CN1634104A - 灯盏花素缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及了一种以灯盏花素为主要药用成分的缓释制剂及制备工艺。本缓释胶囊包括了载药包衣微丸。其中制备1000粒缓释胶囊的原料与辅料的投料量为：灯盏花素124g，药用淀粉116g，微晶纤维素160g，缓释衣液的配制用量为：乙基纤维素(EC：RT－20)16g，羟丙基甲基纤维素(HPMC：RT－50)2g，聚乙二醇(PEG4000)1g，邻苯二甲酸二乙酯1g及80％乙醇溶液适量，制备时将灯盏花素粉及其它辅料混合均匀用蒸馏水制软材，过20目筛制粒，放于旋转床中，喷以湿润剂——蒸馏水，经旋转，滚圆，成丸后，置于流化床中，同时喷以缓释衣液，制得缓释微丸，装于1号空胶囊壳中。使得每粒胶囊含灯盏花素约为100mg，每日服用两次，每次两粒。

Description

灯盏花素缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种灯盏花素药用剂型，尤其涉及一种灯盏花素缓释胶囊及其制备方法。

技术背景

胶囊中活性成分灯盏花素是从云南特产药材短葶飞蓬属植物灯盏细辛(Erigeron breviscapusvaut，Hand Mazz)中提取精制得到的。经药理实验和临床使用证明，该药具有扩张微血管、改善微循环、降低血液粘稠度、抗血小板凝聚、促进纤溶、防栓溶栓、增加组织灌注量、清除自由基、降血糖、降血脂等作用。临床上用于治疗脑血栓，脑出血所致后遗症瘫痪及颅内外伤后遗症以及冠心病、心绞痛、心肌梗塞、高血脂病、视网膜静脉阻塞及微循环障碍。治疗预防这些疾病的灯盏花素的制剂主要分为注射剂和口服剂两大类。注射剂其特点在于避免药物“首过效应”。对吞咽困难的重症患者和必须立即控制病情方面必不可少。但对于长期的康复用药者，注射剂使用上极为不便，患者不能进行自我保健。口服制剂在康复治疗方面比注射剂优越。口服制剂目前主要有片剂、颗粒剂、胶囊剂。然而，在目前使用的口服制剂都存在给药次数频繁，患者用药依从性差，血药浓度波动大，药理效应随用药次数变化不利于疾病的治疗的情况。而本发明可以克服传统工艺制备的片剂难溶于水，溶出度差，生物利用度低的缺陷。

微丸是由药物和辅料组成的微小圆形实体，大小在几十至1500μm之间。根据不同的治疗要求，微丸可进一步制成片剂、混悬剂或胶囊供口服。从药效学角度看，微丸系将一次剂量的药物均匀分散在千百个微小圆形隔室(mul-ti-unit)内。由于药物与胃肠道表面有较大的接触面，吸收良好而对局部的刺激性较小；同时微丸与片剂不同，前者基本不受胃排空因素影响，故药物的吸收速度均匀，个体间生物利用度差异也较小。从制剂学角度看，微丸有粒径均匀，流动性好，不易压碎等优点，特别在微丸丸形表面包衣，制成定位、缓释或控释制剂，工艺简易可靠，可避免其他固体制剂如片剂等包衣不均匀，可能引起药物冲漏(dosedumping)等风险。

微丸的制法多种多样，国内大部分制丸采用包衣锅制丸工艺，且在制备缓释微丸时采用的丸芯普遍为亲水性材料如糖丸等。但此种丸芯制成的微丸，因长时间在消化液中通常会产生塌崩，从而严重影响释药行为。以疏水性材料微晶纤维素(MCC)制丸芯可避免此类问题发生。国外对于制丸过程的研究，目前主要集中在流化床制丸和挤出滚圆制丸方面，对于离心工艺制丸的报道较少。

发明内容

本研究采用疏水性材料微晶纤维素和淀粉作为塑形剂和黏合剂，以蒸馏水为湿润剂，在与药物混合后，一次性制备微丸，其丸形度和均匀度相当于以空白糖芯为丸核制备的载药微丸，但操作简单，时间缩短，提高了含药量。

本发明还提供了制备上述灯盏花素缓释胶囊的方法，该方法包括如下步骤：

1.载药微丸的制备：按配比取灯盏花素原料药、微晶纤维素、淀粉充分混合后，用水制成软材，20目筛制粒，颗粒作为微丸的丸核置于旋转床中，调节旋转床转速8～26转/分；同时调节喷液蠕动泵转速2～8转/分；以喷入蒸馏水进一步粘合，放大丸核，气源压力0.25兆帕；雾化压力0.2兆帕；气密封压力0.1兆帕；由于粒子磨损或碰撞产生的细粉被丸核粘附，以及丸核以一定速度随着容器旋转及丸核间相互磨擦，丸核表面棱角逐个被消除而形成球状丸芯，此为层积过程，是微丸成长的主要过程。待微丸增长至一定大小后，停止喷液，在此温度下进一步干燥，滚圆。并筛选30目～60目之间的微丸。

2.包衣液的制备：按缓释衣液组成配比取一定量的乙基纤维素及羟丙基甲基纤维素，分别用80％乙醇溶液充分溶胀，在含乙基纤维素的乙醇溶液中，加入熔融的PEG以及邻苯二酸二乙酯，完全混匀后，再加入羟丙基甲基纤维素乙醇溶液，共配制成含EC3％，HPMC0.3％，PEG4000 0.24％，邻苯二甲酸二乙酯0.15％的乙醇溶液，作为缓释衣液备用。

3.包缓释衣  将微丸置于流化床中，调节喷液蠕动泵转速1～2转/分；气源压力0.25兆帕；雾化压力0.2兆帕；气密封压力0.1兆帕；热风温度50～53℃，在上述条件下，于微丸表面喷以包衣液进行表面封闭。待包衣增重至4～5％后，停喷。

4.在55～60℃温度下，继续干燥半小时，即得到膜缓释小丸。

5.过筛，取30目～60目之间的微丸装于1号胶囊，即为灯盏花素缓释胶囊。

药物释放度主要通过控制微丸半径、衣层厚度、致孔剂含量来调节，按以上条件制备的缓释微囊在1小时、6小时、12小时的释放度分别为标示量(每粒胶囊含灯盏花素为100mg)的10％～20％；60％～80％；大于85％。

释放度测定方法

1.对照品溶液的配制

取野黄芩甙对照品适量，加磷酸盐缓冲液溶解，制成每1ml含0.103野黄芩苷对照品溶液，备用。

2.释放度测定时供试品溶液的制备与测定

取灯盏花素缓释颗粒适量，精密称定，按照溶出度测定一法即转篮法(中国药典2000版二部附录)，以磷酸盐缓冲液(PH＝6.8)600ml为溶剂，转速100转/分钟，温度37.2℃，依法操作，分别在1小时、6小时、10小时，各取溶液5ml，微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，并同时补充相同温度、相同体积的磷酸盐缓冲液。供试品溶液按以下HPLC色谱条件直接进样测定。

3.成品中野黄芩苷含量的测定

取同批灯盏花素缓释颗粒适量，在研钵中充分研细，取一定量于25ml容量瓶中，精密称定，加入磷酸盐缓冲液，超声30min后，用磷酸盐缓冲液定容至刻度，配制成0.507mg/ml的样品溶液，按以下HPLC色谱条件测定灯盏花素缓释颗粒中所含野黄芩苷的含量，并作为计算供试品溶液释放度的基准值。

4.计算公式

其中S_供试品为供试品溶液的峰面积；S_对照品为对照品溶液的峰面积；C_对照品为对照品溶液的配制浓度；M为溶出度试验中灯盏花素缓释颗粒的取量；A_成品为制剂成品灯盏花素缓释颗粒中应有的野黄芩苷的含量。

5.HPLC色谱条件

高效液相色谱仪系统

色谱柱：Symmetry C18  5μm

流动相：四氢呋喃-甲醇-0.2％磷酸(13∶13∶27)

检测波长：335nm；

流速：1.00ml/min；

进样量：10μl；

柱温：30℃。

具体实施方式：

实施例1：

(1)按大约制备1000粒缓释胶囊的投料量称取原料药灯盏花素124g，微晶纤维素188g，淀粉88g于混合机中混合。

(2)将灯盏花素、微晶纤维素、淀粉全部置于流化床中，按照操作参数表参数，喷入蒸馏水进行粘合，待微丸长至一定大小后停喷，并适当干燥。过筛，选取30目～60目之间的微丸。

(3)将载药微丸置于沸腾床中，按照操作参数表参数，于载药微丸表面喷缓释包衣液进行表面封闭。待包衣增重至4～5％后，停喷。在55～60℃温度下，继续干燥半小时，即得膜缓释小丸。

(4)经过筛，取30目～60目之间的微丸装于1号胶囊，即为灯盏花素缓释胶囊。

操作参数表：

	气源压力(兆帕)	雾化压力(兆帕)	气密封压力(兆帕)	热风温度(℃)	喷液速度(转/分)
						蒸馏水	0.25	0.2	0.1	/	2-8
包衣液	0.25	0.2	0.1	50-53	1-2

实施例2：

(1)按大约制备1000粒缓释胶囊的投料量称取原料药灯盏花素124g，微晶纤维素216g，淀粉60g于混合机中混合。

(2)以蒸馏水为润湿剂制备软材，过20目筛湿法制粒。将颗粒置于旋转床中，调节旋转床转速8～26转/分；按照操作参数表参数，喷入蒸馏水进行粘合，待微丸长至一定大小后停喷，并适当干燥。过筛，选取30目～60目之间的微丸。

(3)将载药微丸置于沸腾床中，按照操作参数表参数，于载药微丸表面喷缓释包衣液进行表面封闭。待包衣增重至4～5％后，停喷。在55～60℃温度下，继续干燥半小时，即得膜缓释小丸。

(4)经过筛，取30目～60目之间的微丸装于1号胶囊，即为灯盏花素缓释胶囊。

操作参数表：

	气源压力(兆帕)	雾化压力(兆帕)	气密封压力(兆帕)	热风温度(℃)	喷液速度(转/分)
						蒸馏水	0.25	0.2	0.1	/	2-8
包衣液	0.25	0.2	0.1	50-53	1-2

实施例3：

(1)按大约制备1000粒缓释胶囊的投料量称取原料药灯盏花素124g，微晶纤维素160g，淀粉116g于混合机中混合。

(2)以蒸馏水为润湿剂制备软材，过20目筛湿法制粒。将颗粒置于旋转床中，调节旋转床转速8～26转/分；按照操作参数表参数，喷入蒸馏水进行粘合，待微丸长至一定大小后停喷，并适当干燥。过筛，选取30目～60目之间的微丸。

(3)将载药微丸置于沸腾床中，按照操作参数表参数，于载药微丸表面喷缓释包衣液进行表面封闭。待包衣增重至4～5％后，停喷。在55～60℃温度下，继续干燥半小时，即得膜缓释小丸。经过筛，取30目～60目之间的微丸装于1号胶囊，即为灯盏花素缓释胶囊。

操作参数表：

	气源压力(兆帕)	雾化压力(兆帕)	气密封压力(兆帕)	热风温度(℃)	喷液速度(转/分)
						蒸馏水	0.25	0.2	0.1	/	2-8
包衣液	0.25	0.2	0.1	50-53	1-2

Claims (3)

1.一种灯盏花素缓释胶囊药用剂型，其特征在于：其填充物包括作为活性成分的灯盏花素、既作粘合剂又作赋型剂的微晶纤维素、淀粉，以及表面封闭用的包衣层，其包衣层由水不溶性材料乙基纤维素和亲水性羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇4000及增塑剂邻苯二甲酸二乙酯组成。

2.实施如权利要求1所述灯盏花素缓释胶囊的制备方法，该方法包括以下处方和步骤：

a处方(1000粒)

原料：灯盏花素124g

辅料：微晶纤维素160g           淀粉116g

包衣液：乙基纤维素16g          聚乙二醇1g

        羟丙基甲基纤维素2g     80％乙醇适量

        邻苯二甲酸二乙酯1g

b通过处方配比，以水为润湿剂，20目筛制粒。将颗粒置于旋转床中，一边逐渐放大，一边滚圆至微丸状，再于沸腾床中用包衣液对小丸进行封闭，形成具有缓释效果的膜控小丸，填装于1号胶囊。

3.按照权利要求2所述的制备方法，该方法按如下步骤进行：

(1)按比例称取原料药灯盏花素，微晶纤维素，淀粉于混合机中混合，以蒸馏水为润湿剂制备软材，过20目筛制粒。

(2)将颗粒置于旋转床中，调节旋转床转速8～26转/分；喷液蠕动泵转速2～8转/分；气源压力0.25兆帕；雾化压力0.2兆帕；气密封压力0.1兆帕；在此条件下，喷入蒸馏水进行粘合，待微丸长至一定大小后停喷，并适当干燥。过筛，选取30目～60目之间的微丸作为载药微丸。

(3)将载药微丸置于沸腾床中，调节喷液蠕动泵转速1～2转/分；气源压力0.25兆帕；雾化压力0.2兆帕；气密封压力0.1兆帕；热风温度50～53℃，在此条件下，于载药微丸表面喷缓释包衣液进行表面封闭。待包衣增重至一定量后，停喷。在55～60℃温度下，继续干燥半小时，即得膜缓释小丸。

(4)经过筛，取30目～60目之间的微丸装于1号胶囊，即为灯盏花素缓释胶囊。