CN115872881A - 一种薄荷醇胺类化合物的合成方法及其在卷烟中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种薄荷醇胺类化合物的合成方法及其在卷烟中的应用，在空气环境下，将薄荷醇和溴乙酰溴放入反应容器中，加入第一添加剂，在第一溶剂下进行第一步反应，然后加入胺类衍生物和第二添加剂，在第二反应溶剂下进行反应，制备得到薄荷醇胺类化合物，其反应式为：
本发明所制备的薄荷醇胺化合物作为一种常见的生物活性分子结构，具有广泛的生物学特性，包括抗菌、抗炎以及抗病毒等活性。尤其是，本发明制备的薄荷醇胺化合物更具有促进渗透作用，促进药物的经皮渗透，对皮肤无刺激性和无毒性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种方法简易，反应条件温和的薄荷醇胺类化合物的一锅法制备方法。
背景技术
薄荷醇(又称L-薄荷醇)是一种具有显著生物学特性的简单的环状单萜醇，薄荷醇是薄荷属植物油中重要的精油成分，L-薄荷醇和富含薄荷醇的薄荷油具有多种生物学特性，包括抗菌、抗真菌、麻醉和渗透增强作用，以及化学预防和免疫调节作用。薄荷醇的主要效果之一是咀嚼、吸入或涂抹在皮肤上时产生的凉爽感。在传统医学中用于治疗包括感染在内的各种疾病，目前，薄荷醇已被广泛应用于从制药和化妆品工业到烟草和食品工业的各个领域。
胺类物质广泛存在于生物界，具有极重要的生理活性和生物活性，如蛋白质、核酸、许多激素、抗生素和生物碱等都是胺的衍生物，临床上使用的大多数药物也是胺或者胺的衍生物，而掌握胺的性质和合成方法是研究这些复杂天然产物及更好地维护人类健康的前提。
因此，开发一种薄荷醇胺类化合物的合成方法具有重要的实用价值。目前有关构建该类化合物的合成方法较少。例如可以在强碱(如KOH,NaOH等)的碱性环境中，薄荷醇与胺类化合物发生反应，通常先由薄荷醇在强碱性条件下,在适当的溶剂中(常用醇或醚作溶剂)形成对应的盐，然后再进行后处理，最后与胺类衍生物应形成薄荷醇胺类化合物；亦或者在重金属盐或过度金属的作用下合成制备薄荷醇胺类化合物。综上所述，现在合成薄荷醇胺类化合物需要强碱或贵重金属盐催化，而这些重金属盐及强碱对生态环境会产生污染，后处理较为繁琐，底物范围有限，且合成策略原子经济性往往不高。这些缺点不符合绿色合成的理念且很难适应工业化生产的要求。
为了解决以上问题，提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在温和条件下，一种由薄荷醇、溴乙酰溴和胺类衍生物参与的多组分一锅法制备薄荷醇胺类化合物的方法。该方法条件温和，无过渡金属，利用廉价原料高效制备薄荷醇胺类化合物。为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
以薄荷醇、溴乙酰溴和胺类衍生物为反应原料，在无机金属盐Na2CO3、Na2SO4参与条件下，多组分一锅法得到薄荷醇胺衍生物。
具体的合成方法为：在空气环境下，将薄荷醇和溴乙酰溴放入反应容器中，加入第一添加剂，在第一溶剂下进行第一步反应，然后加入胺类衍生物和第二添加剂，在第二反应溶剂下进行反应，制备得到薄荷醇胺类化合物，其反应式为：
优选地，第一步反应进行4小时后，继续添加第二步反应物，升温反应6小时后，进行后处理。
优选地，所述薄荷醇胺类化合物包括2-异丙基-5-甲基环己基丙基甘氨酸、2-异丙基-5-甲基环己基戊基甘氨酸、2-异丙基-5-甲基环己基环丁基甘氨酸、2-异丙基-5-甲基环己基环庚基甘氨酸、2-异丙基-5-甲基环己基N-甲基-N-苯基甘氨酸或者3-((2-((2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-氧乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
优选地，所述胺类衍生物为丙胺、戊胺和N-甲基苯胺各类胺类化合物。
优选地，所述所述第一添加剂和所述第二添加剂为无机盐，其中所述第一添加剂为Na2CO3，所述第二添加剂为Na2CO3和Na2SO4。
优选地，所述第一反应溶剂为二氯甲烷，第二反应溶剂为四氢呋喃。
优选地，所述薄荷醇、溴乙酰溴、胺类衍生物的摩尔比为1:0.5:5～1:2:5。
优选地，所述第一步反应温度为10-50℃，反应时间2～5小时，第二步反应温度为50-100℃，反应时间4～10小时。
本发明第二方面提供一种本发明第一方面所述的合成方法制备的薄荷醇胺类化合物的在卷烟中的应用，将其作为添加剂添加于卷烟中，以丰富香气量，增加润感，改善烟气柔和度。具体的，将产物溶于食品级乙醇，按照烟丝比重的一定比例添加到烟丝中，制成卷烟。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了一种绿色、经济实用的薄荷醇胺类化合物合成方法。该方法在无机金属盐Na2CO3、Na2SO4参与的条件下，薄荷醇、溴乙酰溴和胺类衍生物为原料多组分一锅法制备。该方法条件温和，无过渡金属，利用廉价原料高效制备薄荷醇胺类化合物。本发明方法绿色、新颖，具有良好的底物适应性。
2、将本发明合成的薄荷醇胺类化合物作为添加剂添加于卷烟中，可以丰富香气量，增加润感，改善烟气柔和度。
附图说明
图1为本发明的反应通式其中胺类化合物的通式为RNH2，R为烷基等取代基。
具体实施方式
下列实施例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不局限于此。以下实施例中的反应通式为：
实施例1：
将DL-薄荷醇(1.0eq)溶解于5mLDCM中，再添加Na2CO3,待溶液冷却至0℃，缓慢滴加溴乙酰溴(1.0eq),移除冷浴反应器，室温下反应4h，真空减压浓缩得粗产物。将粗产物溶于5mlTHF中，添加丙胺(1.5eq),然后添加无水Na2CO3(2.5eq)和无水Na2SO4，70℃回流6h，反应结束后，将溶液进行过滤去除无水Na2SO4，用EtOAc(3×10ml)萃取三次后，无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，用硅胶色谱柱分离(石油醚/乙酸乙酯)得到无色油状目标产物。
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将得到的产物溶于食品级乙醇，按照烟丝比重的0.0001％-1％的比例添加到烟丝中，制成加热卷烟，经过评吸发现，与对照比较，该化合物可以丰富香气量，增加润感，改善烟气柔和度。
实施例2：
将DL-薄荷醇(1.0eq)溶解于5mLDCM中，再添加Na2CO3,待溶液冷却至0℃，缓慢滴加溴乙酰溴(1.0eq),移除冷浴反应器，室温下反应4h，真空减压浓缩得粗产物。将粗产物溶于5mlTHF中，添加戊胺(1.5eq),然后添加无水Na2CO3(2.5eq)和无水Na2SO4，70℃回流6h，反应结束后，将溶液进行过滤去除无水Na2SO4，用EtOAc(3×10ml)萃取三次后，无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，用硅胶色谱柱分离(石油醚/乙酸乙酯)得到无色油状目标产物。
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将得到的产物溶于食品级乙醇，按照烟丝比重的0.0001％-2％的比例添加到烟丝中，制成传统卷烟，经过评吸发现，与对照比较，该化合物可以增加香气，改善抽吸品质，略有清凉的味道。
实施例3：
将DL-薄荷醇(1.0eq)溶解于5mLDCM中，再添加Na2CO3,待溶液冷却至0℃，缓慢滴加溴乙酰溴(1.0eq),移除冷浴反应器，室温下反应4h，真空减压浓缩得粗产物。将粗产物溶于5mlTHF中，添加环丁胺(1.5eq),然后添加无水Na2CO3(2.5eq)和无水Na2SO4，70℃回流6h，反应结束后，将溶液进行过滤去除无水Na2SO4，用EtOAc(3×10ml)萃取三次后，无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，用硅胶色谱柱分离(石油醚/乙酸乙酯)得到无色油状目标产物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ4.73(td,J＝10.88Hz,4.36Hz,1H),3.53(S,3H),2.06-1.80(m,5H),1.71-1.57(m,4H),1.51-1.26(m,4H),1.07-0.96(m,2H),0.90(t,J＝6.4Hz,7H),0.76(d,J＝6.96Hz,3H)；
13CNMR(101MHz,CDCl3)：δ170.84,74.29,57.00,51.02,46.94,34.19,31.37,30.30,27.88,26.27,23.36,22.02,20.76,20.76,16.27；
MS:m/z,found:267.2198.
将得到的产物溶于食品级乙醇，按照烟丝比重的0.0001％-2％的比例添加到烟丝中，制成传统卷烟，经过评吸发现，与对照比较，该化合物可以增加润感，改善抽吸品质。
实施例4：
将DL-薄荷醇(1.0eq)溶解于5mLDCM中，再添加Na2CO3,待溶液冷却至0℃，缓慢滴加溴乙酰溴(1.0eq),移除冷浴反应器，室温下反应4h，真空减压浓缩得粗产物。将粗产物溶于5mlTHF中，添加环庚胺(1.5eq),然后添加无水Na2CO3(2.5eq)和无水Na2SO4，70℃回流6h，反应结束后，将溶液进行过滤去除无水Na2SO4，用EtOAc(3×10ml)萃取三次后，无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，用硅胶色谱柱分离(石油醚/乙酸乙酯)得到无色油状目标产物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ4.73(td,J＝10.88Hz,4.36Hz,1H),3.50(S,2H),2.06-1.98(m,2H),1.91-1.85(m,2H),1.70-1.66(m,4H),1.54-1.35(m,7H),1.29-1.25(m,1H),1.11-0.96(m,3H),0.92-0.76(m,13H)；
13CNMR(101MHz,CDCl3)：δ171.84,74.22,63.35,60.40,52.73,46.99,40.87,34.23,31.66,31.38,27.74,26.23,25.14,23.35,22.03,20.80,16.27,14.20.
MS:m/z,found:309.2668.
将得到的产物溶于食品级乙醇，按照烟丝比重的0.001％-1％的比例添加到卷烟纸中，制成传统卷烟，经过评吸发现，与对照比较，该化合物可以增加烟气香气量，改善烟气润感和柔和感。
实施例5：
将DL-薄荷醇(1.0eq)溶解于5mLDCM中，再添加Na2CO3,待溶液冷却至0℃，缓慢滴加溴乙酰溴(1.0eq),移除冷浴反应器，室温下反应4h，真空减压浓缩得粗产物。将粗产物溶于5mlTHF中，添加N-甲基苯胺(1.5eq),然后添加无水Na2CO3(2.5eq)和无水Na2SO4，70℃回流6h，反应结束后，将溶液进行过滤去除无水Na2SO4，用EtOAc(3×10ml)萃取三次后，无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，用硅胶色谱柱分离(石油醚/乙酸乙酯)得到淡褐色油状目标产物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.28-7.23(m,2H),6.76(t,J＝7.28Hz,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,2H),4.70(td,J＝10.88Hz,4.40Hz,1H),4.07(q,J＝30.72Hz,18.04Hz,2H),3.09(S,3H),2.01-1.96(m,1H),1.69-1.63(m,3H),1.51-1.42(m,1H),1.35-1.28(m,1H),1.05-0.99(m,1H),0.91(d,J＝6.52Hz,4H),0.83(d,J＝7.04Hz,4H),0.68(d,J＝6.96Hz,3H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)：δ170.89,148.91,129.14,129.14,117.25,112.28,112.28,74.97,54.91,46.93,40.81,39.77,34.15,31.36,25.96,23.15,22.01,20.81,16.02.
MS:m/z,found:303.2198.
将得到的产物溶于食品级乙醇，按照烟丝比重的0.0005％-3％的比例添加到烟丝中，制成传统卷烟，经过评吸发现，与对照比较，该化合物可以增加烟气香气量，增加烟气润感，改善舒适度。
实施例6：
将DL-薄荷醇(1.0eq)溶解于5mLDCM中，再添加Na2CO3,待溶液冷却至0℃，缓慢滴加溴乙酰溴(1.0eq),移除冷浴反应器，室温下反应4h，真空减压浓缩得粗产物。将粗产物溶于5mlTHF中，添加1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺(1.5eq),然后添加无水Na2CO3(2.5eq)和无水Na2SO4，70℃回流6h，反应结束后，将溶液进行过滤去除无水Na2SO4，用EtOAc(3×10ml)萃取三次后，无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，用硅胶色谱柱分离(石油醚/乙酸乙酯)得到无色油状目标产物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ4.74(td,J＝9.64Hz,3.16Hz,1H),4.74(td,J＝9.64Hz,3.16Hz,1H),3.98-3.86(m,2H),3.62-3.56(m,2H),2.28-1.59(m,7H),1.51-1.26(m,11H),1.08-0.89(m,3H),0.81(t,J＝6.24Hz,7H),0.76(d,J＝6.96Hz,3H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)：δ170.48,156.26,125.53,79.50,74.81,46.92,46.92,40.89,34.14,31.39,30.31,28.38,28.38,28.38,26.37,23.36,22.02,20.76,20.76,16.29.
MS:m/z,found:368.2675.
将得到的产物溶于食品级乙醇，按照烟丝比重的0.0002％-2％的比例添加到烟丝中，制成传统卷烟，经过评吸发现，与对照比较，该化合物可以增加烟气香气量，增加润感，烟气更舒适。
Claims (9)
1.一种薄荷醇胺类化合物的合成方法，其特征在于，在空气环境下，将薄荷醇和溴乙酰溴放入反应容器中，加入第一添加剂，在第一溶剂下进行第一步反应，然后加入胺类衍生物和第二添加剂，在第二反应溶剂下进行反应，制备得到薄荷醇胺类化合物，其反应式为：
2.根据权利要求1所述的薄荷醇胺类化合物的合成方法，其特征在于，第一步反应进行4小时后，继续添加第二步反应物，升温反应6小时后，进行后处理。
3.根据权利要求1所述的薄荷醇胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述薄荷醇胺类化合物包括2-异丙基-5-甲基环己基丙基甘氨酸、2-异丙基-5-甲基环己基戊基甘氨酸、2-异丙基-5-甲基环己基环丁基甘氨酸、2-异丙基-5-甲基环己基环庚基甘氨酸、2-异丙基-5-甲基环己基N-甲基-N-苯基甘氨酸或者3-((2-((2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-氧乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
4.根据权利要求1所述的薄荷醇胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述胺类衍生物为丙胺、戊胺和N-甲基苯胺。
5.根据权利要求1所述的薄荷醇胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述所述第一添加剂和所述第二添加剂为无机盐，其中所述第一添加剂为Na2CO3，所述第二添加剂为Na2CO3和Na2SO4。
6.根据权利要求1所述的薄荷醇胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述第一反应溶剂为二氯甲烷，第二反应溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的薄荷醇胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述薄荷醇、溴乙酰溴、胺类衍生物的摩尔比为1:0.5:5～1:2:5。
8.根据权利要求1所述的薄荷醇胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述第一步反应温度为10～50℃，反应时间2～5小时，第二步反应温度为50～100℃，反应时间4～10小时。
9.一种权利要求1-8任一项所述的合成方法制备的薄荷醇胺类化合物的在卷烟中的应用，其特征在于，将其作为添加剂添加于卷烟中，以丰富香气量，增加润感，改善烟气柔和度。
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