CN114555560A - 薄荷醇的衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

一种包含甘氨酸薄荷醇酯的化合物。所述甘氨酸薄荷醇酯包括通过酯键与甘氨酸或甘氨酸衍生物连接的薄荷醇。N原子上的基团称为R1和R2，R1和R2独立地选自：H、烷基以及R1与R2与它们所连接的N原子共同形成一个4至8元环。R1和R2各自含有最多20个碳原子。

Description

薄荷醇的衍生物及其用途
背景技术
天然薄荷醇被已知为提供清凉感(cooling sensation)的试剂(“清凉剂”)，并且多年来它一直被用作各种消费品(例如糖果和口香糖、牙膏、漱口水、剃须膏和皮肤膏)中的成分。薄荷醇以化学方式触发对冷敏感的TRPM8受体的能力是其在被吸入、食用或涂抹在皮肤上时引起众所周知的清凉感的原因。TRPM8是一种离子通道，其激活后允许Na+和Ca2+离子进入细胞，导致去极化作用和动作电位的产生。将薄荷醇应用于皮肤或粘膜直接导致膜去极化，然后通过电压依赖性钙通道使钙流入，这为TRPM8和其它TRP受体在响应寒冷时以响应薄荷醇相同的方式介导我们与环境的感觉间相互作用中的作用提供了证据。在滋味稀释测试中，(-)-薄荷醇的凉感(cooling)阈值为0.8ppm。
(-)-薄荷醇化学结构
Figure BDA0003573532250000011
几十年来，人们一直对制备在其被感知的清凉感中能媲美或超过薄荷醇的有机化合物感兴趣。最值得注意的是，开发了一系列Wilkinson Sword(WS)化合物，其中一些已用于消费品中。自1970年代的这些发展以来，已经提出和开发了多种其它清凉剂—其中一些超过薄荷醇的冷感潜力>200倍。已知几种清凉剂具有连接到薄荷醇的羧基，例如WS-3、WS-5、WS-12、Frescolat ML和化合物1(预计比薄荷醇清凉约1000倍)。
Figure BDA0003573532250000021
中国专利申请(CN 1915966)描述了薄荷醇衍生物N,N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N,N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯和N,N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯用作透皮剂以促进透皮制剂的皮下吸收。该中国申请描述了这些薄荷醇衍生物在膏剂、霜剂、贴剂、药品和化妆品中的用途。
发明内容
在第一方面，本申请描述了式(I)的化合物：
Figure BDA0003573532250000022
其中R1和R2独立地选自：H、烷基以及R1与R2与它们所连接的N原子共同形成一个4至8元环。R1和R2各自包含最多20个碳原子，并且所述化合物不是N,N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N,N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯或N,N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯。
在第二方面，本申请描述了一种在口腔中提供清凉感的方法，包括：口服施用清凉剂，其中所述清凉剂是式(I)。
Figure BDA0003573532250000031
其中R1和R2独立地选自：H、烷基以及R1与R2与它们所连接的N原子共同形成一个4至8元环，并且R1和R2各自含有最多20个碳原子。
在第三方面，本申请描述了一种制备甘氨酸薄荷醇酯的方法。所述方法包括将薄荷醇与溴代乙酰溴或氯代乙酰氯反应形成酯，分离出酯，并使该酯与胺反应形成甘氨酸薄荷醇酯。
在第四方面，本申请描述了一种口腔卫生产品或一种可食用产品，其包含：式(I)的化合物。
Figure BDA0003573532250000032
以及溶剂或载体，其中R1和R2独立地选自：H、烷基以及R1与R2与它们所连接的N原子共同形成一个4至8元环，并且R1和R2各自含有最多20个碳原子。
在第五方面，本申请描述了一种驱虫剂，其包括：式(I)。
Figure BDA0003573532250000033
以及载体。R1和R2独立地选自：H、烷基以及R1与R2与它们所连接的N原子共同形成一个4至8元环，并且R1和R2各自含有最多20个碳原子。
在第六方面，本申请包括一种化合物，该化合物包括：式(II)，
Figure BDA0003573532250000041
或式(III)。
Figure BDA0003573532250000042
其中R1和R2独立地选自：H、烷基以及R1与R2与它们所连接的N原子共同形成一个4至8元环，并且R1和R2各自含有最多20个碳原子，以及L为亚烷基、亚芳基、-(CH2)X-(OCH2CH2)nO-(CH2)X-(其中x和n独立地为1至10，且x+n最多为10)或
Figure BDA0003573532250000043
(其中R1和R2各自独立地选自H和OH，以及a和b独立地为0、1、2或3)，其中L基团具有最多20个碳原子。
定义
芳环或芳基是指一价的芳香族碳环基团或杂芳基基团，优选具有3至10个碳原子。所述芳环或芳基可以是单环的(例如，苯基(或Ph))或多环的(例如，萘基)，并且可以是未取代的或取代的。优选的芳基包括苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基。
烷基(或烷基-或烷-(alk-))是指一价的、取代或未取代的、饱和或不饱和的、直链的、支链的或环状的烃链，优选含有1至20个碳原子。更优选的烷基基团是含有7至16个碳原子的烷基基团。优选的环烷基在其环结构中具有3至10个(优选3至6个)碳原子。未取代烷基基团的合适的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基和环己基。烷基芳基基团和烷基杂环基基团是分别与芳基或杂环基共价键合的烷基基团。不饱和烷基是指含有一个或多个双键和/或三键的烷基基团。
“取代的”是指该部分含有至少一个(优选1-3个)取代基。合适的取代基包括羟基(-OH)、氨基(-NH2)、氧基(-O-)、羰基(-CO-)、硫醇基、烷基、烷氧基、卤素、腈、硝基、芳基和杂环基团。这些取代基可以任选地被1-3个取代基进一步取代。取代的取代基的实例包括甲酰胺、烷基巯基、烷基磺酰基、烷基胺基、二烷基胺基、羧酸酯、烷氧基羰基、烷基芳基、芳烷基、烷基杂环等。
亚芳基基团是指二价芳香族碳环或杂芳族基团，优选具有3至10个碳原子。所述亚芳基基团可以是单环的(例如，亚苯基(或Ph))或多环的(例如，亚萘基)，并且可以是未取代的或取代的。优选的亚芳基基团包括亚苯基、亚萘基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡啶基、亚吲哚基、亚喹啉基或亚异喹啉基。
亚烷基是指二价的、取代或未取代的、饱和或不饱和的、直链的、支链的或环状的烃链，优选含有1至20个碳原子。更优选的亚烷基基团是含有7至16个碳原子的亚烷基基团。优选的亚环烷基在其环结构中具有3至10个(优选3至6个)碳原子。未取代的亚烷基的合适实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚环丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚环丁基、亚戊基、亚环戊基、亚己基和亚环己基。
附图说明
图1是示出了在初始时间、24小时后、48小时后、1周后和2周后测量的XI-1-60和薄荷醇在乙醇中的平均面积比(Comp./IS)的图表。
图2是示出了在初始时间、24小时后、48小时后、1周后和2周后测量的XI-1-60和薄荷醇在丙二醇(PG)中的平均面积比(Comp./IS)的图表。
图3是示出了在初始时间、24小时后、48小时后、1周后和2周后测量的XI-1-60和薄荷醇在水中的平均面积比(Comp./IS)的图表。
图4是示出了在初始时间、24小时后、48小时后、1周后和2周后测量的XI-1-50和薄荷醇在乙醇中的平均面积比(Comp./IS)的图表。
图5是示出了在初始时间、24小时后、48小时后、1周后和2周后测量的XI-1-50和薄荷醇在PG中的平均面积比(Comp./IS)的图表。
图6是示出了在初始时间、24小时后、48小时后、1周后和2周后测量的XI-1-50和薄荷醇在水中的平均面积比(Comp./IS)的图表。
图7是示出了在初始时间、24小时后、48小时后、1周后和2周后测量的RK-2-10和薄荷醇在乙醇中的平均面积比(Comp./IS)的图表。
图8是示出了在初始时间、24小时后、48小时后、1周后和2周后测量的RK-2-10和薄荷醇在PG中的平均面积比(Comp./IS)的图表。
图9是示出了在初始时间、24小时后、48小时后、1周后和2周后测量的RK-2-10和薄荷醇在水中的平均面积比(Comp./IS)的图表。
图10是示出了在初始时间、24小时后、48小时后、1周后和2周后测量的薄荷醇在乙醇中的平均面积比(Comp./IS)的图表。
图11是示出了在锭剂中薄荷醇和各种甘氨酸薄荷醇酯的清凉感的时间与强度的图表。
图12是示出了在饮料模型系统中薄荷醇和各种甘氨酸薄荷醇酯的清凉感的时间与强度的图表。
图13是示出了在漱口水中薄荷醇和各种甘氨酸薄荷醇酯的清凉感的时间与强度的图表。
具体实施方式
本申请描述了甘氨酸薄荷醇酯、其作为清凉剂的用途以及制备甘氨酸薄荷醇酯的方法。本申请中的大量实验数据发表在Klumpp,DA等人，“Synthesis of MentholGlycinates and Their Potential as Cooling Agents.”，ACS Omega,vol.5,no.8,pp.4043–4049(2020)。优选地，所述甘氨酸薄荷醇酯是包括通过酯键与甘氨酸或甘氨酸衍生物连接的薄荷醇的酯。这些甘氨酸薄荷醇酯非常适合提供持久的清凉效果，并在食品中用作调味剂。酯类在水相环境中以缓慢的速率水解，提供薄荷醇和甘氨酸或甘氨酸衍生物的缓慢释放。随着水解反应的进行，更多的薄荷醇可作用于TRPM8受体，从而在更长的时间内提供清凉效果。这些化合物还可以提供凉感发作的延迟。滋味测试表明，这些甘氨酸薄荷醇酯在最低浓度下提供的持久的清凉效果，远远超过薄荷醇本身。此外，甘氨酸提供甜味并充当增味剂，并且人们认为甘氨酸可增强薄荷醇的清凉感。甘氨酸的胺官能团可以赋予甘氨酸薄荷醇酯良好的溶解特性，使这些化合物更容易包含在各种食品中。所述甘氨酸薄荷醇酯具有下式(I)、(II)和(III)。
Figure BDA0003573532250000071
式(I)包括通过酯键与甘氨酸衍生物连接的薄荷醇基团。所述甘氨酸薄荷醇酯也可以称为薄荷醇甘氨酸酯。式(II)和式(III)图示了一种甘氨酸薄荷醇酯，其中包括两个薄荷醇基团。R1和R2可以独立地为氢或烷基基团。R1和R2各自包含最多20个碳原子。R1和R2可以不同或相同。R1和R2也可以形成一个环，同时氮作为环的一部分。该环可以是例如4、5、6、7或8元环。
R1和R2的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、乙基甲基醚、异戊基、苄基、异丙基、异丁基、叔丁基和乙基吡啶。其中R1和R2形成包含氮原子的环的实例包括吡咯烷环和哌啶环。
式(III)中的L基团是亚烷基、亚芳基、-(CH2)X-(OCH2CH2)nO-(CH2)X-(其中x和n独立地为1至10，且x+n最多为10)或
Figure BDA0003573532250000081
(其中R1和R2各自独立地选自H和OH，以及a和b独立地为0、1、2或3)，其中L基团具有最多20个碳原子。L的实例包括(CH2)X，其中X＝1至20，例如亚甲基、(CH2)2、
(CH2)3、(CH2)4、(CH2)(CH)(CH3)和(CH2)(CH2))(CH)(CH3)。
生产所需的甘氨酸薄荷醇酯的方法包括首先使薄荷醇与溴代乙酰溴或类似的酸溴化物反应，然后使产物与胺反应以形成所关注的化合物。溴化物可以很容易地被包括氨在内的多种胺取代。氯代乙酰氯也可用于与薄荷醇反应以产生氯乙酸的酯。氨基上的取代基可以通过简单的取代化学来制备。下面的方案1图示了第一步，薄荷醇与溴代乙酰溴反应形成产物2。随后可以使产物2与各种胺反应以产生所需产物。
方案1
Figure BDA0003573532250000082
多种甘氨酸薄荷醇酯可以由溴乙酸的酯和胺制备。已发现二级胺通常以良好的收率得到所需的取代产物。如果使用稍微过量的胺，大多数转化率会达到100％。
甘氨酸薄荷醇酯具有与薄荷醇相同或相似的用途，并提供相似的清凉感。甘氨酸薄荷醇酯可包含在牙膏、漱口水、糖果、口香糖、薄荷糖、护肤霜、须后水产品、吸烟产品、驱虫剂以及调味剂和香水中。甘氨酸薄荷醇酯可用于提供清凉感、提供调味剂、缓解轻微的喉咙痛或轻微的口腔或喉咙刺激、减少皮肤瘙痒、缓解轻微的疼痛和痛苦、治疗晒伤、治疗口臭以及作为一款突出花香的香水。
甘氨酸薄荷醇酯可以包含在含有溶剂或载体的制剂中，以溶解、稀释、负载、分散或递送甘氨酸薄荷醇酯。此类溶剂或载体包括水、蓖麻油、甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯、乙酸乙酯、丙三醇(甘油)、甘油二乙酸酯、异丙醇、甘油单酯和甘油二酯，以及脂肪酸的丙二醇单酯和二酯。例如，包含甘氨酸薄荷醇酯的口香糖还可以含有胶基、糖、增塑剂、调味剂、色素和/或多元醇。驱虫剂可以包含水、硬脂酸甘油酯、蜂蜡、植物甘油、黄原胶、山梨酸钾和/或柠檬酸。
本文所述的甘氨酸薄荷醇酯的有效浓度可以通过常规实验确定。例如，浓度阶梯可用于确定达到预期结果所需的浓度。不同的用途可能需要不同的浓度才能达到预期的效果。当甘氨酸薄荷醇酯用作调味剂时，浓度可以为例如1000ppm至0.1ppm。优选浓度为100至0.5ppm，包括90、80、70、60、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7和0.6ppm。
实施例
化学品和材料合成
溴乙酸酯(以下的化合物2)由薄荷醇和溴代乙酰溴以定量的产率制备，任选地使用碳酸钠作为碱。二氯甲烷可用作溶剂，然而，也可以使用其它溶剂。产品的分离包括溶液的简单过滤(以除去碳酸氢钠)和减压蒸发溶剂(方案1)。化合物2非常适合进一步的合成加工，因为溴甲基基团对取代具有反应性。
方案1
Figure BDA0003573532250000091
已经由溴乙酸酯制备了一系列甘氨酸薄荷醇酯(参见方案2和方案3)。已发现一级胺和二级胺通常以良好的收率得到所需的取代产物。使用二乙胺的优化的操作提供了95％转化为化合物3的转化率，并有少量未反应的溴化物2。NMR和GC-FID表明化合物3为最低99％纯。其它二级胺提供预期的取代产物(化合物4、5和6)。如果使用稍微过量的胺，大多数转化率会达到100％。一级胺(异丙胺)用于提供化合物7(DK-2-39和DK-1-60是研究记录参考文献中作为化合物7的可选的化合物名称)。该化学反应也可以使用二氯甲烷或乙醚作为溶剂以及碳酸钠或氢氧化钠作为碱来完成。
方案2
Figure BDA0003573532250000101
方案3
Figure BDA0003573532250000111
已经开发了一种合成方法，其以高产率制备化合物4，在反应后处理中仅使用过滤和溶剂移除。使用真空蒸馏进行产物纯化。化合物4的蒸馏有效地除去了任何未反应的起始原料二甲胺和溴酯(化合物2)。易于蒸馏将有助于大批量合成纯化的氨基酯产物。
多种二级胺提供了相应的甘氨酸薄荷醇酯。这包括得到产物3、6、9、10、15和16的二烷基胺(见下表1)。杂环体系，如吡咯烷和哌啶，也被发现能以良好的产率得到取代产物(分别为11和5)。一级胺也得到预期的取代产物7、12、14和17。该合成方法适用于结合结构组分，例如环烷基基团、苄基基团、醚和杂环。在吡啶基衍生物18的案例中，该化合物是以已知的清凉剂酰胺19(FEMA 4549)为模型，预计其比薄荷醇清凉约100倍。
Figure BDA0003573532250000121
表1：化合物1与胺或氨的取代反应的产物和产率。
Figure BDA0003573532250000122
除了单取代之外，产物还可以通过双取代反应制备。当使用过量的化合物2时，异丙胺反应两次并分离出产物20。类似地，N,N'-二甲基乙二胺与化合物2反应两次，得到产物21。20和21均通过蒸馏除去过量的化合物2而纯化，然后使用硅胶色谱法纯化。
表2：双取代产物
Figure BDA0003573532250000131
对于上述大多数取代反应，优化的操作包括使用过量的胺亲核试剂。通过减压移除乙酸乙酯溶剂和过量的胺，分离出纯的甘氨酸薄荷醇酯产物。然后通常在150-220℃、1mmHg下蒸馏甘氨酸薄荷醇酯产品。优化研究表示，过量的胺能够使取代化学反应在相对较短的时间内完成。例如，二丁胺与方案1的产物2反应以提供产物10，用1.1当量的胺，3小时后取代反应仅完成79％。如果二丁胺的量增加到1.6当量(0.13M的乙酸乙酯溶液)，则取代反应在不到3小时就能100％完成。
(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-2-溴乙酸酯(化合物2)的制备。
将(L)-薄荷醇(7.2g，0.046mmol)溶解到100mL CH2Cl2中并加入无水Na2CO3。将所得溶液冷却至0℃，并且烧瓶装有CaCl2干燥管。然后加入溴代乙酰溴(4.0mL，0.046mol)，移除冷却浴，并将溶液搅拌至少四小时。在反应期之后，通过玻璃棉过滤溶液并通过真空移除溶剂。分离出产物为透明的无色油状物(12.2g，0.044mol，96％)。通过GC-FID和NMR对粗产品的分析表明产品的纯度非常高，不过，该油状物可以通过蒸馏(约120℃，2mm)进一步精制。通过重复实施，粗产物的收率在95-100％之间变化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.78(d,3H,J＝6.9Hz),0.84-0.96(m,7H),0.96-1.14(m,2H),1.40-1.58(m,2H),1.64-1.74(m,2H),1.88-1.97(m,1H),1.98-2.07(m,1H),3.80-3.82(m,2H),4.70-4.79(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,16.2,20.7,22.0,23.3,26.1,26.3,31.4,34.1,40.5,46.9,76.5,166.9。低分辨率MS(电子轰击)：197(M-80),141,139,138(100),123,109。
合成甘氨酸薄荷醇酯的通用操作(1°胺)。
将胺(0.02mmol)溶解在25mL EtOAc中，然后加入NaOH(0.6g，15mmol)和无水硫酸钠(0.5g，3.5mmol)。向该溶液中缓慢加入(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(化合物2，1.68g，6.06mmol)。将混合物搅拌6小时或直到GC-FID分析显示没有剩余的溴酯(2)。然后通过玻璃棉塞过滤溶液并通过减压移除溶剂。对于低沸点的胺，在此步骤中除去了过量的胺。对于难挥发的胺，可能需要分馏。甘氨酸薄荷醇酯的最终纯化是通过真空蒸馏实现的。
合成甘氨酸薄荷醇酯的通用操作(2°胺)。
将(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(化合物2，1.68g，6.06mmol)溶解在25mL EtOAc中。向该溶液中加入胺(9mmol)，然后加入NaOH(0.6g，15mmol)和无水硫酸钠(0.5g，3.5mmol)。将混合物搅拌6小时或直到GC-FID分析显示没有剩余的溴酯(2)。然后通过玻璃棉塞过滤溶液并通过减压移除溶剂。对于低沸点的胺，在此步骤中除去了过量的胺。对于难挥发的胺，可能需要分馏。甘氨酸薄荷醇酯的最终纯化是通过真空蒸馏实现的。
产物4-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(二甲基氨基)乙酸酯
使用2°胺的通用操作，将(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与二甲胺(2.0M的THF溶液)反应，以86％的产率提供甘氨酸薄荷醇酯4，为透明的油状物(于1mm沸点为约140℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.36-0.42(m,2H),0.42-0.48(m,2H),0.78(d,3H,J＝7.0Hz),0.85-0.90(m,6H),0.96-1.13(m,2H),1.34-1.44(m,1H),1.46-1.57(m,1H),1.67-1.73(m,2H),1.82-1.90(m,1H),1.97-2.04(m,1H),2.20-2.26(m,1H),2.40(bs,1H),3.34-3.42(m,2H),4.71-4.76(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,16.2,20.7,22.0,23.3,26.3,31.4,34.2,40.9,45.1,46.9,60.5,74.6,169.9.低分辨率MS(电子轰击电离)：241(M+),226,138,123,102。
产物8-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-氨基乙酸酯
在深三颈烧瓶中，将约1.5mL(0.064mol)的无水氨在-78℃冷凝，然后加入7mLEtOAc。向该溶液中加入NaOH(0.6g，15mmol)，然后滴加(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)的EtOAc溶液(1.51g，5.5mmol，在7mL EtOAc中)。将溶液在-60℃搅拌2小时，然后温热至室温，蒸馏出过量的氨。然后将所得溶液通过玻璃棉过滤，减压移除溶剂，得到粗产物8，为油状物。光谱数据与先前公布的数据一致。
产物8可以通过如下所述的可选操作制备。在冷却的(-78℃)圆底烧瓶中冷凝氨(约2mL，80mmol)，并向烧瓶中加入NaOH(0.5g，12.5mmol)。在该烧瓶上连接一个加料漏斗。将溴乙酸薄荷醇酯(化合物2，1.4g，5.0mmol)溶解在10mL乙酸乙酯中，并将该溶液置于加料漏斗中。然后将2的溶液缓慢加入到液氨中。将所得混合物在-30℃搅拌并通过定期取样和对这些样品进行GCMS分析来监测。转化通常在6小时内完成。如果仅部分完成，则将额外的氨冷凝到冷却的烧瓶中。反应完成后，将混合物温热至室温并蒸发掉过量的氨。向反应混合物中加入无水硫酸钠并将混合物通过硅胶塞过滤。反应烧瓶用10mL乙酸乙酯冲洗，并将溶液通过所述硅胶。真空除去溶剂，得到透明的油状物。通过真空蒸馏实现进一步的纯化。
产物3-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(二乙基氨基)乙酸酯
使用2°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与二乙胺反应，以92％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯3，为透明的油状物(于1mm沸点为约160℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.73(d,3H,J＝7.0Hz),0.82-0.91(m,7H),0.92-1.2(m,1H),1.05(t,6H,J＝7.2Hz),1.31-1.40(m,1H),1.40-1.54(m,1H),1.60-1.73(m,2H),1.79-1.89(m,1H),1.94-2.04(m,1H),2.66(q,4H,J＝7.2Hz),3.30(s,2H),4.67-4.76(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,9.1,11.2,16.0,20.7,21.8,23.1,26.1,31.4,33.8,40.4,42.6,46.5,56.9,58.4,77.8,164.4。低分辨率MS(电子轰击电离)：269(M+),132,130,116,102。
产物9-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(二丙基氨基)乙酸酯
使用2°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与二丙胺反应，以81％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯9，为透明的油状物(于1mm沸点为约170℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.73(d,3H,J＝7.0Hz),0.80-0.89(m,13H),0.90-1.08(m,1H),1.30-1.51(m,6H),1.60-1.67(m,2H),1.79-1.88(m,1H),1.92-2.03(m,1H),2.48-2.55(m,4H),3.29(s,2H),4.65-4.74(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,11.7,16.2,20.6,20.7,22.0,23.3,26.2,31.3,34.2,40.9,46.9,55.2,56.3,74.1,171.1。低分辨率MS(电子轰击电离)：297(M+),268,158,130,114,102。
产物10-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(二丁基氨基)乙酸酯
使用2°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与二丁胺反应，以79％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯10，为透明的油状物(于1mm沸点为约180℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.72(d,3H,J＝7.0),0.83-0.90(m,13H),0.90-1.10(m,3H),1.19-1.53(m,9H),1.61-1.69(m,2H),1.76-1.90(m,1H),1.91-2.01(m,1H),2.54(t,4H,J＝7.2),3.27(s,2H),4.65-4.74(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,14.0,16.2,20.7,22.0,23.3,26.2,29.6,31.3,34.2,40.9,47.0,54.2,55.2,74.1,171.2。低分辨率MS(电子轰击电离)：325(M+),282,144,143,142,102,100。
产物11-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(吡咯烷-1-基)乙酸酯
使用2°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与吡咯烷反应，以81％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯11，为透明的油状物(于1mm沸点为约160℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.75(d,3H,J＝7.0),0.82-0.93(m,7H),0.95-1.11(m,2H),1.33-1.40(m,1H),1.41-1.56(m,1H),1.64-1.72(m,2H),1.76-1.92(m,5H),1.95-2.07(m,1H),2.60-2.70(m,4H),3.25-3.38(m,2H),4.71-4.80(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,16.3,20.7,22.0,23.4,23.8,26.3,31.4,34.2,40.9,46.9,53.9,57.1,74.3,170.4。低分辨率MS(电子轰击电离)：267(M+),224,130,128,100。
产物5-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(哌啶-1-基)乙酸酯
使用2°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与哌啶反应，以61％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯5，为透明的油状物(于1mm沸点为约180℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.70(d,3H,J＝4.2Hz),0.72-0.80(m,1H),0.84(d,3H,J＝3.6Hz),0.86(d,3H,J＝3.0Hz),0.87-1.0(m,3H),1.34-1.42(m,3H),1.54-1.65(m,6H),1.72-1.86(m,1H),1.90-1.96(m,1H),2.37-2.57(m,4H),3.07and 3.14(ABq,2H,J＝16.5Hz),4.61-4.75(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,16.3,20.7,22.0,23.4,26.3,31.4,34.2,41.0,42.2,46.9,53.9,58.2,74.6,170.0。低分辨率MS(电子轰击电离)：281(M+),266,144,142。
产物12-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(环丙基氨基)乙酸酯
使用1°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与环丙胺反应，以74％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯12，为透明的油状物(于1mm沸点为约140℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.36-0.42(m,2H),0.42-0.48(m,2H),0.78(d,3H,J＝7.0Hz),0.85-0.90(m,6H),0.96-1.13(m,2H),1.34-1.44(m,1H),1.46-1.57(m,1H),1.67-1.73(m,2H),1.82-1.90(m,1H),1.97-2.04(m,1H),2.20-2.26(m,1H),2.40(bs,1H),3.34-3.42(m,2H),4.71-4.76(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,6.2,6.3,16.4,20.7,22.0,23.5,26.3,29.9,31.4,34.2,40.9,47.0,50.8,74.7,172.2。低分辨率MS(电子轰击电离)：253(M+),224,138,116,102。
产物13-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙酸酯
使用2°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与双(2-甲氧基乙基)胺反应，以68％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯13，为透明的油状物(于1mm沸点为约200℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.69(d,3H,J＝7.0),0.75-0.86(m,7H),0.88-1.07(m,2H),1.25-1.35(m,1H),1.35-1.48(m,1H),1.54-1.66(m,2H),1.73-1.85(m,1H),1.87-1.96(m,1H),2.83-2.90(m,4H),3.24-3.28(m,6H),3.37-3.45(m,6H),4.59-4.71(m,1H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,16.2,20.7,22.0,23.3,26.2,31.3,34.2,41.0,46.9,53.9,55.9,58.7,71.4,74.1,171.1。低分辨率MS(电子轰击电离)：297(M+),284,190,160,146。
产物14-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(异戊基氨基)乙酸酯
使用1°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与异戊胺反应，以90％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯14，为透明的油状物(于1mm沸点为约180℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.75(d,3H,J＝7.0Hz),0.87-0.92(m,13H),0.95-1.01(m,1H),1.03-1.13(m,1H),1.35-1.43(m,3H),1.43-1.59(m,1H),1.61-1.74(m,3H),1.77-1.89(m,1H),1.95-2.03(m,1H),2.10(s,1H),2.59-2.64(m,2H),3.38(s,2H),4.70-4.79(m,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δ,16.3,20.7,21.9,22.6,23.4,26.0,26.3,31.4,34.2,38.9,40.9,47.0,47.7,51.1,74.7,171.9。低分辨率MS(电子轰击电离)：283(M+),226,145,138,123,100。
产物15-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(苄基(甲基)氨基)乙酸酯
使用2°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与N-甲基苄基胺反应，以90％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯15，为透明的油状物(于1mm沸点为约210℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.78(d,3H,J＝7.0Hz),0.89(d,3H,J＝7.0Hz),0.91(d,3H,J＝7.0Hz),0.96-1.14(m,2H),1.34-1.43(m,1H),1.44-1.57(m,1H),1.64-1.72(m,2H),1.82-1.92(m,1H),1.99-2.05(m,1H),2.39(s,3H),3.24(s,2H),3.69(s,2H),4.73-4.82(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,16.3,20.7,22.0,23.4,26.3,31.4,34.2,41.0,47.0,57.7,74.2,127.1,128.2,129.1,138.4,170.5。低分辨率MS(电子轰击电离)：317(M+),180,178,135,134,120。
产物7-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(异丙基氨基)乙酸酯
使用1°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与异丙胺反应，以88％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯7，为透明的油状物(于1mm沸点为约140℃)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ,0.75(d,3H,J＝7.0Hz),0.84-0.91(m,7H),0.92-1.0(m,1H),1.05(d,6H,J＝6.3Hz),1.34-1.40(m,1H),1.45-1.53(m,1H),1.64-1.69(m,2H),1.80-1.86(m,1H),1.96-2.00(m,1H),2.79(sep,1H,J＝6.2Hz),2.85(bs,1H),3.35-3.39(m,2H),4.70-4.76(m,1H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ,16.3,20.7,22.0,22.6,23.4,26.3,31.3,34.2,40.9,47.0,48.3,48.8,48.8,74.7,172.2。低分辨率MS(电子轰击电离)：255(M+),240,138,116,102。
产物16-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(异丙基(甲基)氨基)乙酸酯
使用2°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与甲基-异丙基胺反应，以88％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯16，为透明的油状物(于1mm沸点为约160℃)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,16.2,18.4,18.4,20.7,22.0,23.4,26.3,31.3,34.2,38.3,40.9,46.9,53.4,55.1,74.3,171.0。低分辨率MS(电子轰击电离)：269(M+),254,138,132,130,116。
产物6-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(二异丁基氨基)乙酸酯
使用2°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与二异丁基胺反应，以86％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯6，为透明的油状物(于1mm沸点为约180℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.74(d,3H,J＝7.0),0.82-0.91(m,19H),0.92-1.11(m,2H),1.30-1.38(m,1H),1.40-1.54(m,1H),1.60-1.71(m,4H),1.81-1.91(m,1H),1.94-2.01(m,1H),2.31(d,4H,J＝7.3),3.26(s,2H),4.65-4.74(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,16.2,20.6,20.7,22.0,23.3,26.2,26.7,31.4,34.2,41.0,47.0,56.0,63.4,73.9,171.6。低分辨率MS(电子轰击电离)：325(M+),283,282,144,142,100。
产物17-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(叔丁基氨基)乙酸酯
使用1°胺的通用操作，使(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2)与叔丁胺反应，以78％的收率提供甘氨酸薄荷醇酯17，为透明的油状物(于1mm沸点为约180℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.73(d,3H,J＝7.0Hz),0.86-0.90(m,7H),0.90-1.04(m,1H),1.09(s,9H),1.29-1.37(m,1H),1.38-1.54(m,1H),1.57-1.72(m,3H),1.79-1.92(m,1H),1.94-2.07(m,1H),3.35(s,2H),4.68-4.77(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,16.3,20.7,21.9,23.4,26.2,28.7,31.3,34.2,40.8,44.9,47.0,50.2,74.6,172.7。低分辨率MS(电子轰击电离)：269(M+),254,130,116。
产物18-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(甲基(吡啶-2-基)乙基)氨基)乙酸酯
将(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2，1.3g，4.69mmol)溶解在25mL EtOAc中，并向该溶液中加入NaOH(1.2g，0.03mol)和无水Na2SO4(0.5g)。将2-(2-甲基氨基乙基)吡啶(1.0mL，7.22mmol)添加到该溶液中，并将混合物在室温搅拌4小时或直到GC-FID分析显示没有剩余的溴酯2。然后通过玻璃棉过滤溶液并在减压下移除溶剂。将所得油状物进行真空蒸馏(于1mm、120℃持续2h)以除去过量的2-(2-甲基氨基乙基)吡啶。将残余的油状物加入20mL EtOAc中并将其通过SiO2塞。除去溶剂后，获得油状物，其主要是甘氨酸薄荷醇酯18(1.54g，4.63mmol，99％)。产物通过蒸馏进一步精制(于1mm沸点为约230℃)，以75％的收率提供纯的甘氨酸薄荷醇酯18，为透明的油状物(1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.73(d,3H,J＝7.0Hz),0.80-0.92(m,7H),0.89-1.10(m,2H),1.31-1.43(m,1H),1.43-1.54(m,1H),1.61-1.70(m,2H),1.77-1.89(m,1H),1.94-2.05(m,1H),2.44(s,3H),2.89-3.01(m,4H),3.29(s,2H),4.69-4.78(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.18(d,1H,J＝7.8Hz),7.54-7.60(m,1H),8.49-8.51(m,1H))。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,16.2,20.7,22.0,23.4,26.3,31.4,34.2,36.3,41.0,46.9,56.8,58.7,74.4,121.1,123.1,136.3,149.2,160.2,170.5。
产物20-双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2,2'-(异丙基亚氨基)二乙酸酯
将(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2，2.33g，8.4mmol)溶解在25mL EtOAc中，并向该溶液中加入NaOH(1.2g，0.03mol)和无水Na2SO4(0.5g)。将异丙胺(0.25mL，2.9mmol)加入该溶液中，并将混合物在室温搅拌5小时或直到GC-FID分析显示没有剩余的溴酯2。然后通过玻璃棉过滤溶液并在减压下移除溶剂。将所得油状物进行真空蒸馏(于1mm、160℃持续20min)以除去过量的溴酯2。馏出物为透明的油状物(约0.5g)，其被鉴定为溴酯2和所需产物20的混合物。将残余的油状物加入20mL EtOAc中并将其通过SiO2塞。除去溶剂后，获得透明的油状物，其为甘氨酸薄荷醇酯20(0.425g，0.94mmol，32％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ,0.76(d,6H,J＝6.9Hz),0.85-0.95(m,14H),0.94-1.04(m,2H),1.04-1.10(m,4H),1.33-1.42(m,2H),1.42-1.55(m,2h),1.64-1.73(m,4H),1.80-1.93(m,2H),1.96-2.04(m,2H),3.04-3.13(sep,1H,J＝6.5Hz),3.54(s,4H),4.68-4.77(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ,16.3,20.3,20.7,22.0,23.4,26.3,31.4,34.3,40.9,47.0,52.7,74.2,171.8。
产物21-双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2,2'-(乙烷-1,2-二基双(甲基亚氨基))二乙酸酯
将(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-溴乙酸酯(2，2.13g，7.7mmol)溶解在50mL EtOAc中，并向该溶液中加入NaOH(1.2g，0.03mol)和无水Na2SO4(0.5g)。将N,N-二甲基乙二胺(0.3mL，2.79mmol)添加到该溶液中，并将混合物在室温搅拌5小时或直到GC-FID分析显示没有剩余的溴酯2。然后通过玻璃棉过滤溶液并在减压下移除溶剂。将所得油状物进行真空蒸馏(于1mm、170-190℃持续30min)以除去过量的溴酯2。将残余的黄色油状物加入20mL EtOAc中并将其通过SiO2塞。除去溶剂后，获得透明的油状物，其为甘氨酸薄荷醇酯21(0.84g，1.75mmol，43％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ,0.78(d,6H,J＝6.7Hz),0.82-0.95(m,14H),0.96-1.13(m,4H),1.37-1.42(m,2H),1.43-1.55(bs,2H),1.70(d,4H,J＝2.4Hz),1.80-1.90(m,2H),2.00(d,2H,J＝6.9Hz),2.48(s,6H),2.82(s,4H),3.42(s,4H),4.74-4.78(m,2H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ,16.3,20.7,22.0,23.4,26.3,31.4,34.2,41.0,42.2,46.9,53.9,58.2,74.6,170.0。
实施例1：薄荷醇衍生物的毒理学考察
考察了表1中使用的产物编号所指的化合物的推荐的“吸吐法(sip and spit)”浓度，并评估了初步的安全性。考察了产物3、5-7、9-11、13、15、16、18和(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-2-(二苄基氨基)乙酸酯。使用毒理学预测数据库考察了这些化合物以及潜在的分解化合物。经确定，使用“吸吐法”方法可以安全地测试含有100ppm薄荷醇衍生物的样品。
实施例2：初步感官评估
制备用于使用“吸吐法”方法进行感官测试的溶液。通过在20℃，于250mL容量瓶中加入0.025g薄荷醇衍生物以及适量(Q.S.)去离子水(DI)来制备100ppm薄荷醇衍生物溶液。在品尝前通过搅拌分散溶液。由六名参与者组成的小组进行品尝。评估的化合物是：XI-1-48(产物9)、DK-1-36(产物5)、XI-1-50(产物16)、DK-1-34(产物6)、RK-1-10(产物15)、DK-2-44(产物11)、RK-2-10(产物10)、DK-1-44(产物13)、二甲基氨基甘氨酸酯(产物4)和RK-2-10(产物7)。品尝结果揭示了这类化合物的独特性质。总体而言，100ppm的物料于20秒至40秒表现出的凉感的延迟发作。与提供即时清凉感的薄荷醇相比，这些化合物表现出非常不同的凉感发作。
下面按照化合物列出了薄荷醇衍生物在水中的感官特性：
·XI-1-48(产物9)：轻微的酯香/果香，具有潜伏发作的凉感。
·DK-1-36(产物5)：化合物不存在凉感。
·XI-1-50(产物16)：无异味，于20秒凉感发作，于1分钟产生强的凉感。
·DK-1-34(产物6)：甜金属味，无刺激性味，20秒后迟发凉感。
·RK-1-10(产物15)：干燥的口感，非常轻微的凉感，但在30秒后迟发。
·DK-2-44(产物11)：闻起来像氯，带有游泳池水的味道。
·RK-2-10(产物10)：延迟发作凉感超过20秒；非常强的凉感曲线延伸到两分钟后。
·DK-1-44(产物13)：苦，舌麻，轻微的凉感，连续用水冲洗后更凉。
·产物4：薄荷般的凉感，很淡，早期凉感。
·DK-2-39(产物7)：显著延迟凉感超过30秒，长时间的凉感持续至2分钟后。
实施例3：薄荷醇衍生物在乙醇(EtOH)、丙二醇(PG)和水中的感官评估。
如下所述将每种溶液的储备溶液制备成最终浓度为100ppm。
用含乙醇水溶液制备：
储备溶液
a.通过在1克乙醇中加入25mg薄荷醇类似物(充分混合)来制备2.5％的乙醇溶液的储备溶液。
b.添加适量(Q.S.)去离子水至总重量为250克。
C.充分混合以实现100ppm的最终浓度。
用含PG水溶液制备：
储备溶液
a.通过在1克PG中加入25mg薄荷醇类似物(充分混合)来制备2.5％的PG溶液的储备溶液。
b.添加适量(Q.S.)去离子水至总重量为250克。
c.充分混合以实现100ppm的最终浓度。
用水制备：
储备溶液
a.加入25mg薄荷醇衍生物和适量(Q.S.)去离子水至总重量为250克,以实现100ppm的最终浓度。
下面列出了薄荷醇衍生物在乙醇、丙二醇和水中的感官特性：
·RK-2-10(产物10)呈现延迟发作的凉感和来自PG的前期苦味。
·XI-1-60(产物7)样品在大约10秒后呈现迟发的凉感，在大约40秒出现非常强烈的凉感环境。
·XI-1-50(产物16)在20秒后略微延迟了凉感，并带有一些来自PG的前期苦味。在50秒后产生十分强烈的凉感。
·XI-1-50(产物16)PG：来自PG的初始苦味，于30秒清凉，并持续到1.5分钟后。
·XI-1-50(产物16)EtOH：初始酒精的凉感、灼烧感，于20秒迟发凉感，并且于60秒有深度的凉感。
·XI-1-60(产物7)PG：于10秒的前期凉感，于20秒更强的凉感，比XI-1-50更强烈得多的凉感。
·XI-1-60(产物7)EtOH：凉感开始于20秒，伴随着轻微的酒精灼烧感，凉感曲线从20秒到2分钟非常强烈。
·RK-2-10(产物10)PG：缓慢地产生非常低强度的凉感，伴随皮肤刺痛感。在味觉阈值内使用，可以是用于口味改良应用和苦味掩蔽的良好候选者。
·RK-2-10(产物10)EtOH：延迟发作温和的凉感(在20秒后)，带有轻微的刺痛感和甜味，持续超过1分钟。
对薄荷醇在PG和水或乙醇的简单溶液中的感官特性进行了评估，发现薄荷醇提供了非常强的即时清凉效果。
实施例4：水解作用研究
使用气相色谱法(GC)评估薄荷醇衍生物(也称为薄荷醇类似物)随时间的水解作用。在最初、24小时后、48小时后、1周后和2周后测量薄荷醇类似物和薄荷醇的平均面积比(目标成分的面积除以内标物的面积)。
按如下所述将每种薄荷醇衍生物在乙醇、PG或水中的储备溶液制备成最终浓度为200ppm。取5mL 200ppm储备溶液与1mL内标(IS)混合，加入10.00mL氯仿中。将有机层转移到各自的GC小瓶中并运行。每个GC重复运行。所有储备溶液均在室温避光储存。所有储备溶液均在室温避光储存。
用含乙醇水溶液制备：
储备溶液
a.通过在1克乙醇中加入50mg薄荷醇类似物(充分混合)来制备5％的乙醇溶液的储备溶液。
b.添加适量(Q.S.)去离子水至总重量为250克。
c.充分混合以实现200ppm的最终浓度。
用含丙二醇水溶液制备：
储备溶液
a.通过在1克PG中加入50mg薄荷醇类似物(充分混合)来制备5％的PG溶液的储备溶液。
b.添加适量(Q.S.)去离子水至总重量为250克。
c.充分混合以实现200ppm的最终浓度。
在水中制备：
储备溶液
a.通过向去离子水中添加50mg薄荷醇类似物来制备5％溶液的储备溶液。
b.添加适量(Q.S.)去离子水至总重量为250克。
c.充分混合以实现200ppm的最终浓度。
图1-9图示了薄荷醇类似物和薄荷醇在不同时间段后的平均面积比。随着薄荷醇类似物被水解，溶液中存在更多的薄荷醇。图10图示了乙醇中薄荷醇的平均面积比。
实施例5：溶解度分析
采用实践中的汉森溶解度参数(Hansen Solubility Parameters in Practice)(HSPiP)计算薄荷醇衍生物的汉森溶解度参数。使用授权给：福纳国际(FONAINTERNATIONAL)的HSPiP第5版5.1.02进行计算。如下所示的表3，列出了来自汉森溶解度参数的各种薄荷醇衍生物和目标溶剂的数据。
表3：汉森溶解度参数
Figure BDA0003573532250000251
Figure BDA0003573532250000261
实施例7：电子舌测试实施例(预测性)
使用被称为电子舌的仪器测试目标化合物，用于测量和分析风味特征。测试目标化合物，并将结果与已知的清凉剂进行比较。电子舌有七个传感器，可以像人类味觉感受器一样，检测相同的溶解的有机化合物和无机化合物。与人体感受器一样，每个传感器都有一连串的不同的反应。每个传感器提供的信息是互补的，以及所有传感器的结果的组合为分析的化合物生成了一个独特的指纹。
实施例8：测量锭剂、饮料模型系统和漱口水中薄荷醇和甘氨酸薄荷醇酯的时间-强度
在本实施例中，实验化合物名称对应于表1中所示的产物。RK-2-10对应于表1中的产物10。DK-1-50对应于表1中的产物16。XI-1-60对应于表1中的产物7。XI-1-65对应于表1中的产物12。XI-2-73对应于表1中的产物15。
为了评估甘氨酸薄荷醇酯在不同食品、饮料和口腔卫生产品中作为感觉剂的潜在用途，挑选的化合物被纳入不同的应用系统。创建了饮料模型系统、锭剂和漱口水应用，并使用训练过的辨别分析小组成员进行时间-强度分析。
时间-强度(TI)是一种时间感官法。在TI评估过程中，评估者被要求对产品使用的单一属性的感知的强度进行评分。与单点测量相比，TI分析可以表征特定感官特征的发作、衰减和速率。这种分析可以表示一种属性在时域上的强度的丰富信息，并识别样本之间时间上的感知的差异，这些差异会极大地影响产品的整体特征。对于每个样本评估，基于重复情况生成了时间曲线。组合每个小组成员的时间曲线以生成每个被评估产品的组合曲线。计算了以下不同的参数：
Imax：整个曲线上的峰值强度或最大观察强度；
Tstart：曲线上首次感知到对刺激的反应的时间点；
Tmax：曲线上峰值强度的时间位置；
Tplateau：最大强度的延长或最大强度的持续时间；
Text：对刺激的感知消失的时间点，定义为峰值强度后测量的强度消失(或评估窗口结束)的时间位置；
Iext：消失时或评估结束时的强度；
Rincrease：Tstart和Tmax之间强度增加的斜率或速率；
Rdecrease：Tstart和Tmax之间强度下降的斜率或速率；以及
面积(Area)：时间-强度曲线下的总面积。
关于选择的甘氨酸薄荷醇酯在应用中的评估的细节和结果如下所示。
锭剂应用
采用表4中详细的配方创建锭剂应用，以使用时间-强度分析评估目标甘氨酸薄荷醇酯。
表4.锭剂配方，每批次100g原料
Figure BDA0003573532250000271
*评估了以下测试化合物：RK-2-10、薄荷醇、DK-1-50、XI-1-60和XI-1-65。
锭剂应用的感官评价
针对锭剂的凉感强度的时间-强度(T-I)评估，招募了9名小组成员(3名男性，6名女性)。小组成员接受了基本的口味描述性分析的培训。提供了一个甜度参考系列(强度范围2-12)用作跨模态(cross-modality)参考，以帮助评定锭剂样品中存在的清凉属性的强度。小组成员平行两次评估样品，所有样品均采用盲法并使用3位数代码以随机顺序呈现。指示小组成员在整个4分钟的评估窗口中在预定的时间点提供凉感强度。样品预先称重(2g)，并指示小组成员评估全量的样品，以确保小组成员和重复评估之间的一致性。评估之间至少间隔4小时，以确保没有遗留(carry over)。
使用R STUDIO进行用于生成T-I统计数据的数据分析和用于确定样本之间显著差异的ANOVA分析。
锭剂应用的结果
锭剂的所有相关T-I参数见表5。所有样品的最大凉感强度(Imax)值表明，评估的所有测试化合物都具有强的凉感潜力(凉感范围约9-11.5)。ANOVA分析表明，甘氨酸薄荷醇酯XI-1-60和XI-1-65的最大凉感强度与薄荷醇的最大凉感强度没有显著差异，这支持了其强的凉感潜力。虽然甘氨酸薄荷醇酯RK-2-10和DK-1-50的最大凉感强度与薄荷醇整体的最大凉感强度具有显著差异，但根据小组成员的评级，它们的凉感潜力仍然很强。对于一些评估的样品，发现Tstart存在显著差异，表明时间曲线和凉感的发作存在显著差异。更具体地，与薄荷醇相比，甘氨酸薄荷醇酯RK-2-10和DK-1-50表现出显著地延迟的凉感发作。甘氨酸薄荷醇酯XI-1-65的发作与薄荷醇几乎相同。XI-1-60呈现延迟发作趋势，但与薄荷醇没有显著差异。虽然与薄荷醇相比，并非所有的甘氨酸薄荷醇酯都呈现出显著的凉感发作差异，但与薄荷醇相比，所有测试的甘氨酸薄荷醇酯都具有显著延迟的Tmax。这显示了显著不同的凉感时间曲线。凉感强度的增加和下降的速率也表明薄荷醇和甘氨酸薄荷醇酯之间存在显著差异。所有的甘氨酸薄荷醇酯都趋向于低于薄荷醇，其中RK-2-10和DK-1-50具有显著较低的增加和下降的速率，而XI-1-60具有显著较低的下降速率，表明可能有更长期持续的清凉感觉。
图11图示了清凉感的时间-强度图。还分析了T-I曲线下的总面积(AUC)，这与评估时间窗口内总共感知到的凉感强度相关。甘氨酸薄荷醇酯XI-1-60和XI-1-65与薄荷醇没有显著差异，而RK-2-10和DK-1-50显著较低。
总体而言，锭剂中的甘氨酸薄荷醇酯呈现出有趣的时间曲线，这表明它们在感官混合剂中的潜在用途，以实现更持久/持续的凉感效果。由于较低的凉感增加速率和减少速率以及强的凉感潜力，混合定制可以带来优化的产品。
表5.时间-强度分析统计。通过9名训练过的小组成员对锭剂的评估获得结果。评估了含有以下凉感测试化合物的锭剂：RK-2-10、薄荷醇、DK-1-50、XI-1-60和XI-1-65。每个样品在4分钟的时间窗口内被平行两次评估。
I<sub>max</sub> T<sub>start</sub> T<sub>max</sub> R<sub>Inc</sub> R<sub>Dec</sub> AUC
RK-2-10 9.06<sup>a</sup> 8.74<sup>a</sup> 210.00<sup>a</sup> 0.038<sup>ac</sup> 0.038<sup>a</sup> 1669.06<sup>a</sup>
薄荷醇 11.53<sup>bc</sup> 5.00<sup>b</sup> 180.00<sup>b</sup> 0.053<sup>b</sup> 0.056<sup>b</sup> 2064.83<sup>b</sup>
DK-1-50 9.41<sup>a</sup> 7.85<sup>ac</sup> 204.71<sup>a</sup> 0.039<sup>ac</sup> 0.032<sup>a</sup> 1698.24<sup>a</sup>
XI-1-60 9.88<sup>ac</sup> 6.55<sup>bc</sup> 210.00<sup>a</sup> 0.041<sup>ab</sup> 0.021<sup>c</sup> 1750.31<sup>ab</sup>
XI-1-65 10.31<sup>c</sup> 5.31<sup>b</sup> 206.25<sup>a</sup> 0.042<sup>ab</sup> 0.042<sup>ab</sup> 1945.31<sup>bc</sup>
每列中不同的上标字母表示统计学意义(ANOVAα＝0.5,p<0.05)。对于具有相同字母的变量，差异无统计学意义。此外，对于具有不同字母的变量，差异具有统计学意义。
饮料模型系统
采用表6中详细的公式创建了一个简单的饮料模型系统，以使用时间-强度分析来评估目标甘氨酸薄荷醇酯。
表6.饮料模型系统配方，每批次100g原料
原料 数量(g)
水 97.99
丙二醇 2
测试化合物* 0.01
*评估了以下测试化合物：RK-2-10、薄荷醇、DK-1-50、XI-1-60。
饮料模型系统的感官评价
针对模型饮料系统的清凉属性的时间-强度(T-I)评估，招募了8名小组成员(2名男性，6名女性)。小组成员接受了基本的口味描述性分析的培训。提供了一个甜度参考系列(强度范围2-12)用作跨模态参考，以帮助评定模型饮料样品中存在的清凉属性(coolattribute)的强度。小组成员平行两次评估样品，所有样品均采用盲法并使用3位数代码以随机顺序呈现。指示小组成员将样品含在口中30秒，然后吐出。在保持期间，指示小组成员注意凉感的发作和强度。在吐出之后，小组成员在整个2分钟的评估窗口中继续在预定的时间点报告凉感强度。样品被预先称重，并指示小组成员评估全量的样品，以确保小组成员和重复评估之间的一致性。评估之间至少间隔4小时，以确保没有遗留。
使用R STUDIO进行用于生成T-I统计数据的数据分析和用于确定样本之间显著差异的ANOVA分析。
饮料模型系统的结果
饮料模型系统的所有相关T-I参数见表7。所有样品的最大凉感强度(Imax)值表明，评估的所有测试化合物都具有强的凉感潜力，特别是考虑到模型饮料系统中的低水平掺入量(100ppm)。ANOVA分析显示，甘氨酸薄荷醇酯XI-1-60的最大凉感强度与薄荷醇没有显著差异，这支持了该化合物的强的凉感潜力。总的来说，虽然甘氨酸薄荷醇酯RK-2-10和DK-1-50的凉感最大强度与薄荷醇有显著差异，但根据小组成员的评分，它们的凉感潜力仍然很强。发现薄荷醇和所有甘氨酸薄荷醇酯的Tstart显著不同，表明与薄荷醇相比，所有评估的新化合物的时间曲线和凉感发作存在显著差异。还评估了达到最大凉感强度的时间，虽然与薄荷醇相比，所有甘氨酸薄荷醇酯都呈现出更高的最大发作趋势，但只有DK-1-50有显著差异。这种观察到的趋势进一步支持了这些甘氨酸薄荷醇酯能够带来不同的时间曲线。此次评估还额外地检查了平台时间，虽然薄荷醇与DK-1-50没有显著差异，但甘氨酸薄荷醇酯RK-2-10和XI-1-60的平台时间显著高于薄荷醇，表明了可保持峰值强度更久的潜力。凉感强度的增加速率也表明薄荷醇和甘氨酸薄荷醇酯之间存在显著差异。发现所有甘氨酸薄荷醇酯具有比薄荷醇显著较低的速率，表明可能具有更持久和更持续的清凉感觉。
图12图示了饮料模型系统中的清凉效果的时间-强度图。还分析了T-I曲线下的总面积，这与评估时间窗口内总共感知到的凉感强度相关。甘氨酸薄荷醇酯XI-1-60与薄荷醇没有显著差异，而RK-2-10和DK-1-50显著较低。
总体而言，饮料模型系统中的甘氨酸薄荷醇酯呈现出有趣的时间曲线，这表明它们在感官混合剂中的潜在用途，以实现更持久/持续的清凉作用。具有较低的凉感增加速率、较长的凉感发作时间、达到最大强度的时间和强的凉感潜力，混合定制可以带来优化的饮料产品。
表7.时间-强度分析统计。通过9名训练过的小组成员对饮料模型系统的评估获得结果。使用以下凉感测试化合物对饮料系统进行了测试：评估了RK-2-10、薄荷醇、DK-1-50、XI-1-60。每个样品在2分钟的时间窗口内被平行两次评估。
I<sub>max</sub> T<sub>start</sub> T<sub>max</sub> T<sub>plateau</sub> R<sub>Inc</sub> R<sub>Dec</sub> AUC
薄荷醇 5<sup>a</sup> 10<sup>a</sup> 50.2<sup>a</sup> 23.3<sup>a</sup> 0.12<sup>a</sup> 0.03<sup>a</sup> 429.1<sup>a</sup>
RK-2-10 2.5<sup>b</sup> 6.1<sup>b</sup> 58.9<sup>ab</sup> 39.6<sup>b</sup> 0.04<sup>b</sup> 0.06<sup>a</sup> 260.1<sup>b</sup>
DK-1-50 3.7<sup>b</sup> 16<sup>c</sup> 71.6<sup>b</sup> 21.8<sup>a</sup> 0.05<sup>b</sup> 0.02<sup>a</sup> 319.6<sup>bc</sup>
XI-1-60 4.2<sup>ab</sup> 16<sup>c</sup> 60.5<sup>ab</sup> 37.2<sup>b</sup> 0.06<sup>b</sup> 0.02<sup>a</sup> 355<sup>ac</sup>
每列中不同的上标字母表示统计学意义(ANOVAα＝0.5,p<0.05)。
漱口水应用
采用表8中所示的配方来创建漱口水产品，以使用时间-强度分析来评估目标甘氨酸薄荷醇酯。
表8：漱口水应用配方
Figure BDA0003573532250000311
Figure BDA0003573532250000321
评估了以下测试化合物：薄荷醇、XI-I-60、RK-2-10、XI-I-65、DK-1-50和XI-2-73。
漱口水应用的感官评价
针对漱口水产品的清凉属性的时间-强度(T-I)评估，招募了8名小组成员(2名男性，6名女性)。小组成员接受了基本的口味描述性分析的培训。提供了一个甜度参考系列(强度范围2-12)用作跨模态参考，以帮助评定漱口水样品中存在的清凉属性的强度。小组成员平行两次评估样品，所有样品均采用盲法并使用3位数代码以随机顺序呈现。小组成员一次评估15ml漱口水，并被指示冲洗30秒后吐出。指示小组成员在吐出前后提供凉感强度。对于吐出前的时间，在倒入样品时开始评估，之后每10秒评估一次。吐出后，评估持续15分钟，小组成员在预定的时间提供凉感强度评级。由于该产品的独特性质以及对延长食用后的清凉属性时间长度的兴趣，因此通过ANOVA在样品中评估了一个额外的参数Iext。这个参数是凉感消失时的凉感强度，或者是在我们的案例中评估结束时的凉感强度。
使用R STUDIO进行用于生成T-I统计数据的数据分析和用于确定样本之间显著差异的ANOVA分析。
漱口水应用的结果
漱口水应用的所有相关T-I参数见表9a、9b和10。所有样品的最大凉感强度(Imax)值表明，评估的所有甘氨酸薄荷醇酯化合物都具有强的凉感潜力。
在30秒冲洗阶段期间评估的漱口水样品的时间强度分析数据(表9a)表示，所有新的甘氨酸酯都具有与薄荷醇相似的最大凉感强度，其中甘氨酸酯XI-I-65、DK-1-50和XI-2-73呈更高的趋势，但没有统计学意义。在此冲洗阶段期间，样品之间的初始感知时间(Tstart)、时间最大强度(Tmax)和曲线下总面积也没有显著差异，考虑到薄荷醇在口腔卫生应用中的普遍使用，进一步支持了新甘氨酸酯的凉感潜力。薄荷醇和甘氨酸薄荷醇酯之间的Rdecrease(Tmax和Text之间强度下降的斜率或速率)显示出显著差异。甘氨酸薄荷醇酯XI-I-60、RK-2-10、XI-I-65、DK-1-50和XI-2-73的R decrease显著较低，有些接近于零。这表明所有甘氨酸薄荷醇酯在整个冲洗阶段都保持其最大凉感强度，而薄荷醇在吐出前开始下降。
用于评估吐出后新甘氨酸薄荷醇酯在漱口水应用中的凉感潜力的时间强度分析(表9b)表示，所有新甘氨酸酯都具有与薄荷醇相似的最大凉感强度，与薄荷醇相比，所有甘氨酸酯都趋于更高。尽管在测试的化合物中初始感知时间(Tstart)和时间最大强度(Tmax)没有显著差异，但观察到R increase和R decrease的值的有趣差异。与薄荷醇相比，甘氨酸薄荷醇酯XI-I-65、RK-2-10和XI-2-73的R increase(Tstart和Tmax之间的强度增加的斜率或速率)为正且显著高于薄荷醇，表明凉感强度甚至在吐后仍在持续上升，而薄荷醇没有观察到相同的趋势。这表明这些甘氨酸酯具有很大的凉感潜力以及影响在漱口水应用中的时间凉感曲线的能力。此外，与薄荷醇相比，薄荷醇甘氨酸酯的R decrease(Tmax和Text之间的强度下降的斜率或速率)显著较低，这表明甘氨酸薄荷醇酯能够在冲洗阶段后保持更强烈和更持久的清凉感。图13图示了漱口水的清凉感的时间-强度图。当与薄荷醇相比时，T-I曲线下的总面积也表示，所有甘氨酸薄荷醇酯都更高的趋势，其中DK-1-50显著更高。
由于漱口水产品的独特性质以及对延长吐出后的清凉属性的兴趣，对Iext进行了评估，以比较样品在凉感消失时或在我们的案例中评估结束时的凉感强度。结果(表10)表示，当与薄荷醇相比时，甘氨酸薄荷醇酯XI-1-65和DK-1-50在我们的评估窗口结束时具有显著更高的凉感强度。这一观察结果进一步支持了这些新感觉剂在口腔卫生应用中扩展清凉属性的潜力。这些化合物的独特混合剂有进一步改变清凉属性的时间曲线的潜力，因此在多种调味剂应用中具有巨大潜力。
表9a-9b：时间-强度分析统计。通过8名训练过的小组成员对漱口水产品的评估获得结果。漱口水产品包括以下凉感测试化合物：薄荷醇、XI-I-60、RK-2-10、XI-I-65、DK-1-50和XI-2-73。每个样品在2个不同的时间窗口中均平行两次评估：冲洗阶段持续30秒(表9a)和吐出后15分钟(表9b)。
表9a
产物 I<sub>max</sub> T<sub>start</sub> T<sub>max</sub> R<sub>inc</sub> R<sub>dec</sub> AUC
薄荷醇 12.56<sup>a</sup> 10.88<sup>a</sup> 16.18<sup>a</sup> 0.21<sup>a</sup> -0.09<sup>a</sup> 168.97<sup>a</sup>
XI-I-60 12.43<sup>a</sup> 11.00<sup>a</sup> 16.33<sup>a</sup> 0.20<sup>a</sup> -0.02<sup>b</sup> 170.50<sup>a</sup>
RK-2-10 12.82<sup>a</sup> 10.91<sup>a</sup> 15.00<sup>a</sup> 0.18<sup>b</sup> -0.01<sup>b</sup> 182.05<sup>a</sup>
XI-I-65 13.50<sup>a</sup> 10.00<sup>a</sup> 17.08<sup>a</sup> 0.23<sup>a</sup> 0.00<sup>b</sup> 186.88<sup>a</sup>
DK-1-50 13.09<sup>a</sup> 10.00<sup>a</sup> 17.27<sup>a</sup> 0.23<sup>a</sup> 0.00<sup>b</sup> 180.91<sup>a</sup>
XI-2-73 13.00<sup>a</sup> 10.00<sup>a</sup> 17.50<sup>a</sup> 0.21<sup>a</sup> 0.00<sup>b</sup> 179.79<sup>a</sup>
每列中不同的上标字母表示统计学意义(ANOVAα＝0.5,p<0.05)。
表9b
产物 I<sub>max</sub> T<sub>start</sub> T<sub>max</sub> R<sub>inc</sub> R<sub>dec</sub> AUC
薄荷醇 12.01<sup>a</sup> 30.00<sup>a</sup> 33.53<sup>a</sup> 0.00<sup>a</sup> -0.03<sup>a</sup> 3608.38<sup>a</sup>
XI-I-60 12.33<sup>ab</sup> 30.00<sup>a</sup> 36.00<sup>a</sup> 0.00<sup>a</sup> -0.01<sup>b</sup> 4344.50<sup>ac</sup>
RK-2-10 12.65<sup>ab</sup> 30.00<sup>a</sup> 30.00<sup>a</sup> 0.00<sup>a</sup> -0.01<sup>b</sup> 4105.91<sup>ac</sup>
XI-I-65 13.20<sup>ab</sup> 30.00<sup>a</sup> 32.50<sup>a</sup> 0.03<sup>b</sup> -0.01<sup>b</sup> 5211.25<sup>bc</sup>
DK-1-50 13.37<sup>ab</sup> 30.00<sup>a</sup> 32.73<sup>a</sup> 0.03<sup>b</sup> -0.01<sup>b</sup> 5565.00<sup>b</sup>
XI-2-73 13.50<sup>ab</sup> 30.00<sup>a</sup> 32.50<sup>a</sup> 0.03<sup>b</sup> -0.01<sup>b</sup> 4082.50<sup>ac</sup>
每列中不同的上标字母表示统计学意义(ANOVAα＝0.5,p<0.05)。
表10.凉感消失或评估结束时的凉感强度。漱口水产品评估了以下凉感测试化合物：薄荷醇、XI-I-60、RK-2-10、XI-I-65、DK-1-50和XI-2-73。平行两次评估每个样品，参数重点是在吐出后15分钟报告的凉感强度上。
产物 I<sub>ext</sub>
薄荷醇 1<sup>a</sup>
XI-I-60 1.23<sup>a</sup>
RK-2-10 0.9<sup>a</sup>
XI-I-65 2.18<sup>b</sup>
DK-1-50 2.33<sup>b</sup>
XI-2-73 0.67<sup>a</sup>
每列中不同的上标字母表示统计学意义(ANOVAα＝0.5,p<0.05)。
参考文献
(1)Eccles,R.(1994).“Menthol and Related Cooling Compounds".J.Pharm.Pharmacol.46(8):618–630.
(2)“Update on Menthol Production&Use.”http://www.leffingwell.com/menthol1/menthol1.htm；downloaded 12/31/18.
(3)“Cool without Menthol&Cooler than Menthol and Cooling Compounds asInsect Repellents.”Leffingwell,J.C.,http://www.leffingwell.com/cooler_than_menthol.htm；12/31/18.
(4)“Common Fragrance and Flavor Materials:Preparation,Properties andUses 4th Ed.”Bauer,K.；Garbe,D.；Surburg,H.,Wiley-VHC,Weinheim,Germany,2001.
(5)Hettstedt,C.；Betzl,W.；Karaghiosoff,K.Zeits.Anorg.Allgem.Chemie2012,638,377.For alternative routes leading to compound 2,see:
(6)Shankar,S.P.；Jagodzinska,M.；Malpezzi,L.；Lazzari,P.；Manca,I.；Greig,I.R.；Sani,M.；Zanda,M.Org.Biomol.Chem.2013,11,2273.
(7)Singh,R.；Ghosh,S.K.Tetrahedron:Asymmetry,2014,25,57.d.Streinz,L.；Koutek,B.；Saman,D.Synlett,2001,809.
(8)Dentel,H.；Chataigner,I.；Lohier,J.-F.；Gulea,M.Tetrahedron,2012,68,2326.
(9)Yin,Y.；Wu,M.；Zubcevic,L.；Borschel,W.F.；Lander,G.C.；Lee,S.-Y.Science,2018,359,237.
(10)Shirai,T.；Kumihashi,K.；Sakasai,M.Kusuoku,H.；Shibuya,Y.；Ohuchi,A.ACS Med.Chem.Lett.2017,8,715.
(11)Kweka,E.J.,et al.,Protective efficacy of menthol propylene glycolcarbonate compared to N,N-diethyl-methylbenzamide against mosquito bites inNorthern Tanzania,Parasites&Vectors,5:189(2012)
(12)Hansen Solubility Parameters in Practice,available at https:// www.hansen-solubility.com/HSPiP/.
(13)“Synthesis of Menthol Glycinates and Their Potential as CoolingAgents.”Klumpp,D.A.；Sobel,R.M.；Osei-Badu,B.；Liveras,Z.；Klumpp,R.A.；Kokkinidou,S.G.；Stentzel,M.R.ACS Omega,2020,5,4043-4049(doi.org/10.1021/acsomega.9b03624).

Claims (23)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0003573532240000011
其中R1和R2独立地选自：H、烷基以及R1与R2与它们所连接的N原子共同形成一个4至8元环，
R1和R2各自含有最多20个碳原子，以及
条件是所述化合物不是N,N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N,N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯或N,N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯。
2.一种在口腔中提供清凉感的方法，包括：口服施用清凉剂，其中所述清凉剂是式(I)的化合物：
Figure FDA0003573532240000012
R1和R2独立地选自：H、烷基以及R1与R2与它们所连接的N原子共同形成一个4至8元环，以及
R1和R2各自含有最多20个碳原子。
3.一种驱虫剂，其包含：式(I)的化合物，
Figure FDA0003573532240000021
以及溶剂或载体，
其中R1和R2独立地选自：H、烷基以及R1与R2与它们所连接的N原子共同形成一个4至8元环，以及
R1和R2各自含有最多20个碳原子。
4.一种口腔卫生产品或一种可食用产品，其包含：式(I)的化合物
Figure FDA0003573532240000022
以及溶剂或载体，
其中R1和R2独立地选自：H、烷基以及R1与R2与它们所连接的N原子共同形成一个4至8元环，以及
R1和R2各自含有最多20个碳原子。
5.式(II)的化合物：
Figure FDA0003573532240000023
或式(III)的化合物：
Figure FDA0003573532240000031
其中R1和R2独立地选自：H、烷基以及R1与R2与它们所连接的N原子共同形成一个4至8元环，
R1和R2各自含有最多20个碳原子，以及
L为亚烷基、亚芳基、-(CH2)X-(OCH2CH2)nO-(CH2)X-，其中x和n独立地为1至10且x+n最多为10，
或
Figure FDA0003573532240000032
其中R1和R2各自独立地选自H和OH，并且a和b独立地为0、1、2或3，其中L基团具有最多20个碳原子。
6.一种制备甘氨酸薄荷醇酯的方法，包括：
使薄荷醇与溴代乙酰溴或氯代乙酰氯反应形成酯，
分离出所述酯，以及
使所述酯和胺反应形成所述甘氨酸薄荷醇酯。
7.前述权利要求中任一项的化合物、驱虫剂、产品或方法，其中R1和R2中的至少一个是取代的烷基。
8.前述权利要求中任一项的化合物、驱虫剂、产品或方法，其中所述取代的烷基是包含选自如下成员的基团：芳基基团、醚基团和胺基团。
9.前述权利要求中任一项的化合物、驱虫剂、产品或方法，其中R1和R2中的至少一个是3-6个碳原子的烷基基团。
10.前述权利要求中任一项的化合物、驱虫剂、产品或方法，其中R1和R2中的至少一个是丙基基团。
11.前述权利要求中任一项的化合物、驱虫剂、产品或方法，其中R1选自：甲基基团、乙基基团和氢原子。
12.前述权利要求中任一项的化合物、驱虫剂、产品或方法，其中R1包含至少一个选自以下的基团：哌啶和吡啶。
13.前述权利要求中任一项的化合物、驱虫剂、产品或方法，其中R1和R2以及它们所连接的N原子形成哌啶环或吡咯烷环。
14.前述权利要求中任一项的化合物、驱虫剂、产品或方法，其中R1和R2都包含3-6个碳原子的烷基基团。
15.前述权利要求中任一项的化合物、驱虫剂、产品或方法，其中所述清凉剂以选自以下的形式提供：糖果、口香糖、饮料、漱口水和牙膏。
16.一种驱虫的方法，包括：施用前述权利要求中任一项的化合物、产品或驱虫剂。
17.一种护肤霜或剃须凝胶，其包含：前述权利要求中任一项的化合物或产品，以及载体。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述薄荷醇与所述溴代乙酰溴反应。
19.前述权利要求中任一项的化合物、驱虫剂、产品或方法，其中L选自亚甲基、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)(CH)(CH3)和(CH2)(CH2)(CH)(CH3)。
20.一种在口腔中提供清凉感的方法，包括：口服施用清凉剂，其中所述清凉剂是前述权利要求中任一项的化合物或产品。
21.一种驱虫剂，包括：前述权利要求中任一项的化合物、产品或驱虫剂，以及载体。
22.一种口腔卫生产品或可食用产品，包括：前述权利要求中任一项的化合物或产品。
23.前述权利要求中任一项所述的方法，包括：
使薄荷醇与溴代乙酰溴或氯代乙酰氯反应形成酯，
分离出所述酯，以及
使所述酯和胺反应形成所述甘氨酸薄荷醇酯。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115872881A (zh) * 2022-11-14 2023-03-31 云南中烟工业有限责任公司 一种薄荷醇胺类化合物的合成方法及其在卷烟中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040028714A1 (en) * 2000-08-24 2004-02-12 Philippe Blondeau Composition having insect repellent characteristics
JP2005041783A (ja) * 2003-07-22 2005-02-17 Osaka Organic Chem Ind Ltd 清涼剤
CN1678791A (zh) * 2002-08-27 2005-10-05 西巴特殊化学品控股有限公司 释放生物活性物质的方法
CN1915966A (zh) * 2006-06-01 2007-02-21 汕头大学 新型薄荷醇衍生物及其制备方法和应用
CN103508911A (zh) * 2013-09-12 2014-01-15 济南诚汇双达化工有限公司 一种消杀剂的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040028714A1 (en) * 2000-08-24 2004-02-12 Philippe Blondeau Composition having insect repellent characteristics
CN1678791A (zh) * 2002-08-27 2005-10-05 西巴特殊化学品控股有限公司 释放生物活性物质的方法
JP2005041783A (ja) * 2003-07-22 2005-02-17 Osaka Organic Chem Ind Ltd 清涼剤
CN1915966A (zh) * 2006-06-01 2007-02-21 汕头大学 新型薄荷醇衍生物及其制备方法和应用
CN103508911A (zh) * 2013-09-12 2014-01-15 济南诚汇双达化工有限公司 一种消杀剂的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARIIA NESTERKINA ET AL: "Repellent Activity of monoterpenoid esters with neurotrnasmitter amino acids against yellow fever mosquito, Aedes aegypti", 《OPEN CHEMISTRY》, vol. 16, pages 95 - 98 *
T.S. RAIKOVA ET AL: "SYNTHESIS AND STRUCTURE OF AMINO ESTERS OF MENTHOL", CHEMISTRY OF NATURAL COMPOUNDS, pages 528 *
杨凯 等: "薄荷醇酯香料的合成研究进展", 《化学通报》, vol. 76, no. 12, pages 1 - 2 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115872881A (zh) * 2022-11-14 2023-03-31 云南中烟工业有限责任公司 一种薄荷醇胺类化合物的合成方法及其在卷烟中的应用

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