甘氨酸酯(分子式：R2NCH2CO2R′其中R＝CH3或C2H5，R′＝(CH2)nCH3(n＝5～15)、(CH2)nO(CH2)mCH3(n＝2～11，m＝2～15)、CH(CH3)CH2O(CH2)nCH3(n＝5～15)、(CH2)nO2CCH2N(CH3)2(n＝6～14)、(CH2)nO2CCH2N(C2H5)2(n＝6～14)、(CH2)nOH(n＝6～14)、CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2等。)是一类新型皮肤渗透促进剂。经对药物消炎痛渗透蛇皮的促进作用对照实验表明：N，N-二甲基甘氨酸酯促进消炎痛经皮吸收药效是Azone的数倍，且均能被生物降解代谢。N，N-二甲基甘氨酸月桂酯对碱性药物可乐定、酸性药物消炎痛、5-FU的经皮吸收促进作用研究结果表明，消炎痛解离型中渗入透皮剂比未渗入透皮剂的药物吸收量增大24倍；可乐定解离型和非离子型的均增大11倍；亲水性药物5-FU，则增大20多倍。该类化合物可应用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强药物对皮肤的渗透吸收作用，增强药效；也可应用于植物营养液中，增强植物对营养液的吸收。有广泛的应用前景。
US4980378号专利公开了(CH3)2NCH2CO2(CH2)nCH3(n＝5、7、9、11、13)和(C2H5)2NCH2CO2(CH2)11CH3等化合物的合成方法。其方法是：氯乙酰氯与高级脂肪醇在三乙胺和无水氯仿存在下室温反应16小时，制得氯乙酸酯，然后与过量二甲胺乙醚溶液或二乙胺反应获得N，N-二取代甘氨酸酯，产率为72％～94％。其缺点是第1步反应用氯仿作溶剂，三乙胺作缚酸剂，反应时间较长；第2步反应用1mol/L二甲胺的乙醚溶液，操作不安全，难以工业化。我们的研究表明，氯仿不利于氯乙酰氯与高级脂肪醇在室温下的酰化反应，且氯仿毒性大；三乙胺虽起缚酸剂的作用，但反而使酰化反应时间增加。
CN1091122改进了N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成方法。该方法是：在无溶剂或甲苯为溶剂下，氯乙酰氯与1-癸醇采用固-液相转移催化法反应4h～10h合成氯乙酸癸酯，然后与过量二甲胺气体反应2h获得N，N-二甲基甘氨酸癸酯，产率为80.8％～86.1％。其缺点是合成反应成本增加，操作繁琐。表现在：第1步反应用TBAI或PEG-400作相转移催化剂，将癸醇、碱和催化剂的混合物加热先搅成糊状，冷却至室温后才滴入氯乙酰氯进行酰化反应；催化剂TBAI比较贵，PEG-400作相转移催化剂，反应时间偏长；第2步反应将二甲胺气体通入用冰盐浴冷却的反应体系中，需增加二甲胺气体发生和传送装置，且要用甲苯作溶剂。
                               发明内容
本发明的目的在于提供一种N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，该方法所需要的原料简单易得，反应条件温和，反应时间短，工艺简单安全，成本低，产品纯度高，产率高。
本发明的合成方法是：将氯乙酰氯与醇反应制得氯乙酸酯，然后与二甲胺或与二乙胺反应合成N，N-二取代甘氨酸酯。
如通式I的N，N-二取代甘氨酸酯的合成路线为：
                                    I
                产率83％～97.5％  产率80％～98％
其中(1).R＝CH3时，R′＝(CH2)nCH3(n＝5，7，9，11，13，15)，(CH2)6O(CH2)4CH3，CH(CH3)CH2O(CH2)9CH3，(CH2)6O2CCH2N(CH3)2，CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2，CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2；
(2).R＝C2H5时，R′＝(CH2)9CH3，(CH2)13CH3，(CH2)6O(CH2)4CH3，(CH2)6O2CCH2N(C2H5)2.
该合成万法的具体步骤为：
(1)氯乙酸酯的合成：在室温下，醇中滴入氯乙酰氯进行酰化反应。醇和氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶(1.0～1.3)，最好为1∶1.1，酰化反应时间为1～3小时，酰化反应后，反应液用饱和NaHCO3溶液中和，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥、减压蒸馏或快速柱层析，制得氯乙酸酯，其产率见表1。
           表1.氯乙酸酯的产率
  化合物   产率(％)
  ClCH2CO2(CH2)5CH3   93.5
  ClCH2CO2(CH2)7CH3   95.6
  ClCH2CO2(CH2)9CH3   97.5
  ClCH2CO2(CH2)11CH3   96.3
  ClCH2CO2(CH2)13CH3   91.1
  ClCH2CO2(CH2)15CH3   90.2
  ClCH2CO2(CH2)6O(CH2)4CH3   95.6
  ClCH2CO2(CH2)6O2CCH2Cl   83.0
  ClCH2CO2CH(CH3)CH2O(CH2)9CH3   89.8
  ClCH2CO2CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2   97.1
  ClCH2CO2CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2   95.2
(2)N，N-二取代甘氨酸酯的合成：氯乙酸酯中加入过量33％二甲胺水溶液或二乙胺，在室温下搅拌反应1～2小时，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥、减压蒸馏或快速柱层析，制得N，N-二取代甘氨酸酯，其产率见表2。氯乙酸酯和二甲胺或二乙胺的摩尔比为1∶2.0～2.5。
         表2.N，N-二取代甘氨酸酯的产率
 化合物   产率(％)
 (CH3)2NCH2CO2(CH2)5CH3   84.4
 (CH3)2NCH2CO2(CH2)7CH3   96.8
 (CH3)2NCH2CO2(CH2)9CH3   98.1
 (CH3)2NCH2CO2(CH2)11CH3   97.3
 (CH3)2NCH2CO2(CH2)13CH3   96.1
 (CH3)2NCH2CO2(CH2)15CH3   95.2
 (CH3)2NCH2CO2(CH2)6O(CH2)4CH3   93.3
 (CH3)2NCH2CO2CH(CH3)CH2O(CH2)9CH3   91.0
 (CH3)2NCH2CO2(CH2)6O2CCH2N(CH3)2   97.4
 (CH3)2NCH2CO2CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2   96.5
 (CH3)2NCH2CO2CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2   95.5
 (C2H5)2NCH2CO2(CH2)9CH3   87.6
 (C2H5)2NCH2CO2(CH2)13CH3   80.1
 (C2H5)2NCH2CO2(CH2)6O2CCH2N(C2H5)2   81.6
 (C2H5)2NCH2CO2(CH2)6O(CH2)4CH3   92.8
本发明的合成方法与文献方法比，原料简单易得，不使用催化剂和有毒害的有机溶剂，反应条件温和，反应时间更短，产品纯度高，产率高，操作更便捷安全，更经济实用。
                               具体实施方式
实施例1：
1.氯乙酸己酯的合成
在50ml三口瓶中，放置3.07g正己醇，在室温下，边搅拌边滴入2.6ml氯乙酰氯，反应2h后，反应液用饱和NaHCO3溶液中和，分出有机层。水层用乙醚或乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏或以氯仿作洗脱剂，经快速柱层析(硅胶为100～300目)、蒸除洗脱剂，得5.02g氯乙酸己酯(无色液体)，产率为93.5％。产物经元素分析、IR谱测定，分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C55.72/55.78，H8.54/8.46
IR谱(KBr涂膜cm-1)：2959、2932、2861(CH)，1760(C＝O)，1465、1383(CH3)，
                   1181(C-O-C)，574(C-Cl)
2.N，N-二甲基甘氨酸己酯的合成
在50毫升的三口瓶中，放置5.36g氯乙酸己酯，加入10.2ml 33％二甲胺水溶液，在室温下搅拌反应1小时，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏或以乙酸乙酯作洗脱剂，经快速柱层析(硅胶为100～300目)、蒸除洗脱剂，得4.74g N，N-二甲基甘氨酸酯(无色液体)，产率为84.4％。产物经元素分析、IR谱和HNMR谱测定。分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C64.02/64.13，H11.41/11.30，N7.57/7.48
IR谱(KBr涂膜cm-1)：2932、2862、2774(CH)，1750(C＝O)，1462、1377(CH3)，
                   1284(C-N)，1243、1194(C-O-C)
HNMR谱(ppm)：0.891(3H，t，CH3[CH2]4CH2O-)，1.274～1.377(6H，m，CH3[CH2]3CH2CH2O)(溶剂CDCl3，TMS内标)1.644(2H，五重峰，J＝7.0～7.5Hz，CH3[CH2]3CH2CH2O-)，2.387(6H，s，[CH3]2N-)，
                3.197(2H，s，-COCH2-N)，4.132(2H，t，J＝6.5～7.0Hz，CH3[CH2]4CH2O-)
实施例2：
1.氯乙酸辛酯的合成
3.91g正辛醇和2.6ml氯乙酰氯反应，反应条件、合成方法同实施例1，得5.94g氯乙酸辛酯(无色液体，沸程：128～130℃/400.1Pa)，产率为95.6％。产物经元素分析、IR谱测定，分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C58.18/58.10，H9.49/9.27
IR谱(KBr涂膜cm-1)：2928、2857(CH)，1760(C＝O)，1465、1383(CH3)，
                   1180(C-O-C)，574(C-Cl)
2.N，N-二甲基甘氨酸辛酯的合成
6.20g氯乙酸辛酯和10.2ml 33％二甲胺水溶液反应，反应条件、合成方法同实施例1，得6.25g N，N-二甲基甘氨酸辛酯(无色液体，沸点：90℃/93.3Pa)，产率为96.8％。产物经元素分析、IR谱和HNMR谱测定。分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C66.64/66.93，H12.21/11.70，N6.62/6.50
IR谱(KBr涂膜cm-1)：2929、2857、2773(CH)，1751(C＝O)，1462、1376(CH3)，
                   1284(C-N)，1242、1193(C-O-C)
HNMR谱(ppm)：0.880(3H，t，CH3[CH2]6CH2O-)，1.241～1.353(10H，m，CH3[CH2]5CH2CH2O)(溶剂CDCl3，TMS内标)1.641(2H，五重峰，J＝6.5～7.5Hz，CH3[CH2]5CH2CH2O-)，2.364(6H，s，[CH3]2N-)，
                3.174(2H，s，-COCH2-N)，4.124(2H，t，J＝7.0Hz，CH3[CH2]6CH2O-)
实施例3：
1.氯乙酸癸酯的合成
4.75g正癸醇和2.6ml氯乙酰氯反应，反应条件、合成方法同实施例1，得6.87g氯乙酸癸酯(无色液体，沸程：168～172℃/2100Pa)，产率为97.5％。产物经元素分析、IR谱测定，分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C61.31/61.37，H10.13/9.88
IR谱(KBr涂膜cm-1)：2927、2855(CH)，1761(C＝O)，1464、1382(CH3)，
                   1180(C-O-C)，574(C-Cl)
2.N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成
7.04g氯乙酸癸酯和10.2ml 33％二甲胺水溶液反应，反应条件、合成方法同实施例1，得7.16g N，N-二甲基甘氨酸癸酯(无色液体，沸点：120℃/106.7Pa)，产率为98.1％。产物经元素分析、IR谱和HNMR谱测定。分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C68.26/69.09，H12.12/12.01，N5.56/5.76
IR谱(KBr涂膜cm-1)：2927、2855、2772(CH)，1751(C＝O)，1462、1376(CH3)，
                   1284(C-N)，1242、1193(C-O-C)
HNMR谱(ppm)：0.881(3H，t，CH3[CH2]8CH2O-)，1.264(14H，s，CH3[CH2]7CH2CH2O)(溶剂CDCl3，TMS内标)1.643(2H，五重峰，J＝6.5～8.0Hz，CH3[CH2]7CH2CH2O-)，2.372(6H，s，[CH3]2N-)，
                3.183(2H，s，-COCH2-N)，4.127(2H，t，J＝6.5～7.0Hz，CH3[CH2]8CH2O-)
实施例4：
1.氯乙酸月桂酯的合成
5.59g月桂醇和2.6ml氯乙酰氯反应，反应条件、合成方法同实施例1，得7.59g氯乙酸月桂酯(无色液体，沸程：200～206℃/3300Pa)，产率为96.3％。产物经元素分析、IR谱测定，分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C63.95/63.98，H10.59/10.36
IR谱(KBr涂膜cm-1)：2925、2855(CH)，1761(C＝O)，1464、1381(CH3)，
                   1179(C-O-C)，574(C-Cl)
2.N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的合成
7.88g氯乙酸月桂酯和10.2ml 33％二甲胺水溶液反应，反应条件、合成方法同实施例1，得7.92g N，N-二甲基甘氨酸月桂酯(无色液体)，产率为97.3％。产物经元素分析、IR谱和HNMR谱测定。分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C69.95/70.80，H12.23/12.26，N5.92/5.76
IR谱(KBr涂膜cm-1)：2926、2855、2773(CH)，1751(C＝O)，1463、1373(CH3)，
                   1284(C-N)，1242、1193(C-O-C)
HNMR谱(ppm)：0.888(3H，t，CH3[CH2]10CH2O-)，1.267(18H，s，CH3[CH2]9CH2CH2O)(溶剂CDCl3，TMS内标)1.647(2H，五重峰，J＝7.0～7.5Hz，CH3[CH2]9CH2CH2O-)，2.372(6H，s，[CH3]2N-)，
                3.184(2H，s，-COCH2-N)，4.133(2H，t，J＝6.5～7.0Hz，CH3[CH2]10CH2O-)

Claims (3)

1.一种如通式I的N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，通式I为R2NCH2CO2R′，
(1).R＝CH3时，R′＝(CH2)nCH3，其中n＝5，7，9，11，13，15，(CH2)6O(CH2)4CH3，CH(CH3)CH2O(CH2)9CH3，(CH2)6O2CCH2N(CH3)2，CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2，CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2；
(2)R＝C2H5时，R′＝(CH2)9CH3，(CH2)13CH3，(CH2)6O(CH2)4CH3，(CH2)6O2CCH2N(C2H5)2.
其特征是该合成方法是：将氯乙酰氯与醇反应制得氯乙酸酯，然后与二甲胺或与二乙胺反应合成N，N-二取代甘氨酸酯，具体步骤为：
(1)氯乙酸酯的合成：在室温下，醇中滴入氯乙酰氯进行酰化反应，醇和氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.3，酰化反应时间为1～3小时；酰化反应后，反应液用饱和NaHCO3溶液中和，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥、减压蒸馏或快速柱层析，制得氯乙酸酯；
(2)N，N-二取代甘氨酸酯的合成：氯乙酸酯中加入过量33％二甲胺水溶液或二乙胺，在室温下搅拌反应1～2小时，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥、减压蒸馏或柱层析，制得N，N-二取代甘氨酸酯。
2.一种如权利要求1所述的N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，其特征在于醇和氯乙酰氯的摩尔比为1∶1.1。
3.一种如权利要求1所述的N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，其特征在于氯乙酸酯和二甲胺或二乙胺的摩尔比为1∶2.0～2.5。
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