CN1915966A - 新型薄荷醇衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新型薄荷醇衍生物N，N－二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N，N－二乙基甘氨酸薄荷醇酯和N，N－二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯及其制备方法和应用。方法1是氯乙酰氯与薄荷醇在室温下反应1～3h，然后与胺在室温下反应1～3h合成目标物；方法2是在Lewis酸的催化作用下，氯乙酸与薄荷醇在环己烷中回流1～3h合成氯乙酸薄荷醇酯，然后与胺在室温下反应1～3h合成目标物；方法3是在Lewis酸的催化作用下，N，N－二取代甘氨酸与薄荷醇在环己烷中回流1～3h合成目标物；本发明所涉及的新型薄荷醇衍生物可作为透皮剂的应用。

Description

新型薄荷醇衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及3种新的薄荷醇衍生物：N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯和N，N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯，其制备方法和作为制备药品或化妆品中作为透皮剂的应用。

背景技术

N，N-二取代甘氨酸酯是一类新型的可生物降解的透皮剂。实验研究表明：N，N-二甲基甘氨酸癸酯和N，N-二甲基甘氨酸-(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯促进药物消炎痛经皮吸收的药效是Azone(1-正十二烷基氮杂环庚酮-2)的数倍(1.李伟杰，许遵乐，汪波，中山大学学报(自然科学版)，2003，42(6)，44-46，50；2.李伟杰，许遵乐，化学研究与应用，2005，17(6)，762-765)。该类化合物可应用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强药物对皮肤的渗透吸收作用，增强药效；也可应用于植物营养液中，增强植物对营养液的吸收。有广泛的潜在的应用前景。

US4980378号专利公开了(CH₃)₂NCH₂CO₂(CH₂)_nCH₃(n＝5、7、9、11、13)和(C₂H₅)₂NCH₂CO₂(CH₂)₁₁CH₃等化合物的合成方法。其方法是：氯乙酰氯与高级脂肪醇在三乙胺和无水氯仿存在下室温反应16小时，制得氯乙酸酯，然后与过量二甲胺乙醚溶液或二乙胺反应获得N，N-二取代甘氨酸酯，产率为72％～94％。其缺点是第1步反应用氯仿作溶剂，三乙胺作缚酸剂，反应时间较长；第2步反应用1mol/L二甲胺的乙醚溶液，操作不安全，难以工业化。发明人的研究表明，氯仿不利于氯乙酰氯与高级脂肪醇在室温下的酰化反应，且氯仿毒性大；三乙胺虽起缚酸剂的作用，但反而使酰化反应时间增加。

公开号为CN1091122的中国专利改进了N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成方法。该方法是：在无溶剂或甲苯为溶剂下，氯乙酰氯与1-癸醇采用固-液相转移催化法反应4h～10h合成氯乙酸癸酯，然后与过量二甲胺气体反应2h获得N，N-二甲基甘氨酸癸酯，产率为80.8％～86.1％。其缺点是合成反应成本增加，操作繁琐。表现在：第1步反应用TBAI或PEG-400作相转移催化剂，将癸醇、碱和催化剂的混合物加热先搅成糊状，冷却至室温后才滴入氯乙酰氯进行酰化反应；催化剂TBAI比较贵，PEG-400作相转移催化剂，反应时间偏长；第2步反应将二甲胺气体通入用冰盐浴冷却的反应体系中，需增加二甲胺气体发生和传送装置，且要用甲苯作溶剂。

发明人比较系统地研究了N，N-二取代甘氨酸酯及其中间体氯乙酸酯的合成方法，使得该类化合物的制备方法更适合于工业化生产(1.李伟杰，陆豫，许遵乐，精细化工中间体，2005，35(5)，41-42；2.李伟杰，陆豫，许遵乐，化学试剂，2005，27(9)，565-567；3.李伟杰，陆豫，许遵乐，精细化工，2005，22(11)，859-861；4.李伟杰，许遵乐，化学研究与应用，2005，17(6)，762-765)。

发明内容

本发明的目的在于提供N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯和N，N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯3种新的薄荷醇衍生物。

本发明的另一目的是提供上述3种新的薄荷醇衍生物的制备方法。

本发明的进一步目的是提出上述3种新的薄荷醇衍生物作为透皮剂的应用，可应用制备药品或化妆品中。

本发明所提供的新的薄荷醇衍生物的结构通式如式I所示：

其中R代表CH₃、C₂H₅或CH₂CH₂OH。

本发明3种新的薄荷醇衍生物分别是N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯和N，N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯。

本发明通式I的化合物的制备有3种方法。

方法1的合成路线为：

其制备方法的工艺步骤为：

(1).在室温下，薄荷醇中滴入氯乙酰氯进行酰化反应，薄荷醇与氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.3，最好为1.0∶1.1，酰化反应时间为1～3h，酰化反应后，反应液用饱和NaHCO₃调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得氯乙酸薄荷醇酯；

(2).在室温下，氯乙酸薄荷醇酯中加入过量的通式为R₂NH的化合物反应1～3h，分出有机层，水层用乙醚或二氯甲烷提取，合并有机层，经干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，其中氯乙酸薄荷醇酯与R₂NH的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶2.5，R₂NH式中的R取与通式I的R相同的基团，当R为CH₃时是指33％的二甲胺水溶液。

上述合成方法中，薄荷醇与氯乙酰氯的摩尔比最佳配比为1.0∶1.1。

方法2的合成路线为：

其制备方法的工艺步骤为：

(1).薄荷醇、氯乙酸、Lewis酸和环己烷的混合物进行回流反应，薄荷醇、氯乙酸和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.0∶0.01～1.0∶1.3∶0.08，最好为1∶1.1∶0.08，Lewis酸为H₂SO₄、FeCl₃.6H₂O或SnCl₂，回流时间为1～3h，然后过滤，滤液用饱和Na₂CO₃溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得氯乙酸薄荷醇酯；

(2).在室温下，氯乙酸薄荷醇酯中加入过量的通式为R₂NH的化合物，反应1～3h，分出有机层，水层用乙醚或二氯甲烷提取，合并有机层，经干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，其中氯乙酸薄荷醇酯与R₂NH的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶2.5，R₂NH式中的R取与通式I的R相同的基团，当R为CH₃时是指33％的二甲胺水溶液。

上述合成方法中，薄荷醇、氯乙酸和Lewis酸的摩尔比最佳配比为1.0∶1.1∶0.08。

方法3的合成路线为：

其制备方法的工艺步骤为：

薄荷醇、R₂NCH₂CO₂H、Lewis酸和环己烷的混合物进行回流反应，薄荷醇、R₂NCH₂CO₂H和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.0∶0.01～1.0∶1.3∶0.09，最好为1∶1.2∶0.09，Lewis酸为SnCl₂，回流时间为1～3h，反应结束后，过滤，滤液用饱和Na₂CO₃溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，R₂NCH₂CO₂H中的R取与通式I的R相同的基团。

上述合成方法中，薄荷醇、R₂NCH₂CO₂H和Lewis酸的摩尔比最佳配比为1.0∶1.2∶0.09。

上述的第1、2种制备方法中，R₂NH式中的R取与通式I的R相同的基团，即当通式I的R取CH₃时，R₂NH中的R也取CH₃，R₂NH是二甲胺；当通式I的R取C₂H₅，R₂NH中的R也取C₂H₅，R₂NH是二乙胺。第3种制备方法中，当通式I的R分别取CH₃、C₂H₅、CH₂CH₂OH时，R₂NCH₂CO₂H中的R也分别取CH₃、C₂H₅、CH₂CH₂OH₂，即R₂NCH₂CO₂H分别是N，N-二甲基甘氨酸、N，N-二乙基甘氨酸、N，N-二羟乙基甘氨酸。

如通式I的薄荷醇衍生物作为制备药品或化妆品中透皮剂的应用。药品或化妆品中剂型可以是霜剂、膏剂、搽剂和贴剂。

以双氯芬酸钠为药物模型，大鼠皮为生物膜模型，发明人进行了化合物I对药物的经皮促渗活性对比试验，实验结果表明：含w＝2.5％的N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯对药物双氯芬酸钠有良好的经皮促渗活性，其经皮促渗效果是空白对照组的2.6倍(P＜0.05)，是Azone的2.0倍，且时滞缩短。本发明所涉及的新型薄荷醇衍生物可作为一类透皮剂，可用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂、搽剂和贴剂，促进药物的经皮吸收，增强药效。

具体实施方式

实施例1：发明所述化合物及其合成，以N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯为例。

(1)氯乙酸薄荷醇酯的合成

在50mL三口瓶中，放置4.69g薄荷醇，在室温下，边搅拌边滴入2.6mL氯乙酰氯，滴液完后，在室温下继续搅拌2h。反应液用饱和NaHCO₃溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥过夜，蒸除溶剂，柱层析(硅胶为100～300目)，以氯仿作洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体5.81g，产率为83.2％。产物的红外光谱数据如下：

IR(KBr)v：2957，2871，1758，1736，1456，1414，1370，1302，1186cm^-1。

(2)N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯的合成

6.98g氯乙酸薄荷醇酯中加入10.2mL 33％二甲胺水溶液，在室温下搅拌反应1h，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，用无水Na₂SO₄干燥，蒸除溶剂，以乙酸乙酯作洗脱剂，柱层析(硅胶为100～300目)，蒸除洗脱剂，得无色液体6.32g，产率为87.3％。产物的¹HNMR、IR、ESI-MS和元素分析结果如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.77(q，J＝1.5Hz，7.0Hz，3H)，0.80～0.86(m，1H)，0.90(q，J＝1.5Hz，6.5Hz，3H)，0.91(q，J＝1.5Hz，6.5Hz，3H)，0.94～1.03(m，1H)，1.04～1.11(m，1H)，1.38(t，J＝3.0Hz，1H)，1.47～1.53(m，1H)，1.66～1.70(m，2H)，1.83～1.89(m，1H)，1.97～2.01(m，1H)，2.35(s，6H)，3.14(s，2H)，4.74～4.79(m，1H)；IR(KBr)v：2955，2870，2772，1732，1455，1370，1285，1244，1197，1060cm^-1；ESI-MS m/z(％)：242([M+H]⁺，100).Anal.calcd forC₁₄H₂₇NO₂：C 69.67，H 11.27，N 5.80；found C 69.89，H 11.41，N 5.92.

实施例2：发明所述化合物及其合成，以N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯为例。

(1)氯乙酸薄荷醇酯的合成

在50mL三口瓶中，分别加入1.56g薄荷醇，1.04g氯乙酸和25mL环己烷，搅拌下加入催化剂0.15g SnCl₂固体，回流2h，过滤，滤液用饱和Na₂CO₃溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥过夜，蒸除溶剂，以氯仿作洗脱剂，柱层析(硅胶为100～300目)，蒸除洗脱剂，得无色液体2.06g，产率为88.9％。

(2)N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯的合成

6.98g氯乙酸薄荷醇中加入7.8mL二乙胺，在室温下搅拌反应2h，浓缩，以乙酸乙酯作洗脱剂，柱层析(硅胶为100～300目)，蒸除洗脱剂，得淡黄色液体6.49g，产率为80.3％。产物的¹H NMR、IR、ESI-MS和元素分析结果如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.76(q，J＝1.5Hz，7.0Hz，3H)，0.81～0.88(m，1H)，0.89(d，J＝5.0Hz，3H)，0.91(d，J＝4.5Hz，3H)，0.92～0.95(m，1H)，0.97～1.05(m，1H)，1.07(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32～1.42(m，1H)，1.45～1.53(m，1H)，1.65～1.70(m，2H)，1.83～1.89(m，1H)，1.97～2.01(m，1H)，2.67(q，J＝7.0Hz，4H)，3.13(s，2H)，4.71～4.76(m，1H)；IR(KBr)v：2958，2870，1733，1456，1385，1276，1184cm-1；ESI-MS m/z(％)：270([M+H]⁺，100).Anal.calcd forC₁₆H₃₁NO₂：C 71.33，H 11.60，N 5.20；found C 71.14，H 11.81，N 5.32.

实施例3：发明所述化合物及其合成，以N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯为例。

在50mL三口瓶中，分别加入6.98g薄荷醇，3.71g N，N-二甲基甘氨酸和25mL环己烷，搅拌下加入0.51g SnCl₂固体，回流2.5h，过滤，滤液用饱和Na₂CO₃溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥过夜，蒸除溶剂，以氯仿作洗脱剂，柱层析(硅胶为100～300目)，蒸除洗脱剂，得无色液体9.37g，产率为86.9％。

实施例4：发明所述化合物的经皮促渗活性试验，以N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯为例。

(1).双氯芬酸钠标准曲线

将2g双氯芬酸钠溶于100mL 70％乙醇中，然后用pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液将其稀释成浓度C为30μg/mL，25μg/mL，20μg/mL，15μg/mL，10μg/mL，5μg/mL，2.5μg/mL的标准溶液，用紫外分光光度计在276nm处测定其吸光度A，得回归方程：C(μg/mL)＝30.145A-0.0158，r＝0.9998。

(2).1％双氯芬酸钠溶液

由双氯芬酸钠和70％的乙醇制成含w＝1％的双氯芬酸钠的乙醇溶液。

(3).含2.5％透皮剂的双氯芬酸钠溶液

由含w＝1％的双氯芬酸钠的乙醇溶液与透皮剂制成含w＝2.5％透皮剂的双氯芬酸钠的乙醇溶液。

(4).离体鼠皮的制备

处死有毛大鼠并脱去其腹部之毛，在腹部剥离出完整皮肤，去除皮下组织，用生理盐水洗2～3次，备用。

(5).体外药物透皮吸收试验

药物经皮吸收试验在TT-18型透皮仪上进行。将鼠皮角质层朝向供给室固定在供给室与接收室之间，皮肤的有效渗透面积为2.55cm²，接受室中加入5mL pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液作为接受液，置于(37±0.1)℃的循环水浴中，接受室中磁搅拌。供给室内加入1mL释放液。6h内，在不同时间间隔从接受室定量取出50μL接受液，同时向接受室补充等量的pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液，取出的接受液用紫外分光光度计在276nm处测定其吸光度，计算单位面积累积透过量，并求出双氯芬酸钠经皮吸收参数如下表：

                        表.双氯芬酸钠经皮吸收参数(n＝4， x±s)

药物	透皮剂	稳定态流量a(μg·cm-2·h-1)	渗透系数b(cm·h-1)	ER1 c	ER2 d	滞后时间(h)
							双氯芬酸钠	空白对照	1.66	166.51	1.0	/	1.5
	Azone	2.24	224.20	1.3	1.0	1.0
								N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯	430.98	430.93	2.6e	2.0	0

^a稳定态流量是药物的单位面积累积透过量与时间曲线的斜率；

^b药物的渗透系数＝稳定态流量/C₀，C₀为扩散池供给室中药物的初始浓度；

^c增渗比ER₁是促渗剂组与空白对照组的渗透系数之比；

^d增渗比ER₂是促渗剂组与Azone组的渗透系数之比。

^eN，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯促进药物经皮吸收效果与空白对照组相比较，在统计学上具有显著差异(P＜0.05).

Claims (11)

1.结构式如通式I的新型薄荷醇衍生物：

其中R代表CH₃、C₂H₅或CH₂CH₂OH。

2.根据权利要求1所述的薄荷醇衍生物，该衍生物是N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯。

3.根据权利要求1所述的薄荷醇衍生物，该衍生物是N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯。

4.根据权利要求1所述的薄荷醇衍生物，该衍生物是N，N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯。

5.权利要求1通式为I的薄荷醇衍生物的制备方法，按以下次序步骤进行：

(1).在室温下，薄荷醇中滴入氯乙酰氯进行酰化反应，薄荷醇与氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.3，酰化反应时间为1～3h，酰化反应后，反应液用饱和NaHCO₃溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得氯乙酸薄荷醇酯；

(2).在室温下，氯乙酸薄荷醇酯中加入过量的通式为R₂NH的化合物，反应1～3h，分出有机层，水层用乙醚或二氯甲烷提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，其中氯乙酸薄荷醇酯与R₂NH的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶2.5，R₂NH中的R取与通式I的R相同的基团。

6.权利要求1通式为I的薄荷醇衍生物的制备方法，按以下次序步骤进行：

(1).薄荷醇、氯乙酸、Lewis酸和环己烷的混合物进行回流反应，薄荷醇、氯乙酸和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.0∶0.01～1.0∶1.3∶0.08，Lewis酸为H₂SO₄、FeCl₃·6H₂O或SnCl₂，回流时间为1～3h，然后过滤，滤液用饱和Na₂CO₃溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得氯乙酸薄荷醇酯；

(2).在室温下，氯乙酸薄荷醇酯中加入过量的通式为R₂NH的化合物，反应1～3h，分出有机层，水层用乙醚或二氯甲烷提取，合并有机层，经干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，其中氯乙酸薄荷醇酯与R₂NH的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶2.5，R₂NH中的R取与通式I的R相同的基团。

7.权利要求1通式为I的薄荷醇衍生物的制备方法，按以下次序步骤进行：

薄荷醇、R₂NCH₂CO₂H、Lewis酸和环己烷的混合物进行回流反应，薄荷醇、R₂NCH₂CO₂H和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.0∶0.01～1.0∶1.3∶0.09，Lewis酸为SnCl₂，回流时间为1～3h；反应结束后，过滤，滤液用饱和Na₂CO₃溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，R₂NCH₂CO₂H中的R取与通式I的R相同的基团。

8.如权利要求5所述的方法，其特征在于薄荷醇与氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.1。

9.如权利要求6所述的方法，其特征在于薄荷醇、氯乙酸和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.1∶0.08。

10.如权利要求7所述的方法，其特征在于薄荷醇、R₂NCH2CO₂H和Lewis酸的摩尔比为1.0∶1.2∶0.09。

11.如通式I的薄荷醇衍生物作为透皮剂的应用。