CN1628676A

CN1628676A - 一种防治肿瘤的微囊及生产方法

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Publication number: CN1628676A
Application number: CN 200310104070
Authority: CN
Inventors: 杨兆祥
Original assignee: KUNMING ZIJIAN BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: KUNMING ZIJIAN BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2003-12-17
Publication date: 2005-06-22
Anticipated expiration: 2023-12-17
Also published as: CN100363009C

Abstract

本发明提供一种防治肿瘤的微囊剂，其特征在于每100mg微囊含有防治肿瘤的甾体类有效成分1～10mg，配以适量医用辅料制成医药上可接受的微囊剂。除了具有高质量、性能稳定、可控等特点外，还具有能提高免疫功能，防止癌细胞转移，使抗癌细胞浸润，具有诱导癌细胞调亡，阻止肿瘤内血管新生及逆转肿瘤耐药性，抗肿瘤等作用，是一种生物利用度较高的制剂。

Description

一种防治肿瘤的微囊及生产方法

技术领域

本发明涉及一种微囊制剂，尤其是一种具有防治肿瘤功能的微囊制剂及其生产方法。

背景技术

在中国传统医药宝库中，五加科人参属植物显得较为珍贵，其药用价值一直受到人们的推崇。该属植物除人参[P.ginseng]、西洋参[P.Quinquefolium]、三七[Panax notoginseng]三种外，供药用或研究的尚有竹节参[P.japonicus]、珠子参[P.japonicus C.A.Meyer var major]、狭叶假人参[P.pseudo-ginseng subsp.himalaicus var angustifolius]、喜马拉雅假人参[P.pseudo-ginseng sccbsp.himalaicus]、假人参[P.pseudo-ginseng wall subsp.Pseudo-ginseng]、羽叶三七[P.japonicus var bipinnatifolius]、姜状三七[P.zingiberens]、三叶三七[P.trifolius]及屏边三七[P.stipuleanatus]等。绞股蓝因含有大量的达马烷型人参皂苷而在近20年来得到人们大力研究与应用。在研究中人们进一步发现人参皂苷、西洋参皂苷、三七皂苷、绞股蓝皂苷等均属于达马烷型皂苷，并将其统称为人参皂苷，这与植物化学上的概念是一致的。人参抗肿瘤，尤其是经过加工后的红参抗肿瘤，是中华传统医学在几千年的临床实践中总结出来的宝贵经验。许多传统抗肿瘤医药方中都用到人参属植物药材。中国民间亦有许多人相信和使用人参属植物抗肿瘤。在二十世纪九十年代，中国、日本和韩国等国的科研人员在传统医学的基础上，应用现代科技相继发现了人参二醇类皂苷如人参二醇、原人参二醇、人参皂苷C-K、人参皂苷Rh₂、Rg₃、F₂、R_d、三七皂苷Fe、绞股蓝皂苷XV11等，以及人参三醇类皂苷如人参三醇、原人参三醇、人参皂苷Rh₁、F₁、F₃、Rg₁、R_f、Rg₂、Re、rf、三七皂苷R₂、R₃、R₆等的抗肿瘤活性。由于这些成分在原植物药材中的含量极低(0.001％～0.05％)，即使在人参的加工产品红参中Rh₂的含量也极低，故难于达到批量制备的目的，且提取分离有一定的难度。目前正在研究开发的产品有人参皂苷C-K、人参皂苷Rh₂、人参三醇二琥酯钠等。由于这些有效物质的脂溶性较高，而稳定性却较差，因而存在着生物制剂性质不佳，普通口服制剂生物利用度差等缺陷。Rg₃和Rh₂均已开发为口服剂，因其生物利用度等问题，在临床上反映较差。亦有研究将其制备成冻干粉针的，如人参皂苷C-K冻干粉针。冻干粉针的优点是稳定性较好，但在使用时要将其加入到输液中，这样会增加护士的工作量，尤其在抢救危急重症病人时会延误宝贵的时间，且在配液过程中产生二次污染。旦注射剂不利于需长期用药的肿瘤患者，尤其是对于预防用药者更为不便。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术之不足，研制出一种能将上述脂溶性较高、稳定性较差的药物有效成分制成一种高质量的、性能稳定的、可控的防治肿瘤的甾体微囊制剂。

本发明通过下列技术方案实现：一种防治肿瘤的微囊剂，其特征在于每100mg微囊含有防治肿瘤的甾体类有效成分1～10mg，配以适量医用辅料制成医药上可接受的微囊剂。

所述防治肿瘤的甾体类有效成分为五加科人参属植物人参、西洋参、三七中的微量达马烷型皂苷或其加工过程中所产生的新皂苷或半合成产品，或五环三萜皂苷，或齐墩果酸及其衍生物或白桦酸及其衍生物或熊果酸及其衍生物，或薯蓣皂苷(素)及它们的半合成品。

所述达马烷型皂苷或新皂苷或半合成产品为：含0～3个的单糖分子或琥珀酸或氨基酸的脂溶性较高的达玛烷型皂苷或其他酯类醚类衍生物。

所述达马烷型皂苷或新皂苷或半合成产品最佳为：含1～2个的单糖分子或琥珀酸或氨基酸的的脂溶性较高的达玛烷型皂苷或其他酯类醚类衍生物。

所述达马烷型皂苷或新皂苷为：人参二醇、人参三醇、原人参二醇、原人参三醇、C-K、人参皂苷Rh₂、Rh₁、Rg₃、F₁、F₂、F₃、Rg₁、R_f、Rg₂、Rg₂、R_d、Re、rf、三七皂苷R₂、Fe、R₃、R₆中的一种或几种；半合成产品为人参二醇琥珀酸酯、人参二醇羧甲基醚、人参二醇谷氨酸酯，人参三醇琥珀酸酯、人参三醇羧甲基醚、人参三醇谷氨酸酯中的一种或几种。

所述微囊的囊材或载体材料为：明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉及其衍生物中的一种或几种天然高分子材料，或者为羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种半合成高分子材料，或者为聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或数种合成高分子材料。

为了使产品具有适宜的香味，可在囊材或载体种加入香味剂：柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑、麝香酮等食用或药用香料。

微囊剂制备时尽量将甾体先溶于脂溶性溶液中，以得到含量均匀的微囊。制备方法可用：(一)凝聚法、(二)溶剂-非溶剂法、(三)复乳包囊法界、(四)面缩聚法、(五)辐射化学法、(六)喷雾干燥法、(七)喷雾冻结法、(八)空气悬浮法等现有方法。

所用的有效成分可由市场上购买到。

用本法制备的微囊剂经实验表明：

1、稳定性：在常温下可放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合微囊剂的技术要求；

2、刺激性：用大白兔做消化道刺激性实验，刺激性为0级，即无明显变化；

3、药效研究表明：具有抗肿瘤作用。

综上所述，本发明除了具有高质量、性能稳定、可控等特点外，还具有能提高免疫功能，防止癌细胞转移，使抗癌细胞浸润，具有诱导癌细胞调亡，阻止肿瘤内血管新生及逆转肿瘤耐药性，抗肿瘤等作用，是一种生物利用度较高的制剂。

具体实施方式

实施例1

单凝聚法制备Rg₁微囊剂，配方：

Rg₁ 2g 明胶 20g

制备工艺：在10万级的条件下，将Rg₁先溶于100ml纯水中，并注意使其完全溶解，加入明胶、并溶成600ml的明胶溶液，滴加10％醋酸液至pH3.5～3.8，将反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟。滴加硫酸钠溶液(稀释液)，在显微镜下观察至聚成囊为止，立即倒入搅拌着的稀释液中，待胶凝沉降后，倾去上清液，用稀释液洗涤2～3次，除去未凝聚的囊材。最后再将微囊混悬于适量稀释液中，加入37％甲醛溶液2～30ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至8～9，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥即得。

实施例2

复凝聚法制备人参皂苷Rh₂微囊剂，配方：

人参皂苷Rh₂ 2g 明胶 30g

阿拉伯胶 40g

制备工艺：在10万级的条件下，将人参皂苷Rh₂先溶于20ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，待用。取适量阿拉伯胶与人参皂苷Rh₂的上述液制成初乳，以3％阿拉白胶溶液1000ml稀释初乳成为O/W乳剂。另将明胶溶成1000ml的明胶溶液，用10％氢氧化钠调节pH至8，将将两液反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟。用10％醋酸液调节混合液至pH4.05，继续搅拌5分钟，以两倍体积的水稀释，放冷至28℃左右，然后转移到冰水浴中迅速冷却至10℃以下，加入37％甲醛溶液2～30ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至7～8，继续搅拌3～4小时，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥即得。

实施例3

溶剂-非溶剂法制备原人参三醇微囊剂，配方：

原人参三醇 0.2g 醋酸纤维素丁酯 5g

丁酮 100g

制备工艺：在10万级的条件下，将原人参三醇先溶于100ml丁酮的中，并注意使其完全溶解，待用。再将溶入醋酸纤维素丁酯其中，把盛有反应液的反应器置于55℃水浴中加温搅拌45分钟。在搅拌情况下将非溶剂异丙醚缓慢加入，当发生凝聚相分离时即将混悬的芯材包成微囊。慢慢冷至室温，用离心法分离微囊，异丙醚洗涤，真空干燥即得所需的微囊。

实施例4

复乳包囊法制备C-K微囊剂，配方：

人参皂苷C-K 0.2g 乙基纤微素 2g

阿拉伯胶 2.5g

制备工艺：在10万级的条件下，将C-K先溶于50ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，再将乙基纤微素溶入其中，得有机相(含适量邻苯二甲酸二正丁酯作增塑剂)。以5％阿拉白胶溶液50ml，滴加分散在上述有机相中，形成W/O型乳剂。并进一步形成复乳。过滤，低温干燥即得微囊直径在50μm以下，多数为10μm左右。该微囊的内外层是阿拉伯胶膜，中间层是乙基纤微素膜。

实施例5

界面缩聚法制备人参二醇羧甲基醚微囊剂，配方：

人参二醇羧甲基醚 0.2g 羟乙基淀粉 2g

邻苯二甲酰氯 0.1g

制备工艺：在10万级的条件下，将人参二醇羧甲基醚先溶于30ml的氯仿/环己烷中，加入Span85 1.5g，滴加入20ml羟乙基淀粉溶于的pH9.8的缓冲液中，乳化成W/O型乳状液。加入邻苯二甲酰氯搅拌30分钟，进行交联反应，加环己烷稀释，离心、微囊分别用Tween-80的95％乙醇溶液、95％乙醇及水洗涤。抽干、低温干燥即得微囊。

实施例6

辐射化学法制备薯蓣皂素微囊剂，配方：

薯蓣皂素 2g PVA 60g

硬脂酸钙适量

制备工艺：在10万级的条件下，将薯蓣皂素先溶于400ml的液体石蜡油中，将PVA溶入600ml的水中，加入10g硬脂酸钙作乳化剂，搅拌30分钟，形成W/O的乳剂，通入氮气，用⁶⁰Co辐射，剂量为10⁵伦琴/h，总剂量为3×10⁶～5×10⁸伦琴。将辐射后的乳浊液取出，超速离心破乳，倾去析出的液状石蜡，用乙醚和乙醇洗涤，抽干、真空低温干燥即得白色粉末状的微囊。

实施例7

喷雾干燥法制备三七皂苷R₂微囊剂，配方：

三七皂苷R₂ 2g 乙基纤维素 40g

羟丙甲纤维素适量

制备工艺：在10万级的条件下，将三七皂苷R₂溶于600ml的乙基纤维素和羟丙甲纤维素的异丙醇溶液中，选择进口温度在80℃～100℃，出口温度在50℃～75℃。经喷雾干燥即得三七皂苷R₂的微囊。该微囊可直接压成片剂。

实施例8

喷雾冻结法制备绞股蓝皂苷XV11微囊剂，配方：

绞股蓝皂苷XV11 2g

聚异丁基丙烯酸酯 70g

PEG-10000 适量

制备工艺：在10万级的条件下，将绞股蓝皂苷XV11先溶于300ml的50％的乙醇和醋酸乙酯的溶液中，将PVA溶入600ml的水中，将此溶液喷射于高速搅拌的冰水之中，形成微囊自水中析出，抽干，低温干燥即得微囊。

实施例9

空气悬浮法制备Re微囊剂，配方：

Re 2g

海藻酸钠 30g

乙基纤维素 40g

制备工艺：在10万级的条件下，将Re先溶于300ml的1～10％的乳酸溶液中得液(1)，再将海藻酸钠溶于300ml水中得液(2)，然后将液(1)于搅拌下加入液(2)，加完后搅拌均匀，置冰箱于5℃下静置，分离出固体物，干燥研细(直径为0.3～1.0mm)作心材。置流化床中，用囊材溶液(将乙基纤维素40g溶入600ml的二氯甲烷及适量环己烷中)沸腾包衣即得Re微囊。

实施例10

有香味的人参三醇琥珀酸酯微囊剂，配方：

人参三醇琥珀酸酯 2g 乙基纤维素 40g

PVA 10g 桔子香料适量

制备工艺：在10万级的条件下，将人参三醇琥珀酸酯和桔子香料溶于600ml的乙基纤维素和PVA的异丙醇溶液中，选择进口温度在70℃～90℃，出口温度在45℃～65℃。经喷雾干燥即得有桔子香味的人参三醇琥珀酸酯的微囊。该微囊可直接压成片剂。

实施例11

有香味的齐墩果酸微囊剂，配方：

齐墩果酸 2g 乙基纤维素 40g

PVP 20g 柠檬香料适量

制备工艺：在10万级的条件下，将齐墩果酸和柠檬香料溶于600ml的乙基纤维素和PVP的异丙醇溶液中，选择进口温度在75℃～90℃，出口温度在40℃～65℃。经喷雾干燥即得有桔子香味的齐墩果酸的微囊。该微囊可直接压成片剂。

实施例12

微囊剂药用制剂的制备。实施例中3、4、5、6、7、8、10、11等含纤维素、淀粉类较多的微囊，可直接压片或装胶囊而得具有刺激性小、且具有一定延释作用的微囊药剂。

实施例13

微囊剂药用制剂的制备，配方(1000粒)：

实施例1所得微囊 2.2g 乳糖 15g

淀粉 60g 糊精 22g

PEG-2000 1g

制备工艺：照口服制剂制备通用方法，将上述处方量的原辅料进行制粒、整粒、干燥、压片或装胶囊即可得微囊药剂(片剂或胶囊剂)。

为清楚地说明本发明的可能组合，提供以上实施例，但绝不是为了限制本发明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。

本发明之微囊的药学药效学初步研究

1、微囊的消化道刺激性试验

取健康家兔22只，W：2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，每组2只，分别口服11个实施例制备的微囊，药后48h处死兔子，剖检胃肠等消化道，观察刺激反应。结果见表1。

2、微囊的稳定性

实施例十一个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12个月，按时检查，每瓶外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为微囊的各种处方制品均可达到1年左右的保质期。

表1消化道刺激反应级

反应级刺激反应

0 无变化

1 无明显变化

2 有轻度充血点

3 有中度充血点

4 有重度充血点，伴有小面积部位变化

结果：11个实施例制备的微囊样品的刺激性为0级，表明微囊的刺激性较小。

3、初步药效研究结果

经过体外抗肿瘤实验表明：各种制备的样品在相同浓度的情况下，其抗肿瘤的活性与原料相当或更好些。

Claims

1、一种防治肿瘤的微囊剂，其特征在于每100mg微囊含有防治肿瘤的甾体类有效成分1～10mg，配以适量医用辅料制成医药上可接受的微囊剂。

2、根据权利要求1所述的微囊剂，其特征在于所述防治肿瘤的甾体类有效成分为五加科人参属植物人参、西洋参、三七中的微量达马烷型皂苷或其加工过程中所产生的新皂苷或半合成产品，或五环三萜皂苷，或齐墩果酸及其衍生物或白桦酸及其衍生物或熊果酸及其衍生物，或薯蓣皂苷(素)及它们的半合成品，其中，达马烷型皂苷或新皂苷具体为：人参二醇、人参三醇、原人参二醇、原人参三醇、C-K、人参皂苷Rh₂、Rh₁、Rg₃、F₁、F₂、F₃、Rg₁、R_f、Rg₂、Rg₂、R_d、Re、rf三七皂苷R₂、Fe、R₃、R₆中的一种或几种，半合成产品具体为人参二醇琥珀酸酯、人参二醇羧甲基醚、人参二醇谷氨酸酯，人参三醇琥珀酸酯、人参三醇羧甲基醚、人参三醇谷氨酸酯中的一种或几种。

3、根据权利要求1所述的微囊剂，其特征在于所述达马烷型皂苷或新皂苷或半合成产品为：含0～3个的单糖分子或琥珀酸或氨基酸的脂溶性较高的达玛烷型皂苷或其他酯类醚类衍生物。

4、根据权利要求1所述的微囊剂，其特征在于所述达马烷型皂苷或新皂苷或半合成产品最佳为：含1～2个的单糖分子或琥珀酸或氨基酸的的脂溶性较高的达玛烷型皂苷或其他酯类醚类衍生物。

5、根据权利要求1所述的微囊剂，其特征在于所述微囊的囊材或载体材料为：明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉及其衍生物中的一种或几种天然高分子材料，或者为羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种半合成高分子材料，或者为聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或数种合成高分子材料。

6、根据权利要求1所述的微囊剂，其特征在于在囊材或载体种加入柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑、麝香酮中的一种或几种食用或药用香料。