CN1217919C

CN1217919C - N，n－二甲基甘氨酸（e）－3，7－二甲基－2，6－辛二烯酯作为透皮剂的应用

Info

Publication number: CN1217919C
Application number: CN 03113867
Authority: CN
Inventors: 李伟杰; 许遵乐; 汪波
Original assignee: National Sun Yat Sen University
Current assignee: Sun Yat Sen University; National Sun Yat Sen University
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2003-03-07
Publication date: 2005-09-07
Anticipated expiration: 2023-03-07
Also published as: CN1435407A

Abstract

本发明涉及一种新的化合物N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯(DGDOE)及其应用。该化合物分子式：C₁₄H₂₅NO₂，分子量：239，是无色或淡黄色液体，沸程为133～135℃/133Pa，结构式如式I所示。其合成方法是：以香叶醇与氯乙酰氯在无溶剂条件下室温搅拌反应0.5～3小时制得氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯，再与过量的二甲胺水溶液室温反应0.5～3小时合成DGDOE，总产率可达95%。该化合物可作为一种透皮剂，可用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强药物对皮肤的渗透吸收作用，增强药效；还可用于植物营养液中，增强植物对营养液的吸收。对比研究表明：DGDOE促进消炎痛、扑热息痛经裸鼠皮吸收的药效均比Azone、DDAA强。

Description

N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基 -2，6-辛二烯酯作为透皮剂的应用

技术领域

本发明涉及一种新的化合物N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯及其制备方法和应用。

背景技术

N，N-二取代甘氨酸酯是一类新型皮肤渗透促进剂。经对药物消炎痛渗透蛇皮的促进作用对照实验表明：N，N-二甲基甘氨酸酯促进消炎痛经皮吸收药效是Azone的数倍，且均能被生物降解代谢；其中N，N-二甲基甘氨酸癸酯(decyl N，N-dimethylamino acetate，简称DDAA)促进消炎痛经皮吸收药效最强，是Azone的3.8倍。N，N-二甲基甘氨酸月桂酯对碱性药物可乐定、酸性药物消炎痛、5-FU的经皮吸收促进作用研究结果表明，消炎痛解离型中渗入透皮剂比未渗入透皮剂的药物吸收量增大24倍；可乐定解离型和非离子型的均增大11倍；亲水性药物5-FU，则增大20多倍。该类化合物可应用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强药物对皮肤的渗透吸收作用，增强药效；也可应用于植物营养液中，增强植物对营养液的吸收。有广泛的应用前景。

US4980378号专利公开了(CH₃)₂NCH₂CO₂(CH₂)_nCH₃(n＝5、7、9、11、13)的合成方法。其方法是：氯乙酰氯与高级脂肪醇在三乙胺和无水氯仿存在下室温反应16小时，制得氯乙酸酯，然后与过量二甲胺乙醚溶液反应获得N，N-二甲基甘氨酸酯，产率为72％～94％。其缺点是第1步反应用氯仿作溶剂，三乙胺作缚酸剂，反应时间较长；第2步反应用1mol/L二甲胺的乙醚溶液，操作不安全，难以工业化。我们的研究表明，氯仿不利于氯乙酰氯与高级脂肪醇在室温下的酰化反应，且氯仿毒性大；三乙胺虽起缚酸剂的作用，但反而使酰化反应时间增加。

CN1091122改进了N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成方法。该方法是：在无溶剂或甲苯为溶剂下，氯乙酰氯与1-癸醇采用固-液相转移催化法反应4h～10h合成氯乙酸癸酯，然后与过量二甲胺气体反应2h获得N，N-二甲基甘氨酸癸酯，产率为80.8％～86.1％。其缺点是合成反应成本增加，操作繁琐。表现在：第1步反应用TBAI或PEG-400作相转移催化剂，将1-癸醇、碱和催化剂的混合物加热先搅成糊状，冷却至室温后才滴入氯乙酰氯进行酰化反应；催化剂TBAI比较贵，PEG-400作相转移催化剂，反应时间偏长；第2步反应将二甲胺气体通入用冰盐浴冷却的反应体系中，需增加二甲胺气体发生和传送装置，且要用甲苯作溶剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有透皮活性的化合物及其制备方法；以及该化合物在制备药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂以及植物营养液中的应用。

本发明所提供的新化合物名称为N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯，其英文名为：N，N-dimethylglycine(E)-3，7-dimethyl-2，6-octadienyl ester(简写为DGDOE)、N，N-dimethylglycine geranyl ester或geranyl N，N-dimethylamino acetate；分子式：C₁₄H₂₅NO₂；分子量：239；沸程：133～135℃/133Pa；是无色或淡黄色液体；结构式如式I所示：

本发明的化合物N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成路线为：

其合成方法的工艺步骤为：

(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成：在室温下，香叶醇中滴入氯乙酰氯进行酰化反应。香叶醇和氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.3，最好为1∶1.1，酰化反应时间为0.5～3小时，酰化反应后，反应液用饱和NaHCO₃溶液中和，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥、减压蒸馏，制得氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯；

(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成：氯乙酸(＝E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯中加入过量33％二甲胺水溶液，在室温下搅拌反应0.5～3小时，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥、减压蒸馏，制得N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯。氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯和二甲胺的摩尔比一般为1∶2.0～2.5。

本发明的合成方法，原料简单易得，不使用催化剂和有毒害的有机溶剂，反应条件温和，反应时间短，产品纯度高，产率高，操作便捷安全，经济实用。

本发明经试验证明，本发明的化合物N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯可作为一种透皮剂。在含4％消炎痛或扑热息痛软膏中渗入2.5％DGDOE，与渗入2.5％DDAA、Azone及未渗入透皮剂(空白对照)的4％消炎痛或扑热息痛软膏，在平行条件下进行对比研究(见实施例4、5)表明：DGDOE促进消炎痛、扑热息痛经裸鼠皮吸收的药效均比Azone、DDAA强。因此DGDOE可应用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强药物对皮肤的渗透吸收作用，增强药效；也可应用于植物营养液中，增强植物对营养液的吸收。

具体实施方式

实施例1：发明所述化合物及其合成

(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成

在50ml三口瓶中，放置4.63g香叶醇，在室温下，边搅拌边滴入2.6ml氯乙酰氯，反应2h后，反应液用饱和NaHCO₃溶液中和，分出有机层。水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，常压蒸除溶剂，减压蒸馏收集143～145℃/133Pa馏分，得无色或淡黄色液体6.73g，产率为97.18％。产物经元素分析、IR谱测定，分析结果如下：

元素分析(计算值/测定值)(％)：C62.47/62.38，H8.30/8.46

IR谱(KBr涂膜cm^-1)：3079(C＝C-H)；2963，2927(CH)；1761，1739(C＝O)；1642(C＝C)；1457，1379，1308(CH₃)；1176(C-O-C)；1048(C-O)；573(C-Cl)

(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成

在50毫升的三口瓶中，放置6.92g氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯，加入10.2ml33％二甲胺水溶液，在室温下搅拌反应1小时，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏收集133～135℃/133Pa馏分，得无色或淡黄色液体7.01g，产率为97.65％。产物经元素分析、IR谱、HNMR谱和MS谱测定。分析结果如下：

元素分析(计算值/测定值)(％)：C70.25/70.29，H10.53/10.60，N5.85/5.88

IR谱(KBr涂膜cm^-1)：2931，2929，2774(CH)；1747(C＝O)；1669(C＝C)；1451，1379(CH₃)；1283(C-N)；1241，1194，1158(C-O-C)；1063(C-O)

HNMR谱(溶剂CDCl₃，TMS内标，ppm)：1.608[a-3H(s)]，1.680[b-3H(s)]，1.726[f-3H(s)]，2.044[d-2H(t)，J＝5.5Hz]，2.093[e-2H(t)，J＝6.5～7.0Hz]，2.351[j-6H(s)]，3.160[i-2H(t)，J＝3.5～6.5Hz]，4.121[h-1H(q)，⁵J＝7.0～7.5Hz]，4.632[h-1H(dd)，³J＝16～16.5Hz，⁷J＝7.0～7.5Hz]，5.094[c-1H(m)]，5.361[g-1H(m)]

MS谱(ESI)：240(M+H⁺，100％)

实施例2：发明所述化合物及其合成

(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成

氯乙酰氯的用量为2.4ml，其它条件和实验操作同实施例1，产率为93.45％。

(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成

33％二甲胺水溶液的用量为8.2ml，其它条件和实验操作同实施例1，产率为92.13％。

实施例3：发明所述化合物及其合成

(1).氯乙酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成

反应时间为1小时，其它条件和实验操作同实施例1，产率为85.58％。

(2).N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯的合成

反应时间为0.5小时，其它条件和实验操作同实施例1，产率为82.96％。

实施例4：发明所述化合物的体外试验

(1).消炎痛标准曲线

称取35mg消炎痛，将其溶于95％乙醇中，并移入100ml容量瓶里，加乙醇至刻度。取1ml稀释至10ml，取2.5ml加等量乙醇，同法反复稀释后于320nm处测定吸光度A，得回归方程：C(mg/ml)＝0.018A+0.2，r＝0.9998。

(2).2.5％消炎痛软膏调配

消炎痛3.0g，硬脂酸21.6g，三乙醇胺1.2g，蜂蜡3.6g，甘油7.2ml，蒸馏水86.4ml，按软膏调制法制成雪花膏状软膏。取消炎痛软膏4等份，其中3份分别加入2.5％的透皮剂DGDOE、DDAA或Azone，余下一份为空白对照。调匀后供实验用。

(3).离体裸鼠皮制备

取健康裸鼠拉颈处死后用冷生理盐水洗净全身，然后从腹中线旁剪开皮肤，用长度为5cm、横截面积为1.3cm²的试管头，垂直套住体表皮肤，用小橡皮圈将皮肤固定在试管头上，再沿橡皮圈剪断皮肤，修剪整齐并除去脂肪块，洗净后分别向管内加入等量含透皮剂的消炎痛软膏，未渗入透皮剂的消炎痛软膏作空白对照组。加软膏后同时放入扩散池，于37±0.5℃保温。

(4).体外药物透皮吸收试验

实验装置及操作方法按文献方法^[1、2]进行[1.张楠森等，中国医药工业杂志1990；21(3)：113。2.安彩贤等，中国医药工业杂志1991；22(2)：67]。定时抽取接受液进行5次含量测定；消炎痛接受液于320nm处测定吸光度A，求出累积透过量C(mg/100ml)，四批实验结果求平均值，结果见表1。结果表明：DGDOE促进消炎痛的经皮吸收作用均比DDAA、Azone强，且无时滞。

表1.消炎痛单位面积累积透过量C(mg/100ml)

时间(min)	30	60	90	270	330
时间(min)	30	60	90	270	330	空白对照AzoneDDAADGDOE	20.001±0.81220.005±0.80120.009±0.71220.014±0.556	20.002±0.80820.006±0.75520.011±0.65820.022±0.508	20.003±0.80520.007±0.67320.014±0.58620.025±0.412	20.015±0.60120.025±0.68020.047±0.52620.068±0.425	20.022±0.40820.036±0.53120.067±0.50320.097±0.389

实施例5：发明所述化合物的体外试验

(1).扑热息痛标准曲线

扑热息痛的用量为35mg，配制溶液方法同实施例4，在257nm处测定吸光度A，得回归方程：C(mg/ml)＝0.243A-0.001，r＝0.9998。

(2).2.5％扑热息痛软膏调配

扑热息痛的用量为3.0g，其它物质的用量和调配方法同实施例4。取扑热息痛软膏4等份，其中3份分别加入2.5％的透皮剂DGDOE、DDAA或Azone，余下一份为空白对照。调匀后供实验用。

(3).离体裸鼠皮制备

同实施例4。

(4).体外药物透皮吸收试验

实验操作同实施例4。定时抽取接受液进行7次含量测定，扑热息痛接受液于257nm处测定吸光度A，求出累积透过量C(mg/100ml)，四批实验结果求平均值，结果见表2。结果表明：DGDOE能显著地促进扑热息痛的经皮吸收，且时滞短(DGDOE、DDAA的时滞约为1小时，Azone约为5.5小时)；经5.5～6.5小时后，其促进扑热息痛的经皮吸收作用比DDAA强，比Azone强2倍以上。

表2.扑热息痛单位面积累积透过量C(mg/100ml)

时间(min) 30	60	90	120	270	330	390
时间(min) 30	60	90	120	270	330	390	空白对照 1.607±0.064Azone 0.707±0.025DDAA 0.926±0.028DGDOE 1.339±0.041	3.065±0.1212.627±0.0924.547±0.1363.453±0.104	5.397±0.1624.401±0.1327.268±0.1828.605±0.216	7.852±0.2746.734±0.20210.379±0.20814.607±0.366	12.712±0.38112.080±0.30217.183±0.25828.118±0.563	24.959±0.49827.001±0.54632.978±0.65755.188±0.729	27.583±0.41331.325±0.47138.081±0.57161.725±0.622

Claims

1.如式I所示的N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯化合物作为透皮剂的应用：

2.按照权利要求1所述的应用，其特征是所述的N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯化合物作为透皮剂在制备药品或化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂中的应用。

3.按照权利要求1所述的应用，其特征是所述的N，N-二甲基甘氨酸(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯化合物作为透皮剂在制备植物营养液中的应用。