CN1634098A - 达玛烷型皂苷人参低元醇衍生物的用途及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了达玛烷型皂苷人参低元醇衍生物的新用途及其制剂，即在治疗心脑血管疾病方面的应用；其特征在于从三七提取分离的人参二醇、人参三醇，分别经过合成为人参二醇葡萄糖苷、人参二醇琥珀酸钾、人参三醇葡萄糖苷、人参三醇琥珀酸钠，以上述半合成品为原料制备成片剂、水针剂、输液剂、粉针剂，进行药理实验，发现制剂在治疗心脑血管方面的新用途；药理实验表明，本发明的各组制剂在治疗心脑血管疾病中具有更好的作用。

Description

达玛烷型皂苷人参低元醇衍生物的用途及其制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及达玛烷型皂苷人参低元醇衍生物的用途及其制剂，即在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用和治疗心脑血管疾病的制剂。

技术背景

中药化学成分是其发挥药效作用的物质基础，它的深入研究是中药现代化的关键和核心；化学药的研究要从几千万个化合物中进行筛选，投入巨大，并且随着研究开发的深入，发现新的有生物活性的化合物越来越难，给投资者带来很大的风险，因此，国内外资深的专家将目光转向天然药物中寻找新的有活性的化合物，如找到新的化合物进行化学修饰，以提高其药效或降低其毒副作用，或改善其理化性能，使其更有利于人体吸收和药理作用的发挥，使的天然药物化学和合成化学得以交叉发展，使的药物开发发展到一个新的阶段；发现了新的化合物同时，只是发展了一个阶段，还要发现该化合物有那些药理作用，这是最主要的，从而可以扩展该化合物的应用，在新的药理作用中等于发明了一种新药。

三七是一种名贵中药，具有散瘀活血、消肿定痛的功效，用于止血、镇痛和跌打损伤。现代药理研究，三七中主要含有人参二醇、人参三醇等有效成分，根据文献报道，三七对心脑血管疾病具有很好的疗效，但并未指明在治疗心脑血管疾病方面会有着很好的药理作用的具体成分的纯化合物。

心脑血管病每年夺走1200万人的生命，接近世界人口死亡总数的1/4，成为人类健康的头号大敌，世界卫生组织(WHO)总干事中岛宏博士说：“在今天的世界上，心脑血管疾病比其他任何疾病杀死更多的人，并使千百万人致残。”尽管近30年来心脑血管病死亡率除东欧各国外的大多数国家都有不同程度的下降，但其仍是多数国家45岁以上男性第一位的死亡原因，在女性则是仅次于肿瘤的第二位死因，严重影响着人类的期望寿命和生存质量。随着社会老龄化和生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率和病死率日趋上升。根据最近的一项研究表明，在全球8个主要地区包括发达和发展中国家的调查显示，缺血性心脏病和脑血管疾病已成为主要的致死原因。如在美国，心血管疾病远超过癌症，占全部死亡的42％，成为主要死因。在我国，约有1.1亿人患有高血压、动脉硬化等心脑血管疾病，6000万人患有冠心病，7000万人患有脑梗塞或者脑溢血，40岁以上的人中，约有57％的人患有不同程度的心脑血管疾病。心脑血管疾病亦成为老年人常见多发病之一，尤其是脑血管疾病，患病率最高达491.8/10万人，明显高于西方国家。

申请号为93108189.0的专利发现了三七中的人参皂苷低元醇衍生物具有抗癌作用，但这些衍生物是否还有其它作用呢？显然这是值得深入研究的问题。

发明内容

基于上述原因，本发明通过对中药三七中的人参二醇、人参三醇为原料分别进行化学修饰的纯化合物人参二醇葡萄糖苷、人参二醇琥珀酸钾、人参三醇葡萄糖苷、人参三醇琥珀酸钠进行深入广泛的药理学研究，发现这些新的衍生物在治疗心脑血管疾病方面，具有很好的药理作用.

本发明目的在于提供达玛烷型皂苷人参低元醇衍生物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。

本发明目的还在于提供一种以达玛烷型皂苷人参低元醇衍生物为有效成分治疗心脑血管疾病的药物制剂。

本发明通过以下技术方案实现的。

一.工艺制法

1.原料药的制备

按照申请号93108189.0的专利提供的制备方法进行原料制备，分别得到人参二醇葡萄糖苷、人参二醇琥珀酸钾、人参三醇葡萄糖苷、人参三醇琥珀酸钠原料药(上述原料药经过沈阳药科大学天然药化室进行鉴定分析，其纯度为98％以上。)

2.本发明制剂处方

片剂处方：原料药15-30重量份，药用辅料70-85重量份；

水针剂处方：原料药5-10重量份；

输液剂处方：原料药5-10重量份，药用辅料40-45重量份；

粉针剂处方：原料药5-10重量份，药用辅料40-45重量份；

3.制剂制备

(1)片剂的制备

取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂。

(2)水针剂的制备

取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂；

(3)输液剂的制备

取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂；

(4)粉针剂的制备

取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂。

本发明片剂药用辅料为淀粉、葡萄糖、硬脂酸镁；

本发明输液剂药用辅料为氯化钠或葡萄糖；

本发明粉针剂药用辅料为甘露醇、蔗糖、乳糖

二.检测分析

实验方法：取人参二醇葡萄糖苷、人参二醇琥珀酸钾、人参三醇葡萄糖苷、人参三醇琥珀酸钠原料，用高效液相色谱法和面积归一法进行检测计算，得到实验结果，见表1：

               表1原料药纯度检测

                                 纯度

               组别

                                 (％)

        人参二醇葡萄糖苷         98.7

        人参二醇琥珀酸钾         98.8

        人参三醇葡萄糖苷         99.1

        人参三醇琥珀酸钠         98.9

三.药理实施例

实施例1

本发明制剂药代动力学研究

实验药物：以本发明片剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)、本发明粉针剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)为例进行实验

实验动物：健康雄性狗4只，体重18-21kg.

实验方法：取狗2只，本发明片剂按照6mg/kg给药量灌胃给药，在一侧前肢静脉于不同时间取血，制备肝素抗凝血浆，高效液相色谱法测定人参二醇含量，将不同时间的血药浓度数据在长城0520CH计算机上(以中国农业科学院兰州中兽医研究所夏文江编制的MCPKP程序)作自动拟合，计算药代动力学参数，结果列于表2。结果表明，狗口服本发明片剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)的血药时程符合开放二室模型，拟合程度好；同样，另取狗2只，本发明粉针剂按照0.3mg/kg给药量，在一侧前肢静脉给药，在一侧前肢静脉于不同时间取血，制备肝素抗凝血浆，高效液相色谱法测定人参三醇含量，将不同时间的血药浓度数据在长城0520CH计算机上(以中国农业科学院兰州中兽医研究所夏文江编制的MCPKP程序)作自动拟合，计算药代动力学参数，结果列于表2。结果表明，狗口服本发明粉针剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)的血药时程符合开放二室模型，，拟合程度好；

                 表2本发明制剂药代动力学数据

                                             本发明粉针剂(以人参二醇琥珀酸钠为原

组别     本发明片剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)

                                                             料)

Co(ug/ml)            26.369±3.094                      28.541±3.281

A(ug/ml)             16.524±1.602                      18.545±1.674

B(ug/ml)             9.413±1.521                       9.998±1.629

α(min^-1)           0.209±0.0431                      0.234±0.0446

β(min^-1)           0.023±0.0011                      0.024±0.0012

T_1/2α(min)          12.0±2.1                          12.0±2.4

T_1/2β(min)          109.8±3.9                         114.6±5.8

K₁₂(min^-1)         0.095±0.020                       0.101±0.028

K₂₁(min^-1)         0.081±0.014                       0.098±0.018

K_e1(min^-1)         0.0506±0.0024                     0.0589±0.0028

V₁(L/Kg)            0.2987±0.0266                     0.3165±0.0266

V_b(L/Kg)            0.557±0.0745                      0.658±0.0852

CL_b(L/Kg*min)       0.0088±0.0012                     0.0092±0.0014

AUC(mg*min/L)        963.1±157.3                       981.3±160.8

注：其它原料制剂的数据与上述表中数据接近。

结论：本发明片剂、注射制剂在狗体内的药时过程为线性动力学过程，符合开放式二室模型，说明本发明制剂在狗体内分布迅速，在正常给药5小时仍然能检测到血药浓度。

实施例2

急性毒性实验

实验动物：健康小鼠18-22g，，雌雄各半。

实验药物：本发明片剂、水针剂、输液剂、粉针剂(广东天之骄药物开发有些公司实验室提供)

生理盐水(广东天之骄药物开发有些公司实验室提供)

实验方法：将本发明片剂按照正常剂量的10倍、20倍、50倍，即灌胃给药300mg/kg、600mg/kg、1500mg/kg，每天给药3次，连续7天，观察小鼠死亡情况，记录数据，计算本发明片剂的LD50，见表3；同样，将本发明注射制剂按照正常剂量的10倍、20倍、50倍，即尾静脉给药15mg/kg、30mg/kg、75mg/kg，每天给药1次，连续7天，观察小鼠死亡情况，记录数据，计算本发明片剂的LD₅₀，见表4；

            表3本发明片剂LD₅₀及其可信限

               组别                     LD₅₀及其可信限

                                        mg/kg

本发明片剂(以人参二醇葡萄糖苷为原料)    312.3±28.7

本发明片剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)    351.6±31.2

本发明片剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)    342.3±30.6

本发明片剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)    339.5±29.6

           表4本发明注射制剂LD₅₀及其可信限

              组别                      LD₅₀及其可信限

                                        mg/kg

本发明水针剂(以人参二醇葡萄糖苷为原料)  201.3±12.3

本发明输液剂(以人参二醇葡萄糖苷为原料)  201.3±12.3

本发明粉针剂(以人参二醇葡萄糖苷为原料)  201.3±12.3

本发明水针剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)  198.9±10.8

本发明输液剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)  198.9±10.8

本发明粉针剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)  198.9±10.8

本发明水针剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)  206.5±11.2

本发明输液剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)  206.5±11.2

本发明粉针剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)    206.5±11.2

本发明水针剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)    216.4±13.1

本发明输液剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)    216.4±13.1

本发明粉针剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)    216.4±13.1

实施例3

长期毒理学研究

实验动物：8周龄SD大鼠，体重100-120g。

实验药物：本发明片剂、水针剂、输液剂、粉针剂(广东天之骄药物开发有些公司实验室提供)

生理盐水(广东天之骄药物开发有些公司实验室提供)

仪器：全自动生化分析仪(日立7600型，JAPAN)

实验方法：取大鼠，口服片剂按照21mg/kg(按照人体给药的安全剂量计算)给药量灌胃给药，生理盐水组给药等容不等量灌胃给药，每天3次，连续16周，观察大鼠，无一例死亡，对大鼠进行解剖，计算本发明片剂对大鼠脾脏、肝脏系数影响，结果见表5：

       表5本发明片剂对大鼠脾脏肝脏系数影响

        组别                          动物数    肝脏系数       脾脏系数

                                       (只)     (g/kg)         ( X±SD)

     生理盐水组                         10      35.26±5.38    3.29±1.09

本发明片剂(以人参二醇葡萄糖苷为原料)    10      33.26±4.21    3.01±0.98

本发明片剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)    10      34.21±4.59    2.99±0.85

本发明片剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)    10      33.89±5.01    3.17±1.01

本发明片剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)    10      33.76±4.66    3.01±0.97

同样，本发明注射制剂按照1mg/kg(按照人体给药的安全剂量计算)给药量腹腔给药，生理盐水组给药等容不等量腹腔给药，每天2次，连续12周，观察大鼠，无一例死亡，对大鼠进行解剖，计算本发明片剂对大鼠脾脏、肝脏系数影响，结果见表6：

         表6本发明注射制剂对大鼠脾脏肝脏系数影响

                                        动物数                 脾脏系数

            组别

                                                肝脏系数

                                         (只)    (g/kg)         ( X±SD)

         生理盐水组                       10    36.75±6.26    3.54±1.26

本发明水针剂(以人参二醇葡萄糖苷为原料     10    32.16±5.94    3.26±1.13

本发明输液剂(以人参二醇葡萄糖苷为原料     10    32.89±5.67    3.16±1.09

本发明粉针剂(以人参二醇葡萄糖苷为原料     10    33.18±5.82    3.21±1.14

本发明水针剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)    10    32.65±5.32    3.09±1.04

本发明输液剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)    10    33.65±5.03    3.17±1.12

本发明粉针剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)    10    32.69±5.68    3.14±1.08

本发明水针剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)    10    33.71±5.12    3.28±1.23

本发明输液剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)    10    32.09±5.63    3.19±1.26

本发明粉针剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)    10    34.01±5.49    3.31±1.29

本发明水针剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)    10    33.19±4.88    3.24±1.25

本发明输液剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)    10    31.69±5.68    3.09±1.03

本发明粉针剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)    10    32.48±5.85    3.26±1.21

本发明各组制剂进行全身用药的过敏性、注射剂溶血性、血管刺激性均呈阴性反应。

致突变实验：AMES实验、染色体畸变实验、微核实验均呈阴性反应。

结论：通过以上长毒实验研究，本发明各组制剂对大鼠脾脏肝脏的影响与生理盐水组比较没有显著差异，显示本发明各组制剂本发明各组制剂具有很好的安全性。

实施例4

对小鼠冰水游泳后出血时间、凝血时间及断头后张口喘气时间的影响

实验动物：清洁级昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半。

实验药品：本发明片剂、水针剂、输液剂、粉针剂(广东天之骄药物开发有些公司实验室提供)

生理盐水(广东天之骄药物开发有些公司实验室提供)

尼莫地平片(济南东风制药厂有限公司)

葛根素氯化钠注射液(宁夏沙塞制药有限公司)

实验方法：本发明片剂、尼莫地平灌胃给药，本发明片剂给药量每次30mg/kg，尼莫地平给药量每次20mg/kg，本发明注射制剂尾静脉给药，每次给药量1.5mg/kg，葛根素氯化钠注射液尾静脉给药，每次给药量4.4mg/kg，小鼠给药后，立即将小鼠尾尖部系一10％体重橡皮泥，放入10±0.5℃冰水中游泳7分钟，取出，待其毛干松后再给药一次，测定各项指标；出血时间测定：将小鼠尾尖部剪断约5mm，立即放入37℃生理盐水中，记录从剪尾开始至出血停止时间，即为出血时间；凝血时间测定：用毛细管于小鼠右眼内眦取血，用毛细管法测定凝血间；断头后张口喘气时间的测定：将小鼠断头处死，记录从断头到张口喘气停止的时间，即为断头后张口喘气时间。

结果统计：各给药组出血时间、凝血时间及断头后张口喘气时间与对照组相应指标进行比较，进行t检验。结果见表7、表8：

表7本发明片剂对小鼠冰水游泳后出血时间、凝血时间及断头后张口喘气时间的

                                        影响

           组别                         出血时间(s)        凝血时间(s)         张口呼吸时间(s)

         生理盐水                       90.79±26.82       101.56±27.94       16.85±1.96

        尼莫地平片                      111.93±34.83^**   140.00±35.51^**    17.69±1.78^**

本发明片剂(以人参二醇葡萄糖苷为原料)    101.73±33.57^**#  126.00±24.32^**#   18.86±1.99^**

本发明片剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)    99.86±32.14^**#   125.33±23.68^**#   18.91±2.03^**

本发明片剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)    100.32±32.66^**#  126.03±24.76^**#   18.97±2.12^**

本发明片剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)    101.24±33.41^**#  125.66±24.01^**#   19.09±2.07^**

注：与阳性对照组比较#P＜0.05，与生理盐水组比较^**P＜0.01

表8本发明注射制剂对小鼠冰水游泳后出血时间、凝血时间及断头后张口喘气时

                 间的影响(以每种原料一种制剂为例)

           组别                         出血时间(s)      凝血时间(s)        张口呼吸时间(s)

         生理盐水                       91.47±25.19     103.29±2842        15.44±1.81

   葛根素氯化钠注射液                   93.29±27.72^**  141.00±22.87^**    18.23±1.59^**

本发明水针剂(以人参二醇葡萄糖苷为原料   89.67±20.81^**# 128.60±40.96       18.00±1.78

本发明输液剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料   89.03±20.16^**# 126.51±39.58^**#   18.01±1.66^**#

本发明粉针剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)  89.35±20.19^**# 127.66±40.12^**#   18.34±1.58^**#

本发明水针剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)  89.71±20.54^**# 126.34±39.53^**#   18.22±1.47^**#

注：与阳性对照组比较#P＜0.05，与生理盐水组比较^**P＜0.01

实施例5

利用在体心肌梗死法测定本发明各组制剂对大白鼠心肌梗死情况的影响。

实验动物：雄性大鼠250-300克。

实验药物：以本发明片剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)、本发明输液剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料)为例进行实验尼莫地平片(济南东风制药厂有限公司)葛根素氯化钠注射液(宁夏沙塞制药有限公司)

实验方法：取雄性大鼠，乌拉坦0.65g/kg腹腔浅麻醉后，背位固定，用大半个橡皮球连接到人工呼吸机，进行人工呼吸，大鼠胸部去毛、消毒，沿左锁骨中线切开皮肤约2厘米，在第四或第五肋间钝性分离基层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏，在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处节扎左冠脉后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸腔，停止人工呼吸，分别对大鼠给药，本发明片剂、尼莫地平灌胃给药，本发明片剂给药量每次21mg/kg，尼莫地平给药量每次15mg/kg，本发明注射制剂尾静脉给药，每次给药量1mg/kg，葛根素氯化钠注射液尾静脉给药，每次给药量3mg/kg，得到数据计算如表9、表10所示：

          表9片剂对大白鼠心肌梗死的情况比较

      组别                             显效率   有效率  无效率  总有效率

                                        ％      ％      ％      ％

   尼莫地平片                           25.6    45.1    29.3    70.7

本发明片剂(以人参三醇葡萄糖苷为原料)    28.6    56.9    14.5    85.5^*

注：其它原料片剂的数据与上述表中数据接近；^*P＜0.05

表10注射制剂对大白鼠心肌梗死的情况比较

                                       显效率   有效率  无效率  总有效率

     组别

                                       ％       ％      ％      ％

 葛根素氯化钠注射液                    27.3     56.3    16.4    83.6

本发明输液剂(以人参二醇琥珀酸钾为原料) 30.5     65.1    4.4     95.6^*

注：其它原料注射制剂的数据与上述表中数据接近；^*P＜0.05

实施例6

对大鼠离体心脏缺氧性心律失常的影响

实验动物：大鼠，体重256±23g，雌雄不分。

实验药品：本发明片剂、水针剂、输液剂、粉针剂(广东天之骄药物开发有些公司实验室提供)生理盐水(广东天之骄药物开发有些公司实验室提供)尼莫地平片(济南东风制药厂有限公司)葛根素氯化钠注射液(宁夏沙塞制药有限公司)

实验方法：本发明片剂、尼莫地平灌胃给药，本发明片剂给药量每次21mg/kg，尼莫地平给药量每次15mg/kg，本发明注射制剂尾静脉给药，每次给药量1mg/kg，葛根素氯化钠注射液尾静脉给药，每次给药量3mg/kg；制备离体心脏，用容积导电法引导并观察和记录心电变化，稳定20分钟。缺氧对照组改用含纯氮K-H灌流液，给药组用本发明制剂、纯氮K-H灌流液，连续观察20分记录心律失常出现时间和心脏停搏时间，结果见表11、表12：

          表11本发明片剂对大鼠离体心脏缺氧性心律失常的影响

                                                                       心脏停搏率

组别             心律失常出现时间  心律失常发生率  心脏停搏时间  (分)

                                                                          (％)

                       (分)             (％)

生理盐水               11.31            100           12.31               100

尼莫地平片             14.26            70            8.21                75

本发明片剂(以人参二    17.33            33            5.53                30

醇葡萄糖苷为原料)

本发明片剂(以人参二    17.89            32            5.01                40

醇琥珀酸钾为原料)

本发明片剂(以人参三    17.62            33            5.46                40

醇葡萄糖苷为原料)

本发明片剂(以人参三    17.41            34            5.43                40

醇琥珀酸钠为原料)

    表12本发明注射制剂对大鼠离体心脏缺氧性心律失常的影响

                  心律失常出现时间  心律失常发生率                        心脏停搏率

组别

                                                    心脏停搏时间  (分)

                                                                              (％)

                      (分)             (％)

生理盐水              11.26            100                12.64               100

葛根素氯化钠注射液    17.36            50                 4.31                20

本发明输液剂(以人参

二醇葡萄糖苷为原料    19.21            20                 ——                                ——

本发明粉针剂(以人参

二醇琥珀酸钾为原料    19.63            20                 ——                                ——

本发明水针剂(以人参

三醇葡萄糖苷为原料)   19.24            20                 ——                                ——

本发明粉针剂(以人参

三醇琥珀酸钠为原料)   19.52            30                 ——                                ——

实施例7

对大鼠急性脑缺血的保护作用

实验动物：SD大鼠，体重(350±47)，雌雄不分。

实验药物：本发明片剂(以人参三醇琥珀酸钠为原料)本发明粉针剂(以人参二

醇琥珀酸钾为原料

生理盐水(广东天之骄药物开发有些公司实验室提供)

尼莫地平片(济南东风制药厂有限公司)

葛根素氯化钠注射液(宁夏沙塞制药有限公司)

实验方法：本发明片剂、尼莫地平灌胃给药，本发明片剂给药量每次21mg/kg，尼莫地平给药量每次15mg/kg，固体制剂给药40分钟，开始实验；本发明注射制剂尾静脉给药，每次给药量1mg/kg，葛根素氯化钠注射液尾静脉给药，每次给药量3mg/kg，注射制剂给药10分钟开始实验；急性不完全性脑缺血模型：给药后的大鼠戊巴比妥钠(40mg/kg)ip麻醉颈部正中切口，气管插管，分离两侧颈总动脉，双重结扎并剪断，于脑缺血后3h、6h检测EEG的变化。6h后快速断头取脑，以检测脑含水量及组织形态学改变。结果见表13、14：

EEG的改变：根据文献缺血期EEG的改变按其幅度下降程度分为4级，I级：无变化，幅度为原水平的75％以上；II级：轻度抑制，为原水平的50％～75％；III级：中度抑制，为原水平的25％～50％；IV级：严重抑制，变平坦至原水平的25％。。

                   表13片剂对急性脑缺血的保护作用

               3h后EEG的                                  缺血侧脑半球干

                            6h后EEG的改  缺血侧脑半球湿重        重        脑含水量

组别

               改变级别       变级别            g                 g           ％

生理盐水组        IV          IV            0.78±0.06        0.12±0.01   84.61±0.56

尼莫地平片        III         III           0.74±0.04        0.14±0.01   81.08±0.38^*

本发明片剂(以

人参三醇琥珀酸    II          II            0.73±0.04        0.15±0.01   79.25±0.29^**

钠为原料)

注：其它原料片剂的数据与上述表中数据接近；^*P＜0.05，^**P＜0.05

        表14注射制剂对急性脑缺血的保护作用

组别    3h后EEG的  6h后EEG的改  缺血侧脑半球湿重  缺血侧脑半球干    脑含水量

                 改变级别  变级别        g             重            ％

                                                       g

生理盐水组          IV       IV      0.76±0.06    0.11±0.01    85.52±0.17

葛根素氯化钠注

                    II       II      0.75±0.04    0.16±0.01    78.67±0.25^*

射液

本发明粉针剂

(以人参二醇琥       I        I       0.72±0.04    0.17±0.01    76.39±0.25^**

珀酸钾为原料)

注：其它原料注射制剂的数据与上述表中数据接近；^*P＜0.05，^**P＜0.05

结论：通过以上药理实验表明，以人参二醇葡萄糖苷、人参二醇琥珀酸钾、人参三醇葡萄糖苷、人参三醇琥珀酸钠为原料制备的片剂、注射制剂在治疗心脑血管疾病方面具有很好的药理作用，与市售同类品种比较具有更好的药理作用。

三.制备实施例

实施例1

1.原料药的制备

按照申请号93108189.0的专利提供的制备方法进行原料制备，得到人参二醇葡萄糖苷、人参二醇琥珀酸钾、人参三醇葡萄糖苷、人参三醇琥珀酸钠原料药(上述原料药经过沈阳药科大学天然药化室进行鉴定分析，其纯度为98.8％。)

2.本发明制剂处方

片剂处方：原料药30克，药用辅料淀粉、硬脂酸镁的混合物70克；

水针剂处方：原料药10克；

输液剂处方：原料药10克，药用辅料葡萄糖40克；

粉针剂处方：原料药10克，药用辅料蔗糖40克；

3.制剂制备

(1)片剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂各1000片。

(2)水针剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂各1000瓶；

(3)输液剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂各1000瓶；

(4)粉针剂的制备

按照制剂处方取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂各1000瓶。

取上述制备好的制剂，进行不同的药效学实验，在治疗心脑血管疾病方面具有很好的作用。

实施例2

1.原料药的制备

按照申请号93108189.0的专利提供的制备方法进行原料制备，得到人参二醇葡萄糖苷、人参二醇琥珀酸钾、人参三醇葡萄糖苷、人参三醇琥珀酸钠原料药(上述原料药经过沈阳药科大学天然药化室进行鉴定分析，其纯度为98.7％。)

2.本发明制剂处方

片剂处方：原料药15克，药用辅料淀粉、葡萄糖的混合物85克；

水针剂处方：原料药5克；

输液剂处方：原料药5克，药用辅料氯化钠45克；

粉针剂处方：原料药5克，药用辅料甘露醇45克；

3.制剂制备

(1)片剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂各1000片。

(2)水针剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂各1000瓶；

(3)输液剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂各1000瓶；

(4)粉针剂的制备

按照制剂处方取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂各1000瓶。

取上述制备好的制剂，进行不同的药效学实验，在治疗心脑血管疾病方面具有很好的作用。

实施例3

1.原料药的制备

按照申请号93108189.0的专利提供的制备方法进行原料制备，得到人参二醇葡萄糖苷、人参二醇琥珀酸钾、人参三醇葡萄糖苷、人参三醇琥珀酸钠原料药(上述原料药经过沈阳药科大学天然药化室进行鉴定分析，其纯度为98.9％。)

2.本发明制剂处方

片剂处方：原料药20克，药用辅料淀粉、葡萄糖、硬脂酸镁的混合物80克；

水针剂处方：原料药7克；

输液剂处方：原料药7克，药用辅料葡萄糖43克；

粉针剂处方：原料药7克，药用辅料甘露醇、蔗糖43克；

3.制剂制备

(1)片剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂各1000片。

(2)水针剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂各1000瓶；

(3)输液剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂各1000瓶；

(4)粉针剂的制备

按照制剂处方取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂各1000瓶。

取上述制备好的制剂，进行不同的药效学实验，在治疗心脑血管疾病方面具有很好的作用。

实施例4

1.原料药的制备

按照申请号93108189.0的专利提供的制备方法进行原料制备，得到人参二醇葡萄糖苷、人参二醇琥珀酸钾、人参三醇葡萄糖苷、人参三醇琥珀酸钠原料药(上述原料药经过沈阳药科大学天然药化室进行鉴定分析，其纯度为98.8％。)

2.本发明制剂处方

片剂处方：原料药18克，药用辅料葡萄糖、硬脂酸镁的混合物82克；

水针剂处方：原料药8克；

输液剂处方：原料药8克，药用辅料葡萄糖42克；

粉针剂处方：原料药8克，药用辅料甘露醇、甘露醇、蔗糖42克；

3.制剂制备

(1)片剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂各1000片。

(2)水针剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂各1000瓶；

(3)输液剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂各1000瓶；

(4)粉针剂的制备

按照制剂处方取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂各1000瓶。

取上述制备好的制剂，进行不同的药效学实验，在治疗心脑血管疾病方面具有很好的作用。

实施例5

1.原料药的制备

按照申请号93108189.0的专利提供的制备方法进行原料制备，得到人参二醇葡萄糖苷、人参二醇琥珀酸钾、人参三醇葡萄糖苷、人参三醇琥珀酸钠原料药(上述原料药经过沈阳药科大学天然药化室进行鉴定分析，其纯度为98.9％。)

2.本发明制剂处方

片剂处方：原料药198克，药用辅料淀粉、葡萄糖、硬脂酸镁的混合物802克；

水针剂处方：原料药93克；

输液剂处方：原料药93克，药用辅料氯化钠407克；

粉针剂处方：原料药93克，药用辅料甘露醇、蔗糖、乳糖407克；

3.制剂制备

(1)片剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药、药用辅料，混合均匀，按照药剂学常规片剂制备要求，制备成片剂各10000片。

(2)水针剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到水针剂各10000瓶；

(3)输液剂的制备

按照制剂处方分别取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，检验，得到输液剂各10000瓶；

(4)粉针剂的制备

按照制剂处方取上述原料药、药用辅料，加注射用水，溶解完全，过滤，灭菌，灌装，干燥，检验，得到粉针剂各10000瓶。

取上述制备好的制剂，进行不同的药效学实验，在治疗心脑血管疾病方面具有很好的作用。

注：本发明中不同原料药进行组合制备的制剂同样在心脑血管疾病方面具有很好的疗效。

Claims (3)

1.达玛烷型皂苷人参低元醇衍生物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的达玛烷型皂苷人参低元醇衍生物，其特征在于该衍生物为人参二醇葡萄糖苷或人参二醇琥珀酸钾或人参三醇葡萄糖苷或人参三醇琥珀酸钠。

3.一种治疗心脑血管疾病的药物，其特征在于以达玛烷型皂苷人参低元醇衍生物为有效成分，配以辅料，按照药剂学常规制备方法制成片剂、水针剂、输液剂、粉针剂。